Lymfangioleiomyomatos (LAM): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Lymfangioleiomyomatos, LAM, är en sällsynt, låggradigt metastaserande neoplasmsjukdom som nästan uteslutande drabbar kvinnor. Sjukdomen förekommer sporadiskt eller som manifestation av tuberös skleros-komplex, TSC. Lungengagemanget ger diffust fördelade, tunnväggiga cystor, luftvägsobstruktion, nedsatt diffusionskapacitet, återkommande pneumothorax och gradvis respiratorisk svikt. Renala angiomyolipom, lymfangioleiomyom och kylösa pleurautgjutningar eller ascites är viktiga extrapulmonella manifestationer [1].

Diagnostiken utgår från typisk högupplösande datortomografi, HRCT, tillsammans med minst ett bekräftande fynd, exempelvis serum-VEGF-D minst 800 pg/ml, TSC, angiomyolipom, verifierad kylös utgjutning eller histopatologiskt påvisad LAM. Normalt VEGF-D utesluter inte sjukdomen. Om kliniska och extrapulmonella fynd inte räcker bör vävnadsdiagnostik övervägas, helst efter multidisciplinär bedömning [1,2].

Sirolimus är förstahandsbehandling vid onormal eller sjunkande lungfunktion och vid symtomgivande kylösa eller andra lymfatiska komplikationer. I MILES-studien stabiliserade sirolimus FEV1 jämfört med placebo, men lungfunktionsförlusten återkom efter utsättning, vilket talar för långvarig suppressiv behandling [3]. Pneumothorax har hög recidivrisk och pleurodes bör vanligen övervägas redan efter första episoden. Tidigare pleurodes är inte en kontraindikation mot lungtransplantation. Graviditet kan medföra pneumothorax, kylothorax och bestående lungfunktionsförlust och kräver individualiserad rådgivning före konception.

Bakgrund och epidemiologi

LAM karakteriseras av proliferation av onormala, glattmuskelcellsliknande LAM-celler i lungor, lymfsystem och ibland andra organ. Trots ett relativt benignt histologiskt utseende kan cellerna spridas via blod och lymfa, och sjukdomen klassificeras därför som en låggradigt metastaserande neoplasm.

Två kliniska former förekommer:

• Sporadisk LAM, S-LAM, utan ärftligt TSC.
• TSC-associerad LAM, TSC-LAM.

Prevalensen av sporadisk LAM uppskattas till cirka 3 till 8 fall per miljon kvinnor. LAM förekommer hos ungefär en tredjedel av vuxna kvinnor med TSC, men radiologiskt lindrig sjukdom är sannolikt underdiagnostiserad. Diagnosen ställs oftast mellan 30 och 45 års ålder. Sjukdomen är mycket ovanlig hos män, och rapporterade manliga fall är vanligen associerade med TSC eller uttalad könshormonell avvikelse [1,4].

Det diagnostiska dröjsmålet kan vara flera år eftersom dyspné och obstruktiv spirometri initialt misstolkas som astma eller KOL, medan pneumothorax kan handläggas utan att den bakomliggande cystiska lungsjukdomen uppmärksammas.

Patofysiologi med betydelse för handläggningen

Inaktiverande mutationer i TSC1 eller TSC2 medför förlust av proteinerna hamartin respektive tuberin. Detta aktiverar mTORC1-signalering och främjar celltillväxt, överlevnad, migration och lymfangiogenes. Mekanismen förklarar effekten av mTOR-hämmare som sirolimus och everolimus [3,5].

LAM-celler producerar bland annat vascular endothelial growth factor D, VEGF-D, som bidrar till lymfangiogenes. Förhöjt serum-VEGF-D kan användas diagnostiskt och korrelerar på gruppnivå med lymfatisk sjukdomsbörda och behandlingssvar [6].

Östrogen har sannolikt en sjukdomsfrämjande roll. LAM fortskrider vanligen snabbare före menopaus, kan försämras under graviditet och har rapporterats debutera eller accelerera efter exogent östrogen. Detta motiverar försiktighet med östrogeninnehållande antikonception och menopausal hormonbehandling. Däremot saknas stöd för ooforektomi, progesteron eller gonadotropinfrisättande hormonanaloger som LAM-behandling [1,5].

Klinisk bild

Pulmonella manifestationer

De vanligaste symtomen är:

• Ansträngningsdyspné.
• Spontan pneumothorax, ofta återkommande och ibland bilateral.
• Torrhosta eller pipande andning.
• Bröstsmärta.
• Hypoxemi vid ansträngning och senare i vila.
• Kylothorax.
• Hemoptys, vilket är mindre vanligt.

Lungauskultation kan vara normal även vid utbredd cystisk sjukdom. Ronki förekommer vid luftvägsobstruktion. Vid kylothorax kan andningsljuden vara nedsatta basalt.

Pneumothorax är första manifestation hos en betydande andel av patienterna. I en stor enkätstudie hade 66 procent någon gång haft pneumothorax. Bland dem som besvarade den detaljerade enkäten fick 73 procent minst ytterligare en episod [7].

Lungfysiologi

Den vanligaste fysiologiska avvikelsen är luftvägsobstruktion, men normal spirometri utesluter inte tidig LAM. DLCO kan vara sänkt innan FEV1 blir tydligt onormalt. Senare ses tilltagande obstruktion, hyperinflation, gas trapping, nedsatt DLCO och hypoxemi.

Omkring 30 procent kan uppvisa akut bronkdilatatorsvar. Ett sådant svar är inte liktydigt med samtidig astma, men kan motivera symtomstyrt behandlingsförsök med bronkdilaterare. I observationsdata var återkommande bronkdilatatorsvar associerat med lägre FEV1 och DLCO samt snabbare fysiologisk försämring [8].

Extrapulmonella manifestationer

Renala angiomyolipom består av kärl, glatt muskulatur och fett. De kan vara asymtomatiska men medför risk för retroperitoneal blödning, särskilt vid stor tumörbörda, intratumorala aneurysm, tillväxt, graviditet eller symtom. Bilaterala och multipla förändringar är vanligare vid TSC-LAM.

Lymfangioleiomyom är vätskefyllda eller solida lymfatiska tumörbildningar, oftast retroperitonealt eller i bäckenet. De kan ge buksmärta, tidig mättnad, urinvägsobstruktion, venös kompression, benödem eller tarmbesvär.

Kylösa utgjutningar kan förekomma som kylothorax eller kylös ascites. Långvarigt läckage kan orsaka malnutrition, lymfopeni och förlust av fettlösliga vitaminer.

TSC-manifestationer omfattar bland annat epilepsi, kortikala tubera, subependymala jättecellsastrocytom, hudförändringar, njurcystor och angiomyolipom. Vid misstanke om TSC krävs en samlad klinisk och genetisk bedömning.

Utredning och diagnostik

Utredningen bör genomföras i eller i samråd med en enhet med erfarenhet av cystiska lungsjukdomar. Diagnosen ska inte grundas på en ospecifik cystbild enbart, särskilt inte före insättning av långvarig mTOR-hämning.

Anamnes och status

Efterfråga:

• Tidigare spontan pneumothorax och pleurala ingrepp.
• Dyspné, hosta, pipande andning och bröstsmärta.
• Hemoptys och luftvägsinfektioner.
• Buksmärta, flanksmärta, makroskopisk hematuri och tidigare retroperitoneal blödning.
• Kylothorax eller kylös ascites.
• Graviditeter och förändring av symtom under graviditet.
• Exponering för östrogenhaltiga läkemedel.
• Rökning.
• TSC hos patienten eller i familjen.
• Hudförändringar, epilepsi, njurtumörer eller andra TSC-manifestationer.
• Familjeanamnes på pneumothorax, lungcystor eller njurcancer, vilket kan tala för Birt-Hogg-Dubés syndrom.

HRCT av lungorna

Typisk LAM visar multipla, runda eller lätt ovala, tunnväggiga cystor med varierande diameter, spridda jämnt genom båda lungorna och inkluderande lungbaser och kostofreniska vinklar. Mellanliggande lungparenkym är ofta relativt normalt. Cystorna blir fler och större med stigande sjukdomsbörda.

Noduli, uttalad ground glass-opacitet, fibros, honungskakemönster eller tydlig zonal dominans bör föranleda omprövning av diagnosen. HRCT ska också bedömas med avseende på pneumothorax och pleuravätska. Ett systematiskt radiologiskt angreppssätt minskar risken att cystor sammanblandas med emfysem, bullae, kavernbildning eller cystiska bronkiektasier [9].

Bekräftande fynd

Definitiv LAM kan vanligen fastställas när en typisk HRCT-bild kombineras med minst ett av följande fynd [1]:

flowchart TD
A["Multipla lungcystor på HRCT<br>och klinisk misstanke om LAM"] --> B["Bedöm HRCT-mönster<br>och extrapulmonella fynd"]
B --> C["Typisk HRCT och TSC,<br>angiomyolipom, kylös vätska<br>eller lymfangioleiomyom"]
C -->|"Ja"| D["Definitiv LAM<br>utan lungbiopsi"]
C -->|"Nej"| E["Analysera serum-VEGF-D<br>före invasiv diagnostik"]
E --> F["VEGF-D minst 800 pg/ml"]
F -->|"Ja"| D
F -->|"Nej"| G["Normalt eller intermediärt värde<br>utesluter inte LAM"]
G --> H["Multidisciplinär bedömning<br>och ställningstagande till biopsi"]
H --> I["Transbronkiell biopsi<br>eller kirurgisk lungbiopsi"]
I --> J["Integrera histologi,<br>immunhistokemi och radiologi"]

Serum-VEGF-D

Vid typisk cystisk HRCT utan annan bekräftande manifestation bör VEGF-D analyseras före lungbiopsi. Gränsen 800 pg/ml är vald för hög specificitet. I en metaanalys av tio studier var sammanvägd sensitivitet 82 procent och specificitet 98 procent, men studierna hade metodologiska begränsningar och använde varierande gränsvärden [2].

Ett värde under 800 pg/ml utesluter således inte LAM. Även värden under 600 pg/ml kan förekomma vid histologiskt verifierad sjukdom. Analysmetod, provhantering, samtidig TSC, sjukdomsbörda och pågående sirolimusbehandling påverkar resultatet. Provet bör om möjligt tas före mTOR-hämning.

Tillgången till kliniskt validerad VEGF-D-analys kan variera i Sverige. Om analysen saknas lokalt bör möjligheten till provsändning diskuteras med ett specialistcentrum. Ett otillgängligt test får inte ersättas med ett godtyckligt lokalt gränsvärde.

Vävnadsdiagnostik

Biopsi behövs när säker diagnos kommer att ändra behandlingen och HRCT, VEGF-D samt extrapulmonella fynd inte räcker. Biopsi av en tillgänglig extrapulmonell förändring kan vara lämpligare än lungbiopsi.

Konventionell transbronkiell tångbiopsi har begränsad men kliniskt användbar sensitivitet. Kryobiopsi ger större prov men medför risk för blödning och pneumothorax och bör endast utföras vid erfaren enhet. I en retrospektiv studie var diagnostiskt utbyte cirka 66 procent för både kryobiopsi och tångbiopsi. Kryobiopsi identifierade relativt fler patienter med liten cystbörda, men jämförelsen var inte randomiserad [10]. Kirurgisk lungbiopsi ger störst vävnadsmängd men har högre procedurrisk.

Histologiskt ses nodulära ansamlingar av spolformade och epiteloida LAM-celler kring luftvägar, kärl, lymfkärl och cystor. Immunhistokemiskt uttrycks vanligen glattmuskelmarkörer, exempelvis SMA och desmin, samt melanocytära markörer som HMB-45 och Melan-A. Cathepsin K och hormonreceptorer kan ge ytterligare stöd. Fokal eller svag HMB-45-färgning utesluter inte sjukdomen.

Baslinjeundersökningar efter diagnos

Följande bör ingå:

• Spirometri efter bronkdilatation.
• Lungvolymer.
• DLCO korrigerad enligt laboratoriets standard.
• Vilopulsoximetri.
• Gångtest med kontinuerlig saturation, vanligen 6-minuters gångtest.
• Blodstatus, kreatinin, leverprover, albumin, urinprov och lipidstatus.
• MR eller DT av buken för angiomyolipom, lymfangioleiomyom och lymfatisk sjukdom. MR är lämpligt för upprepade kontroller när frågeställningen kan besvaras utan joniserande strålning.
• Bedömning av bentäthet vid riskfaktorer, låg vikt, långvarig hypoxemi, menopaus eller inför transplantation.
• Riktad utredning för TSC.
• Ekokardiografi vid misstanke om pulmonell hypertension, uttalad hypoxemi eller oproportionerligt nedsatt arbetsförmåga.

Differentialdiagnoser

Birt-Hogg-Dubés syndrom är särskilt viktigt att identifiera eftersom diagnosen medför njurtumörövervakning och familjeutredning. Ett kvinnligt kön och diffus cystfördelning räcker inte för att skilja LAM från andra cystiska lungsjukdomar.

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen syftar till att:

• Bromsa förlust av lungfunktion.
• Minska symtom och hypoxemi.
• Behandla pneumothorax och förebygga recidiv.
• Kontrollera kylösa och andra lymfatiska komplikationer.
• Förebygga blödning och njurfunktionsförlust vid angiomyolipom.
• Bevara fysisk funktion och livskvalitet.
• Identifiera rätt tidpunkt för transplantationsbedömning.

Sirolimus

Sirolimus rekommenderas vid LAM med onormal lungfunktion, vanligen FEV1 högst 70 procent av förväntat, eller vid dokumenterad kliniskt betydelsefull försämring. Även patienter med högre FEV1 kan vara behandlingskandidater vid tydligt sjunkande FEV1 eller DLCO, ansträngningsutlöst hypoxemi, stor cystbörda, uttalade symtom eller snabbt progredierande sjukdom [1].

Ytterligare etablerade indikationer är:

• Symtomgivande eller behandlingskrävande kylothorax eller kylös ascites.
• Symtomgivande lymfangioleiomyom.
• Angiomyolipom där systemisk mTOR-hämning är lämplig, särskilt vid TSC eller multipla bilaterala tumörer.
• Snabb fysiologisk försämring även om FEV1 ännu ligger över 70 procent av förväntat.

I MILES-studien randomiserades 89 patienter med FEV1 högst 70 procent av förväntat till sirolimus eller placebo. FEV1 minskade med 12 ml per månad i placebogruppen och var stabilt, 1 ml per månad, i sirolimusgruppen. Skillnaden i förändring efter ett år var 153 ml. FVC, funktion och vissa livskvalitetsmått förbättrades, men ingen säker skillnad sågs för DLCO eller 6-minuters gångsträcka. Efter utsättning återkom lungfunktionsförlusten [3].

Högre VEGF-D före behandling och sjunkande VEGF-D under behandling var i efteranalyser associerade med större fysiologiskt behandlingssvar, men VEGF-D ska inte ensamt avgöra behandlingsstart eller utsättning [6,11].

Dosering

Dosen ska individualiseras utifrån dalvärde, behandlingssvar, samsjuklighet, interaktioner och biverkningar. Läkemedlet metaboliseras via CYP3A4 och är känsligt för både hämmare och inducerare. Grapefrukt bör undvikas.

Före start bör graviditet uteslutas och följande dokumenteras:

• Blodstatus.
• Kreatinin och elektrolyter.
• Leverprover.
• Fastande lipidstatus.
• Urinprov och kvantifiering av proteinuri vid fynd.
• Blodtryck.
• Vaccinationsstatus.
• Läkemedelsinteraktioner.
• Baslinjemätning av lungfunktion och gärna VEGF-D om analysen är tillgänglig.

Kontrollera dalvärde och säkerhetsprover efter insättning och efter dosändringar, därefter med intervall som styrs av stabilitet och samsjuklighet. Lungfunktion följs vanligen var tredje till sjätte månad under tidig behandling.

Vanliga biverkningar är stomatit, akneiforma utslag, diarré, perifera ödem, hyperlipidemi, cytopenier, proteinuri och hypertoni. Stomatit kan ofta hanteras med munhygien, lokal behandling och tillfällig dosreduktion. Feber, nytillkommen hosta, dyspné eller infiltrat ska väcka misstanke om infektion eller sirolimusinducerad pneumonit. I en tvåårsstudie inträffade reversibel sirolimuspneumonit hos 3 av 63 patienter [13].

Sirolimus hämmar sårläkning. Inför större kirurgi behövs en individuell plan för behandlingsuppehåll. Abrupt och långvarig utsättning bör undvikas om den inte är medicinskt motiverad eftersom sjukdomsprogressionen kan återkomma.

Kylothorax och lymfatisk sjukdom

Sirolimus är förstahandsval vid symtomgivande eller återkommande kylösa utgjutningar. I en observationsstudie fick 9 av 11 patienter med kylothorax komplett regress och resterande patienter partiell regress. Kylös ascites och lymfangioleiomyom minskade också markant [14].

Vid stor symtomgivande utgjutning kan terapeutisk torakocentes eller dränage krävas, men upprepade stora tappningar kan orsaka proteinförlust, malnutrition och lymfopeni. Kost med reducerat innehåll av långkedjiga triglycerider kan användas som stödbehandling. Dietist bör involveras. Lymfatisk embolisering eller kirurgiska åtgärder kan övervägas vid terapiresistens, men ingrepp i lymfangioleiomyom kan utlösa långvarigt läckage och ska planeras vid specialistcentrum.

Pneumothorax

Akut pneumothorax behandlas enligt etablerade principer, men recidivrisken vid LAM är betydligt högre än vid primär spontan pneumothorax. Konservativ behandling efter första episoden gav i en studie 66 procents recidiv, jämfört med 27 procent efter kemisk pleurodes och 32 procent efter kirurgisk behandling [7].

Pleurodes bör därför diskuteras redan efter den första pneumothoraxepisoden. Val mellan torakoskopisk mekanisk pleurodes, pleurektomi och kemisk pleurodes individualiseras utifrån lokala resurser, cystbörda och framtida transplantationsplan. Pleurodes kan öka risken för blödning vid senare lungtransplantation, men ska inte undanhållas när den behövs och utgör inte en kontraindikation mot transplantation.

Patienten ska informeras om att recidiv kan inträffa även efter pleurodes. Nytillkommen ensidig bröstsmärta eller dyspné kräver akut bedömning.

Angiomyolipom

Alla patienter med nydiagnostiserad LAM bör undersökas avseende njurangiomyolipom. Handläggningen bör ske tillsammans med urolog, njurmedicin, interventionell radiologi och TSC-expertis när det är relevant.

Blödningsrisken avgörs inte av tumördiameter ensam. Symtom, tillväxthastighet, intratumorala aneurysm, graviditetsplaner, bilateral sjukdom och kvarvarande njurreserv ska vägas in. Den traditionella interventionsgränsen 4 cm har begränsat evidensstöd och kan leda till överbehandling [15].

Vid akut blödning är selektiv arteriell embolisering vanligen förstahandsåtgärd. Vid profylaktisk behandling väljs embolisering, nefronsparande kirurgi eller mTOR-hämning beroende på anatomi och kliniskt sammanhang. Nefrektomi bör om möjligt undvikas. Vid TSC och multipla bilaterala angiomyolipom har systemisk mTOR-hämning en central roll.

Bronkdilaterare och stödbehandling

Inhalerad bronkdilaterare kan provas vid demonstrerad reversibilitet, pipande andning eller symtomgivande obstruktion. Behandlingen ska utvärderas utifrån symtom och lungfunktion. Inhalationssteroid är inte generell LAM-behandling och bör reserveras för samtidig astma eller annan etablerad indikation.

Syrgas ges enligt samma fysiologiska principer som vid annan kronisk lungsjukdom, vid dokumenterad hypoxemi i vila, under sömn eller vid ansträngning.

Pulmonell rehabilitering bör erbjudas vid nedsatt fysisk kapacitet eller aktivitetsrelaterad dyspné. I en kontrollerad studie med 40 patienter förbättrade 24 träningssessioner uthållighet, 6-minuters gångsträcka, dyspné, muskelstyrka och livskvalitet utan allvarliga biverkningar [16].

Övriga åtgärder omfattar:

• Rökstopp och undvikande av passiv rökning.
• Vaccination mot influensa, covid-19 och pneumokocker enligt gällande rekommendationer.
• Undvikande av levande vaccin under kliniskt betydelsefull immunsuppression.
• Regelbunden fysisk aktivitet och styrketräning.
• Optimering av vikt och nutrition.
• Kalcium och vitamin D efter individuell bedömning, inte rutinmässigt i hög dos.
• Behandling av osteoporos enligt sedvanliga riktlinjer.
• Psykosocialt stöd och kontakt med patientorganisation.

Behandlingar som inte rekommenderas

Följande ska inte användas som sjukdomsmodifierande LAM-behandling utanför klinisk studie:

• Doxycyklin.
• Progesteron.
• Gonadotropinfrisättande hormonanaloger.
• Tamoxifen.
• Ooforektomi.
• Hydroxiklorokin eller statin som tillägg till sirolimus enbart för LAM.

En systematisk översikt fann stöd för mTOR-hämning men ingen konsekvent nytta av doxycyklin eller triptorelin [5].

Östrogen, antikonception och graviditet

Östrogeninnehållande antikonception och systemisk menopausal östrogenbehandling bör i regel undvikas. Gestagena metoder och icke-hormonella alternativ kan övervägas individuellt. Lokalt vaginalt östrogen ger lägre systemisk exponering, men användning bör diskuteras med LAM-specialist när alternativa behandlingar inte räcker.

Graviditet är inte absolut kontraindicerad, men rådgivningen ska vara tydlig och individualiserad. Riskerna omfattar pneumothorax, bilateral pneumothorax, kylothorax, tillväxt eller blödning från angiomyolipom, prematur förlossning och bestående förlust av lungfunktion. En systematisk översikt visade högre komplikationsfrekvens hos patienter som diagnostiserades under graviditeten, men evidensen bestod främst av retrospektiva studier och fallrapporter [17].

I en kohort med 16 graviditeter minskade genomsnittligt FEV1 från 77 till 64 procent av förväntat och DLCO från 66 till 57 procent. Fem patienter fick pneumothorax och 10 behövde senare sirolimus [18].

Inför planerad graviditet bör patienten bedömas gemensamt av lungmedicin, specialistmödravård och vid behov urolog eller TSC-team. Bedömningen bör omfatta FEV1, DLCO, ansträngningssaturation, pneumothoraxhistorik och angiomyolipom. Sirolimus ska inte användas under graviditet. Utsättning och säker antikonceptionsperiod ska planeras enligt aktuell produktinformation och specialistbedömning.

Flygresor

Patienter med obehandlad pneumothorax ska inte flyga. Efter behandlad pneumothorax krävs radiologiskt verifierad fullständig resolution och individuell bedömning före resa.

I en europeisk enkätstudie inträffade pneumothorax inom 30 dagar efter cirka 2,8 procent av flygresorna räknat per patient, och incidensen var omkring tre gånger högre efter flygresa än under andra perioder [19]. Absolut risk varierar kraftigt. Patienter med stabil, lindrig LAM behöver inte generellt avrådas från flygning men bör informeras om symtom och risk. Vid uttalad sjukdom eller hypoxemi bör behov av syrgas under flygning bedömas.

Lungtransplantation

Remiss för transplantationsbedömning bör inte fördröjas tills patienten har terminal respiratorisk svikt. Bedömning är aktuell vid svår obstruktion, kraftigt nedsatt DLCO, ökande syrgasbehov, hyperkapni, pulmonell hypertension, snabbt sjunkande lungfunktion eller betydande funktionsbegränsning trots optimal behandling.

Tidigare pleurodes och thoraxkirurgi kan göra operationen tekniskt svårare men är inte kontraindikationer. Angiomyolipom, njurfunktion, nutrition och TSC-manifestationer måste värderas före transplantation. Sirolimus kring transplantationen hanteras av transplantationscentrum på grund av risk för försämrad sårläkning.

LAM har goda transplantationsresultat jämfört med många andra lungsjukdomar. I amerikanska registerdata var överlevnaden 94 procent efter 1 år, 73 procent efter 5 år och 56 procent efter 10 år. Medianöverlevnaden var cirka 12 år [20]. Recidiv av LAM i transplantatet förekommer men är ovanligt [21].

Uppföljning och prognos

Regelbunden uppföljning

Uppföljningens intensitet styrs av sjukdomsbörda, menopausal status, behandling och tidigare progressionshastighet. En praktisk grundstruktur är:

Förändring av FEV1 bör bedömas över flera tekniskt tillförlitliga mätningar. En enstaka liten förändring kan bero på biologisk och teknisk variation. Även sjunkande DLCO, ökande ansträngningsdesaturation, symtom, cystbörda och extrapulmonell sjukdom ska påverka behandlingsbeslut.

VEGF-D kan användas som kompletterande behandlingsmarkör när analysen utförs med samma validerade metod, men ska inte ersätta klinisk och fysiologisk uppföljning.

Prognos

Förloppet varierar från stabil eller långsamt progredierande sjukdom till snabb lungfunktionsförlust. I NHLBI-registret var genomsnittlig årlig FEV1-förlust 89 ml. Förlusten var större före menopaus, 118 ml per år, än efter menopaus, 74 ml per år. Transplantationsfri överlevnad uppskattades till 94 procent efter 5 år, 85 procent efter 10 år, 75 procent efter 15 år och 64 procent efter 20 år [22].

Faktorer associerade med sämre prognos är:

• Lågt FEV1 eller DLCO vid diagnos.
• Stor cystbörda på HRCT.
• Premenopausal status.
• Snabb dokumenterad fysiologisk försämring.
• Hypoxemi eller syrgasbehov.
• Pulmonell hypertension.
• Uttalad lymfatisk sjukdom.
• Återkommande pneumothorax och låg funktionell reserv.

Sirolimus förändrar det kliniska förloppet genom att stabilisera lungfunktionen under pågående behandling. Det är ännu mindre säkert i vilken grad behandlingen påverkar långtidsöverlevnad eller behov av transplantation. Regelbunden fysiologisk uppföljning och tidig behandling av komplikationer är därför nödvändiga även hos patienter med lindriga symtom.

Källor

1. McCormack FX m.fl. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016. PMID: 27628078
2. Li M m.fl. Diagnostic performance of VEGF-D for lymphangioleiomyomatosis: a meta-analysis. Jornal Brasileiro de Pneumologia 2022. PMID: 35293487
3. McCormack FX m.fl. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. New England Journal of Medicine 2011. PMID: 21410393
4. Johnson SR m.fl. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. European Respiratory Journal 2010. PMID: 20044458
5. Wang Q m.fl. The efficacy and safety of pharmacological treatments for lymphangioleiomyomatosis. Respiratory Research 2020. PMID: 32059669
6. Young L m.fl. Serum VEGF-D concentration as a biomarker of lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response: a prospective analysis of the MILES trial. Lancet Respiratory Medicine 2013. PMID: 24159565
7. Almoosa KF m.fl. Management of pneumothorax in lymphangioleiomyomatosis: effects on recurrence and lung transplantation complications. Chest 2006. PMID: 16685019
8. Taveira-DaSilva AM m.fl. Reversible airflow obstruction in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2009. PMID: 19447921
9. Lee KC m.fl. A Stepwise Diagnostic Approach to Cystic Lung Diseases for Radiologists. Korean Journal of Radiology 2019. PMID: 31464115
10. Yao Y m.fl. Safety and efficacy of cryobiopsy for the diagnosis of lymphangioleiomyomatosis compared with forceps biopsy and surgical lung biopsy. BMC Pulmonary Medicine 2023. PMID: 38102590
11. Gupta N m.fl. Analysis of the MILES cohort reveals determinants of disease progression and treatment response in lymphangioleiomyomatosis. European Respiratory Journal 2019. PMID: 30846465
12. Yoon HY m.fl. Efficacy and safety of low-dose Sirolimus in Lymphangioleiomyomatosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018. PMID: 30428897
13. Takada T m.fl. Efficacy and Safety of Long-Term Sirolimus Therapy for Asian Patients with Lymphangioleiomyomatosis. Annals of the American Thoracic Society 2016. PMID: 27513278
14. Taveira-DaSilva AM m.fl. Changes in lung function and chylous effusions in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with sirolimus. Annals of Internal Medicine 2011. PMID: 21690594
15. Vaggers S m.fl. Evidence-based protocol-led management of renal angiomyolipoma: A review of literature. Turkish Journal of Urology 2021. PMID: 32966208
16. Araujo MS m.fl. Pulmonary rehabilitation in lymphangioleiomyomatosis: a controlled clinical trial. European Respiratory Journal 2016. PMID: 26917604
17. Champion ML m.fl. Systematic Review of Lymphangioleiomyomatosis Outcomes in Pregnancy and a Proposed Management Guideline. American Journal of Perinatology 2024. PMID: 36898409
18. Taveira-DaSilva AM m.fl. Pregnancy in lymphangioleiomyomatosis: clinical and lung function outcomes in two national cohorts. Thorax 2020. PMID: 32788260
19. Gonano C m.fl. Air travel and incidence of pneumothorax in lymphangioleiomyomatosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018. PMID: 30545392
20. Khawar MU m.fl. Clinical outcomes and survival following lung transplantation in patients with lymphangioleiomyomatosis. Journal of Heart and Lung Transplantation 2019. PMID: 31303421
21. Warrior K, Dilling DF. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis. Journal of Heart and Lung Transplantation 2023. PMID: 36334961
22. Gupta N m.fl. The NHLBI LAM Registry: Prognostic Physiologic and Radiologic Biomarkers Emerge From a 15-Year Prospective Longitudinal Analysis. Chest 2019. PMID: 29940164