Polyarteritis nodosa (PAN): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Polyarteritis nodosa (PAN) är en sällsynt, nekrotiserande vaskulit som främst angriper medelstora och små muskulära artärer. Sjukdomen ska inte orsaka glomerulonefrit eller typisk kapillär, venulär eller arteriolär vaskulit, och ANCA är vanligen negativt. Misstänk PAN vid kombinationer av allmänsymtom, livedo racemosa, subkutana noduli, mononeuritis multiplex, myalgi, renovaskulär hypertoni och postprandiell buksmärta. Diagnosen bygger på klinisk fenotyp tillsammans med histopatologiskt fynd av nekrotiserande arterit eller karakteristiska angiografiska förändringar, framför allt aneurysm, stenoser och ocklusioner i njur-, lever- eller mesenterialartärer. Biopsi ska tas från kliniskt angripen vävnad. Vid hudmanifestationer krävs en djup biopsi som når dermis-subcutisgränsen, och vid neuropati rekommenderas riktad kombinerad nerv- och muskelbiopsi [1].

Utredningen ska omfatta hepatit B-serologi och HBV-DNA eftersom HBV-associerad PAN behandlas annorlunda än idiopatisk PAN. DADA2 ska särskilt övervägas vid debut i barndom eller ung vuxen ålder, familjär sjukdom, livedo, återkommande lakunära stroke, cytopenier eller immunbrist. Svår idiopatisk PAN behandlas med högdos glukokortikoid och cyklofosfamid, medan icke svår sjukdom vanligen behandlas med glukokortikoid och ett mindre toxiskt immunhämmande läkemedel, exempelvis azatioprin eller metotrexat. Cyklofosfamid bör begränsas till induktionsfasen och ersättas med underhållsbehandling när remission uppnåtts. HBV-associerad PAN behandlas med kortvarig glukokortikoid, potent antiviral behandling och vanligen plasmautbyte i samråd med hepatolog och infektionsläkare. DADA2 med vaskulär fenotyp behandlas i första hand med TNF-hämmare [1].

Bakgrund och epidemiologi

PAN är en systemisk nekrotiserande arterit som huvudsakligen drabbar medelstora artärer. Enligt etablerad nomenklatur ska sjukdomen inte vara förenad med glomerulonefrit eller vaskulit i kapillärer och venoler. Små muskulära artärer kan däremot engageras. Sjukdomen är inte associerad med ANCA, även om ospecifik eller låggradig ANCA-positivitet i undantagsfall kan förekomma. Ett tydligt MPO-ANCA eller PR3-ANCA ska därför föranleda omprövning av diagnosen [1].

PAN är ovanlig. I en polsk populationsstudie var den årliga incidensen 2,4 fall per miljon invånare, med en minskning från 3,3 till 1,9 per miljon mellan 2008 och 2013 [2]. Europeiska uppskattningar har vanligen legat omkring 2 till 9 fall per miljon och år, men jämförelser försvåras av ändrad nomenklatur och äldre kohorter där mikroskopisk polyangiit sannolikt inkluderades. Minskad förekomst av hepatit B, säkrare blodprodukter och vaccination har bidragit till att PAN blivit mer sällsynt [2,3].

Sjukdomen kan debutera i alla åldrar men är vanligast hos medelålders och äldre vuxna. PAN förekommer även hos barn. Vid tidig debut är det särskilt viktigt att söka monogena orsaker, framför allt brist på adenosindeaminas 2, DADA2.

Kliniskt relevanta undergrupper

PAN är inte en enda etiologisk entitet. Följande undergrupper behöver särskiljas eftersom behandling och prognos skiljer sig:

Kutan arterit är en vaskulit begränsad till huden och betraktas numera som en form av enorgansvaskulit. Histologin kan vara identisk med systemisk PAN, men förloppet är vanligen mer godartat. Neuropati eller myalgi inom samma anatomiska område som hudlesionerna kan förekomma utan att sjukdomen nödvändigtvis är systemisk. Organmanifestationer utanför hudlesionernas område talar däremot för systemisk PAN [3].

Patofysiologi

Den idiopatiska sjukdomens patogenes är ofullständigt klarlagd. Segmentell inflammation i artärväggen leder till fibrinoid nekros, destruktion av elastiska och muskulära strukturer samt försvagning av kärlväggen. Följden kan bli aneurysm och ruptur. Intimal proliferation, trombos och läkning med fibros kan samtidigt orsaka stenoser, ocklusioner och vävnadsischemi. Olika stadier kan finnas i skilda kärlsegment hos samma patient.

HBV-associerad PAN betraktas huvudsakligen som en immunkomplexmedierad sjukdom vid antigenöverskott under aktiv virusreplikation. Detta förklarar varför långvarig konventionell immunsuppression är olämplig och varför behandlingen ska inriktas på att snabbt kontrollera vaskuliten och därefter eliminera virusreplikationen [4,5].

DADA2 orsakas av bialleliska patogena varianter i ADA2. Bristande ADA2-funktion är associerad med störd kärlintegritet och en proinflammatorisk makrofagfenotyp. Den vaskulära bilden varierar från livedo till PAN-liknande nekrotiserande arterit och återkommande ischemisk eller hemorragisk stroke. Mekanismen motiverar behandling med TNF-hämmare snarare än konventionell PAN-behandling [6].

Klinisk bild

PAN utvecklas ofta under veckor till månader, men akut insjuknande förekommer. Manifestationerna orsakas av systemisk inflammation, ischemi eller blödning från angripna artärer.

Allmänsymtom

Feber, sjukdomskänsla, trötthet, nattliga svettningar, aptitlöshet och ofrivillig viktminskning är vanliga men ospecifika. Myalgi och muskelömhet, särskilt i vaderna, kan vara framträdande. Artralgi är vanligare än objektiv artrit.

Perifera nervsystemet

Perifer neuropati är en av de vanligaste och ibland den första organmanifestationen. Den förekommer hos cirka 50 till 75 procent i vissa kliniska serier [7]. Det klassiska mönstret är mononeuritis multiplex med akut eller subakut smärta följd av sensoriskt bortfall och motorisk svaghet i enskilda nervterritorier. Peroneus-, tibialis-, ulnaris- och medianusnerverna drabbas ofta.

När fler nerver engageras kan bilden övergå i en asymmetrisk eller till synes symmetrisk axonal polyneuropati. Nytillkommen droppfot, handledspares eller smärtsam multifokal neuropati tillsammans med inflammatoriska symtom ska väcka stark misstanke om vaskulit.

Centrala nervsystemet engageras betydligt mer sällan, hos ungefär 2 till 10 procent, och vanligen senare i sjukdomsförloppet [7]. Stroke, encefalopati, kramper och intracerebral eller subaraknoidal blödning kan förekomma. Tidiga eller återkommande lakunära infarkter ska särskilt väcka misstanke om DADA2.

Hud

Typiska fynd är:

• livedo racemosa, med ett oregelbundet, brutet och grenigt nätmönster
• ömmande subkutana noduli längs medelstora artärer
• palpabel purpura, även om uttalad småkärlspurpura talar för annan vaskulit
• ischemisk ulceration
• digital ischemi, nekros eller gangrän
• atrophie blanche

Livedo racemosa är mer suggestivt för organisk kärlsjukdom än regelbunden, symmetrisk livedo reticularis. Hudförändringar är emellertid inte specifika för PAN och förekommer även vid DADA2, antifosfolipidsyndrom, Sneddons syndrom, kolesterolembolisering och livedoid vaskulopati.

Njurar och blodtryck

Njursjukdomen är vaskulär. Stenos, ocklusion eller mikroaneurysm i njurartärer och deras grenar kan ge:

• renovaskulär hypertoni
• njurinfarkter
• försämrad njurfunktion
• mikroskopisk hematuri och måttlig proteinuri
• perirenalt hematom vid aneurysmruptur

Ett nefritiskt urinsediment med erytrocytcylindrar, betydande glomerulär proteinuri eller biopsiverifierad glomerulonefrit talar starkt emot PAN och bör leda till utredning för framför allt mikroskopisk polyangiit, annan småkärlsvaskulit eller immunkomplexglomerulonefrit [8].

Blodtrycket ska mätas upprepade gånger och i båda armarna initialt. Svår eller snabbt progredierande hypertoni kan vara det första tecknet på renal kärlsjukdom.

Gastrointestinalkanal

Gastrointestinalt engagemang har rapporterats hos 14 till 65 procent, beroende på definition och selektion [9]. Postprandiell buksmärta är typisk och kan återspegla mesenteriell ischemi. Illamående, kräkning, diarré, gastrointestinal blödning och viktnedgång förekommer.

Tilltagande kontinuerlig buksmärta, peritonit, laktatstegring, paralys eller gastrointestinal blödning kan signalera transmural ischemi, nekros eller perforation. Detta kräver akut kirurgisk och radiologisk bedömning. Aneurysmruptur kan ge intraperitoneal eller retroperitoneal blödning. Gastrointestinal sjukdom är en viktig mortalitetsmarkör [9].

Hjärta och kärl

Koronararterit kan orsaka myokardischemi, infarkt, arytmi eller hjärtsvikt. Hjärtsvikt kan också orsakas av svår hypertoni. Perikardit och myokarditliknande bilder förekommer men är mindre typiska. Klinisk hjärtpåverkan är en prognostiskt ogynnsam manifestation [3].

Övriga manifestationer

Testikelsmärta eller ömhet är relativt specifikt men inte vanligt. Ischemisk orkit kan förekomma. Lever-, gallblåse- och pankreaspåverkan kan orsakas av arterit, infarkt eller blödning. Lungparenkymet är vanligen sparat. Alveolär blödning eller kapillarit talar därför starkt för en alternativ diagnos.

Utredning och diagnostik

PAN är en klinisk-patologisk eller klinisk-radiologisk diagnos. Det finns inget enskilt diagnostiskt blodprov. Klassifikationskriterier får inte användas som ersättning för en individuell diagnostisk bedömning. Äldre ACR-kriterier har visat låg positiv prediktiv förmåga vid diagnostisk användning [10]. I en modern kohort var sensitiviteten för ACR-kriterierna för PAN endast 40,6 procent, även om specificiteten var relativt hög [11].

Ett provisoriskt sjupunktsverktyg har i en retrospektiv validering visat sensitivitet 83,7 procent och specificitet 96,8 procent gentemot ANCA-associerad vaskulit, men det är inte en internationellt etablerad diagnostisk standard [12].

Initial klinisk bedömning

Kartlägg systematiskt:

1. tidsförlopp, feber och viktförlust
2. hudlesioner, inklusive livedo, noduli, sår och digital ischemi
3. fokala neurologiska bortfall och neuropatisk smärta
4. buksmärta, relation till måltid och gastrointestinal blödning
5. blodtryck och njurfunktion
6. hjärt- och cerebrovaskulära symtom
7. testikelsmärta
8. exponering för hepatit B, läkemedel, infektion och malignitet
9. debutålder, familjehistoria, stroke, cytopenier och infektionskänslighet som ledtrådar till DADA2

Svår sjukdom föreligger vid livs- eller organhotande manifestationer, exempelvis mesenteriell ischemi, hotande infarkt, aneurysmruptur, progressiv motorisk neuropati, stroke, hjärtpåverkan eller allvarlig renal kärlsjukdom.

Laboratorieprover

Basutredningen bör omfatta:

• blodstatus med differentialräkning och trombocyter
• CRP och SR
• kreatinin, eGFR och elektrolyter
• leverstatus, albumin och laktatdehydrogenas
• urinsticka, urinsediment och kvantifiering av albuminuri eller proteinuri
• kreatinkinas vid myalgi eller muskelsvaghet
• blododlingar vid feber eller misstänkt infektion
• HBV: HBsAg, anti-HBc och anti-HBs, samt HBV-DNA vid HBsAg eller anti-HBc-positivitet
• HCV- och HIV-test
• MPO-ANCA och PR3-ANCA
• ANA, komplement, kryoglobuliner och serumelfores efter klinisk bild
• antifosfolipidantikroppar vid livedo, trombos eller stroke

Anemi, neutrofil leukocytos, trombocytos och förhöjda inflammationsmarkörer är vanliga, men ospecifika. Normalt CRP utesluter inte lokaliserad eller genetiskt betingad kärlsjukdom.

ANCA-positivitet ska tolkas i sitt kliniska sammanhang. Tydligt positivt MPO-ANCA tillsammans med glomerulonefrit eller lungkapillarit talar för mikroskopisk polyangiit. PR3-ANCA och granulomatösa ÖNH- eller lungmanifestationer talar för granulomatos med polyangiit.

Vävnadsdiagnostik

Biopsi ska om möjligt tas från ett symtomatiskt och tillgängligt organ. Histologin visar segmentell transmural inflammation i små eller medelstora muskulära artärer, fibrinoid nekros och blandat inflammatoriskt infiltrat. Granulom och jätteceller är inte typiska.

• Vid hudförändringar ska biopsin vara tillräckligt djup för att inkludera kärl vid dermis-subcutisgränsen eller i subcutis. En ytlig stansbiopsi kan missa förändringarna.
• Vid neuropati bör elektrofysiologi först lokalisera lämpligt biopsiområde. Kombinerad biopsi av en kliniskt drabbad sensorisk nerv och intilliggande muskel ger högre diagnostiskt utbyte än nervbiopsi ensam [1].
• Muskelbiopsi kan vara diagnostisk vid fokal myalgi eller ömhet.
• Biopsi av asymtomatisk vävnad har låg sensitivitet.
• Njurbiopsi är sällan förstahandsval. Den kan missa den segmentella artärsjukdomen och innebär ökad blödningsrisk om aneurysm finns.

En negativ biopsi utesluter inte PAN eftersom kärlskadorna är segmentella.

Kärlavbildning

Abdominell kärlavbildning rekommenderas vid misstänkt systemisk PAN, särskilt vid buksmärta, njurpåverkan, hypertoni eller annan misstanke om visceral kärlsjukdom [1].

Datortomografisk angiografi ger hög spatial upplösning och kan samtidigt visa infarkt, blödning, tarmischemi och organpåverkan. Magnetisk resonansangiografi undviker joniserande strålning och jodkontrast men har lägre upplösning i distala kärl. Kateterangiografi har högst upplösning och kan övervägas när icke invasiv undersökning är negativ eller oklar trots stark klinisk misstanke. Den möjliggör även endovaskulär behandling av blödande aneurysm.

Typiska fynd är:

• multipla sackulära eller fusiforma mikroaneurysm
• segmentella stenoser
• abrupta ocklusioner
• oregelbunden kärlkaliber
• reducering av distala kärlgrenar
• organinfarkter eller blödning

Mikroaneurysm är suggestiva men inte patognomona. Liknande förändringar kan förekomma vid annan vaskulit, fibromuskulär dysplasi, infektiösa aneurysm och vaskulopati.

flowchart TD
A["Misstänkt PAN<br>klinisk organbedömning"] --> B["Blodstatus, CRP, njurstatus,<br>urinprov, ANCA och virusprover"]
B --> C["Aktiv HBV-infektion"]
C -->|"Ja"| D["Bedöm som möjlig HBV-PAN<br>HBV-DNA och specialistkontakt"]
C -->|"Nej"| E["Välj mest tillgängliga<br>symtomatiska organ"]
E --> F["Hud eller nerv och muskel<br>kan biopsieras"]
F -->|"Ja"| G["Djup riktad biopsi"]
F -->|"Nej"| H["CTA eller MRA av<br>abdominella kärl"]
H --> I["Negativ undersökning men<br>fortsatt stark misstanke"]
I -->|"Ja"| J["Överväg kateterangiografi<br>och alternativ biopsi"]
I -->|"Nej"| K["Ompröva differentialdiagnoser"]
G --> L["Nekrotiserande arterit<br>utan glomerulonefrit"]
J --> L
L --> M["Klassificera svårighetsgrad<br>och utred DADA2 vid ledtrådar"]

Utredning för DADA2

Analysera ADA2-aktivitet och genomför genetisk analys av ADA2 vid:

• debut i barndom eller ung vuxen ålder
• återkommande lakunär ischemisk stroke eller hemorragisk stroke
• livedo racemosa med PAN-liknande vaskulit
• familjär sjukdom eller konsanguinitet
• cytopenier, benmärgssvikt eller erytroblastopeni
• hypogammaglobulinemi eller återkommande infektioner
• oförklarad hepatosplenomegali eller portal hypertension

Familjehistoria kan saknas vid autosomalt recessiv sjukdom. I en sammanställning debuterade 77 procent av rapporterade patienter före tio års ålder, men vuxendebut förekommer [6].

Differentialdiagnoser

Isolerad kutan arterit måste skiljas från systemisk PAN. Progression från hudbegränsad sjukdom till systemisk PAN är ovanlig. I en kohort utvecklade endast en av 41 patienter med kutan arterit systemisk PAN, medan femårsrisken för återfall i huden var 45,2 procent [13].

Behandling

Behandlingen ska individualiseras efter etiologi och svårighetsgrad. Evidensen är begränsad eftersom PAN är sällsynt och många studier är små, äldre eller inkluderar patienter som med modern nomenklatur skulle klassificeras som mikroskopisk polyangiit. De flesta aktuella rekommendationer är därför villkorade [1].

Praktiska åtgärder före behandling

Om kliniskt möjligt bör följande genomföras innan immunsuppression:

• dokumentera organutbredning och neurologiskt status
• provta HBV, HCV, HIV och latent tuberkulos enligt planerad behandling
• bedöm vaccinationsstatus
• uteslut pågående allvarlig infektion
• dokumentera blodtryck, njur- och leverfunktion
• diskutera fertilitetsbevarande åtgärder före cyklofosfamid
• bedöm osteoporos-, diabetes-, ulcus- och infektionsrisk
• överväg profylax mot Pneumocystis jirovecii vid cyklofosfamid i kombination med högdos glukokortikoid
• ge magskydd, kalcium och D-vitamin när individuellt indicerat

Svår idiopatisk PAN

Vid livs- eller organhotande sjukdom rekommenderas högdos glukokortikoid tillsammans med cyklofosfamid [1].

Vid omedelbart hotande ischemi, progressiv neuropati, gastrointestinal kärlsjukdom, stroke eller annan kritisk organmanifestation kan metylprednisolon ges intravenöst, vanligen 500 till 1 000 mg dagligen i tre dygn, följt av peroralt prednisolon omkring 1 mg/kg per dygn. Vid svår men inte omedelbart kritisk sjukdom kan oral glukokortikoid användas från början.

Cyklofosfamid kan ges som intravenösa pulser eller daglig oral behandling. Intravenösa pulser föredras ofta för att minska den kumulativa exponeringen. Behandlingen ska inte fortsätta som långvarig underhållsterapi. När remission uppnåtts, vanligen efter tre till sex månader, byts cyklofosfamid till azatioprin eller metotrexat [1].

I en randomiserad studie av 65 patienter med svår PAN eller mikroskopisk polyangiit gav tolv cyklofosfamidpulser lägre återfallsrisk än sex pulser, men ingen säker mortalitetsskillnad. Endast 18 deltagare hade PAN, vilket begränsar direkt tillämpbarhet [14]. En annan blandad vaskulitstudie fann likartad effekt av pulsbehandling och kontinuerlig oral cyklofosfamid, med en tendens till mer toxicitet vid kontinuerlig behandling [15].

Rituximab har inte jämförts tillräckligt med cyklofosfamid vid PAN och är inte etablerad förstahandsbehandling. Plasmautbyte rekommenderas inte rutinmässigt vid idiopatisk PAN men kan diskuteras vid katastrofal, behandlingsrefraktär sjukdom.

Icke svår idiopatisk PAN

Icke svår sjukdom omfattar exempelvis konstitutionella symtom, hudsjukdom, artralgi och lindrig neuropati utan hotande motoriskt bortfall, visceral ischemi eller annan permanent organskaderisk.

Glukokortikoid kombineras vanligen med azatioprin eller metotrexat för att minska steroidexponeringen [1]. Glukokortikoid monoterapi kan ge remission hos vissa patienter, men en betydande andel behöver senare tilläggsbehandling. Valet mellan azatioprin och metotrexat styrs av leverfunktion, njurfunktion, graviditetsplanering, samsjuklighet och interaktioner.

Optimal nedtrappning av glukokortikoid är inte fastställd. Dosen reduceras individuellt utifrån organrespons, inflammationsaktivitet och toxicitet. Nytillkommen ischemi eller objektivt progredierande neuropati ska inte hanteras enbart genom en liten dosökning, utan föranleder ny organutredning och ofta eskalerad induktionsbehandling.

Läkemedelsdoser

Doserna nedan är vanliga specialistregimer för vuxna och måste justeras efter ålder, njurfunktion, leverfunktion, blodstatus och lokala protokoll. Barn behandlas med vikt- eller kroppsytedoser inom barnreumatologisk specialistvård.

Cyklofosfamid är förenat med infektioner, cytopenier, gonadotoxicitet, hemorragisk cystit och dosberoende risk för malignitet. Kort induktion följd av ett mindre toxiskt underhållsläkemedel minskar den kumulativa risken [16].

HBV-associerad PAN

Vid aktiv HBV-replikation ska behandlingen planeras tillsammans med hepatolog eller infektionsläkare. Långvarig glukokortikoid och cyklofosfamid kan öka virusreplikationen och försämra möjligheten till serokonversion.

Den klassiska strategin består av:

1. kort glukokortikoidbehandling för att kontrollera akut kärlinflammation
2. snabb nedtrappning och utsättning, vanligen inom omkring två veckor
3. potent nukleos(t)idanalog mot HBV
4. plasmautbyte för att avlägsna cirkulerande immunkomplex tills klinisk kontroll och virologisk respons uppnåtts

I en prospektiv studie fick tio patienter prednison 1 mg/kg per dygn i en vecka, därefter nedtrappning under en vecka, lamivudin 100 mg per dygn och täta plasmautbyten. Nio överlevande patienter hade klinisk återhämtning efter sex månader och sex av nio hade HBeAg-serokonverterat efter nio månader [17].

I en kohort med 115 patienter var serokonversion vanligare med antiviral strategi och plasmautbyte än med konventionell immunsuppression. Patienter som serokonverterade uppnådde komplett remission och fick inga återfall [18]. Lamivudin användes i de historiska studierna, men dagens HBV-behandling använder ofta preparat med högre resistensbarriär. Val och dosering ska följa aktuell hepatologisk praxis och anpassas efter njurfunktion. Svensk specialistpraxis kan därför avvika från de äldre PAN-studiernas lamivudinregim.

DADA2

Vid bekräftad DADA2 med vaskulit eller cerebrovaskulär fenotyp rekommenderas TNF-hämmare framför glukokortikoid monoterapi [1]. Etanercept, adalimumab och infliximab har använts. Behandlingen minskar systemisk inflammation och förefaller effektivt förebygga nya stroke, medan glukokortikoider och konventionella immunhämmande läkemedel har osäker effekt [6].

Antikoagulation och trombocythämning ska inte ordineras rutinmässigt enbart på grund av tidigare ischemisk stroke vid DADA2, eftersom hemorragiska cerebrovaskulära händelser också förekommer. Beslut kräver multidisciplinär bedömning. Hematopoetisk stamcellstransplantation kan övervägas vid svår benmärgssvikt, cytopeni eller immunbrist som inte kontrolleras av TNF-hämmare [6].

Kutan arterit

Vid hudbegränsad sjukdom kan lokal sårvård, analgetika och i lindriga fall antiinflammatorisk behandling vara tillräckligt. Kolkicin, dapson eller en begränsad glukokortikoidkur används ofta, men evidensen bygger huvudsakligen på retrospektiva serier. Ulceration, nekros eller sensorisk neuropati är associerat med mer recidiverande förlopp och kan motivera azatioprin, metotrexat eller annan steroidbesparande behandling [3].

Vid påvisad streptokockinfektion, särskilt hos barn, behandlas infektionen. Långvarig antibiotikaprofylax är inte rutinmässigt etablerad för vuxna.

Refraktär sjukdom

Kontrollera först:

• att diagnosen är korrekt
• om HBV eller annan infektion har missats
• om DADA2 föreligger
• om symtomen representerar aktiv vaskulit eller permanent skada
• läkemedelsföljsamhet och adekvat dosering
• om en komplikation kräver kirurgi eller endovaskulär behandling

Vid svår PAN som progredierar trots glukokortikoid och azatioprin eller metotrexat rekommenderas byte till cyklofosfamid snarare än enbart ytterligare glukokortikoid [1]. Rituximab, mykofenolatmofetil, TNF-hämmare och andra biologiska läkemedel har rapporterats i enstaka fall eller små serier, men deras plats vid idiopatisk PAN är osäker.

Icke farmakologisk och interventionell behandling

Akut kirurgisk bedömning behövs vid peritonit, perforation, tarmnekros, okontrollerad blödning eller irreversibel ischemi. Endovaskulär embolisering kan vara livräddande vid blödande visceralartäraneurysm.

Fysioterapi och arbetsterapi rekommenderas vid motorisk neuropati eller muskelsvaghet. Ortoser, gånghjälpmedel och förebyggande av kontrakturer bör initieras tidigt. Smärtlindring måste kombineras med behandling av aktiv ischemi och neuropati.

Uppföljning och prognos

Kontroll av sjukdomsaktivitet

Tidiga kontroller behöver ofta ske varje eller varannan vecka vid svår sjukdom och vid dosjustering. Följ:

• symtom och vikt
• blodtryck
• fullständigt neurologiskt status, inklusive kraft och gångfunktion
• hudstatus och dokumentation av sår
• buk- och hjärtsymtom
• blodstatus, CRP, kreatinin, leverprover och urinprov
• läkemedelstoxicitet och infektioner

CRP och SR kan stödja bedömningen men ska inte ensamma styra behandling. Ischemi kan fortgå trots sjunkande inflammationsmarkörer, och kvarstående CRP-stegring kan bero på infektion eller vävnadsnekros.

Upprepade neurofysiologiska undersökningar behövs inte rutinmässigt vid stabil neuropati. Klinisk kraft, sensibilitet och funktionsförmåga är viktigare. Ny elektroneurografi eller elektromyografi är motiverad vid diagnostisk osäkerhet eller nytillkommen försämring [1].

Bilddiagnostisk uppföljning

Vid tidigare svår abdominell kärlsjukdom, särskilt aneurysm, bör CTA eller MRA upprepas efter behandling för att dokumentera stabilisering eller regress. Tidpunkten anpassas efter aneurysmens storlek, sjukdomens förlopp och klinisk respons. Fortsatt rutinmässig avbildning utan tidsgräns är inte motiverad när sjukdomen varit långvarigt stabil [1].

Akut ny buksmärta, fallande hemoglobin, hematuri, flanksmärta eller cirkulatorisk påverkan kräver omedelbar ny avbildning oavsett planerat kontrollintervall.

Underhåll och utsättning

Efter remission inducerad med cyklofosfamid övergår behandlingen till azatioprin eller metotrexat. Vid stabil remission kan det steroidbesparande läkemedlet ofta avslutas efter omkring 18 månader, men evidensen är svag och beslutet ska individualiseras [1]. Glukokortikoidens optimala behandlingstid är inte fastställd.

Återfall ska definieras genom nytillkommen objektiv sjukdomsaktivitet, inte enbart ospecifik trötthet, kronisk neuropatisk smärta eller kvarstående bildförändringar. Permanent nervskada och organinfarkter kan ge långvariga symtom trots inaktiv vaskulit.

Prognos

Prognosen har förbättrats betydligt med glukokortikoider, cyklofosfamid, antiviral behandling och tidigare diagnostik. Prognosen styrs främst av visceral organpåverkan.

2009 års Five-Factor Score anger en poäng för vardera:

• ålder över 65 år
• hjärtmanifestation
• gastrointestinal manifestation
• njurinsufficiens med kreatinin minst 150 µmol/l

Den femte faktorn, avsaknad av ÖNH-manifestationer, gäller prognostisk bedömning av andra vaskuliter och är inte praktiskt relevant för klassisk PAN. I den samlade vaskulitkohorten var femårsmortaliteten 9 procent vid poäng 0, 21 procent vid poäng 1 och 40 procent vid minst 2 poäng [19]. Poängsystemet ska användas för prognostisk riskbedömning, inte som diagnostiskt kriterium eller enda grund för behandlingsval.

Gastrointestinalt engagemang kräver särskild vaksamhet. I en serie med 24 patienter utvecklade 13 akut kirurgisk buk och tre av dessa avled. Utfallet var ändå bättre än i en äldre historisk kohort, sannolikt på grund av tidigare diagnos och behandling [20].

Systemisk PAN är ofta monofasisk när remission väl uppnåtts, men återfall förekommer. Rapporterade återfallsfrekvenser varierar kraftigt beroende på population och klassifikation. En amerikansk kohort visade en femårsrisk för återfall på 9,6 procent vid systemisk PAN och tioårsöverlevnad på 66 procent [13]. Andra kohorter har beskrivit betydligt fler återfall, vilket sannolikt speglar skillnader i fenotyp, debutålder och inkludering av kutan eller genetisk sjukdom [21].

Långtidsmorbiditet omfattar kronisk neuropatisk smärta, pareser, njurfunktionsnedsättning, hypertoni, ischemisk tarmskada och behandlingsrelaterad toxicitet. Uppföljningen bör därför fortsätta även efter avslutad immunsuppression, med fokus på blodtryck, kardiovaskulär risk, nervfunktion, njurfunktion och sena effekter av cyklofosfamid.

Källor

1. Chung SA m.fl. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis Nodosa. Arthritis Care Res år 2021. PMID: 34235889
2. Kanecki K m.fl. Polyarteritis nodosa: decreasing incidence in Poland. Arch Med Sci år 2019. PMID: 31572478
3. Wolff L m.fl. Polyarteritis Nodosa: Old Disease, New Etiologies. Int J Mol Sci år 2023. PMID: 38068989
4. Hočevar A m.fl. Clinical Approach to Diagnosis and Therapy of Polyarteritis Nodosa. Curr Rheumatol Rep år 2021. PMID: 33569653
5. Hernández-Rodríguez J m.fl. Diagnosis and classification of polyarteritis nodosa. J Autoimmun år 2014. PMID: 24485157
6. Meyts I, Aksentijevich I. Deficiency of Adenosine Deaminase 2 (DADA2): Updates on the Phenotype, Genetics, Pathogenesis, and Treatment. J Clin Immunol år 2018. PMID: 29951947
7. de Boysson H, Guillevin L. Polyarteritis Nodosa Neurologic Manifestations. Neurol Clin år 2019. PMID: 30952413
8. Dillon MJ m.fl. Medium-size-vessel vasculitis. Pediatr Nephrol år 2010. PMID: 19946711
9. Ebert EC m.fl. Gastrointestinal involvement in polyarteritis nodosa. Clin Gastroenterol Hepatol år 2008. PMID: 18585977
10. Rao JK m.fl. Limitations of the 1990 American College of Rheumatology classification criteria in the diagnosis of vasculitis. Ann Intern Med år 1998. PMID: 9735061
11. Seeliger B m.fl. Are the 1990 American College of Rheumatology vasculitis classification criteria still valid? Rheumatology år 2017. PMID: 28379475
12. Naidu G m.fl. Validation of the provisional seven-item criteria for the diagnosis of polyarteritis nodosa. Rheumatol Int år 2021. PMID: 33904958
13. Alibaz-Oner F m.fl. Clinical Spectrum of Medium-Sized Vessel Vasculitis. Arthritis Care Res år 2017. PMID: 27564269
14. Guillevin L m.fl. Treatment of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis with poor prognosis factors: a prospective trial comparing glucocorticoids and six or twelve cyclophosphamide pulses in sixty-five patients. Arthritis Rheum år 2003. PMID: 12579599
15. Adu D m.fl. Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM år 1997. PMID: 9205678
16. Chan M, Luqmani R. Pharmacotherapy of vasculitis. Expert Opin Pharmacother år 2009. PMID: 19445559
17. Guillevin L m.fl. Short-term corticosteroids then lamivudine and plasma exchanges to treat hepatitis B virus-related polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum år 2004. PMID: 15188337
18. Guillevin L m.fl. Hepatitis B virus-associated polyarteritis nodosa: clinical characteristics, outcome, and impact of treatment in 115 patients. Medicine år 2005. PMID: 16148731
19. Guillevin L m.fl. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group cohort. Medicine år 2011. PMID: 21200183
20. Levine SM m.fl. Gastrointestinal involvement in polyarteritis nodosa (1986-2000): presentation and outcomes in 24 patients. Am J Med år 2002. PMID: 11904113
21. Sánchez-Cubías SM m.fl. Clinical Characteristics and Outcomes of Mexican Patients With Polyarteritis Nodosa: A Single-Center Study Over 40 Years. J Clin Rheumatol år 2021. PMID: 33877782