Proteasomhämmare: verkningsmekanism, indikationer och biverkningar

Sammanfattning

Proteasomhämmare blockerar proteolysen i 20S-kärnan i 26S-proteasomen. Följden blir ansamling av ubiquitinerade och felveckade proteiner, endoplasmatisk retikelstress, terminalt unfolded protein response, cellcykelstopp och apoptos. Maligna plasmaceller är särskilt känsliga eftersom deras omfattande immunglobulinproduktion medför hög proteotoxisk belastning [1,2].

Tre proteasomhämmare används etablerat kliniskt: bortezomib, carfilzomib och ixazomib. Bortezomib och ixazomib är reversibla boronatbaserade hämmare, medan carfilzomib är en irreversibel epoxyketon. Bortezomib ges vanligen subkutant, carfilzomib intravenöst och ixazomib peroralt. Samtliga används främst i kombinationsbehandling av multipelt myelom. Bortezomib är även en central komponent vid AL-amyloidos och kan användas vid mantelcellslymfom. Exakt indikation och subvention varierar mellan länder och förändras snabbt när nya myelomregimer introduceras.

Preparatvalet styrs framför allt av samsjuklighet, tidigare exponering och refraktäritet. Bortezomib är ofta förstahandsval vid nyupptäckt myelom, akut njurfunktionsnedsättning och AL-amyloidos. Carfilzomib har dokumenterad effekt efter bortezomib men kräver särskild försiktighet vid hjärt-kärlsjukdom, hypertoni och uttalad skörhet. Ixazomib möjliggör en helt peroral kombination men har i regel en mindre framträdande roll när starkare parenterala regimer är lämpliga.

De viktigaste biverkningarna är:

• bortezomib: perifer sensorisk neuropati, trombocytopeni, gastrointestinala symtom, ortostatism och herpes zoster
• carfilzomib: hypertoni, hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, dyspné, akut njurpåverkan, infusionsreaktioner och sällsynt trombotisk mikroangiopati
• ixazomib: trombocytopeni, diarré, illamående, hudutslag och vanligen lindrig perifer neuropati

Bortezomib bör normalt ges subkutant en gång per vecka för att minska neuropatirisken. Inför carfilzomib krävs strukturerad kardiovaskulär riskbedömning och välkontrollerat blodtryck. Antiviral profylax mot varicella-zostervirus bör ges under proteasomhämmarbehandling. Nytillkommen dyspné, bröstsmärta, ödem, okontrollerad hypertoni, snabbt stigande kreatinin eller kombinationen trombocytopeni och hemolys ska föranleda omedelbar bedömning och vanligen behandlingsuppehåll.

Verkningsmekanism

Ubiquitin-proteasomsystemet

Ubiquitin-proteasomsystemet svarar för nedbrytningen av merparten av cellens kortlivade, skadade och felveckade intracellulära proteiner. Proteiner som ska brytas ned märks med ubiquitin genom en enzymatisk kedja med E1-, E2- och E3-enzymer. Polyubiquitinerade proteiner känns igen av den regulatoriska 19S-partikeln, vecklas ut och förs in i 20S-kärnan. Där sker proteolysen i en avskärmad katalytisk kammare [2,3].

20S-kärnan innehåller tre katalytiska beta-subenheter:

De godkända proteasomhämmarna hämmar i första hand beta-5 och beta-5i. Vid högre exponering kan även andra katalytiska subenheter hämmas. Hämning av enbart en subenhet kan vara otillräcklig för bestående celldöd, medan samtidig påverkan på flera proteolytiska aktiviteter ger kraftigare och mer långvarig blockad av proteinnedbrytningen [3].

Antitumoral effekt

Proteasomhämning påverkar ett stort antal cellfunktioner samtidigt:

1. Ansamling av felveckade proteiner: Proteiner som normalt förs från endoplasmatiskt retikel till proteasomen kan inte elimineras. Den adaptiva unfolded protein response övergår vid ihållande stress i en terminal, proapoptotisk respons.
2. Oxidativ stress: Störd proteinhomeostas och mitokondriell dysfunktion ökar bildningen av reaktiva syreföreningar.
3. Hämning av NF-kappa-B-signalering: Proteasomal nedbrytning av hämmaren I-kappa-B minskar, vilket kan motverka transkription av gener som främjar överlevnad, inflammation och angiogenes.
4. Cellcykelstopp: Regulatoriska proteiner som p21, p27 och p53 stabiliseras.
5. Förändrad interaktion med benmärgsmikromiljön: Cytokinsignalering, adhesion, angiogenes och apoptoskänslighet påverkas.

Plasmaceller producerar stora mängder immunglobulin och är därför beroende av en fungerande proteasom för att hantera felveckade proteiner. Maligna plasmaceller befinner sig ofta nära gränsen för tolerabel endoplasmatisk retikelstress. Ytterligare proteasomhämning kan därför utlösa apoptos vid en hämningsgrad som fortfarande tolereras av många normala celler [1,2].

Resistens kan uppstå genom ökat uttryck eller mutation av beta-5-subenheten, ökad läkemedelsefflux, förbättrad antioxidantkapacitet, aktivering av autofagi och aggresombildning, förändrad unfolded protein response samt överlevnadssignaler från benmärgsmikromiljön. Klinisk korsresistens är inte fullständig. Carfilzomib kan exempelvis vara aktivt efter bortezomibsvikt [4].

Skillnader mellan preparaten

Bortezomib och ixazomib bildar reversibla komplex med proteasomens katalytiska treonin. Carfilzomib bildar en irreversibel kovalent bindning. Återhämtning efter carfilzomib kräver därför nybildning av proteasomer, medan återhämtning efter bortezomib även kan ske genom dissociation från målet [1].

Ixazomib absorberas snabbt, har en oral biotillgänglighet på cirka 58 procent och ska tas fastande eftersom en fettrik måltid minskar exponeringen. En stark CYP3A-inducerare som rifampicin minskar ixazomibexponeringen kraftigt och bör undvikas [5].

Kliniska indikationer

Multipelt myelom

Proteasomhämmare är en central läkemedelsklass vid både nyupptäckt och recidiverande multipelt myelom. De ges nästan alltid tillsammans med andra läkemedelsklasser, exempelvis dexametason, immunmodulerande läkemedel, anti-CD38-antikroppar, cyklofosfamid eller selinexor.

Vid nyupptäckt transplantationsaktuellt myelom ingår bortezomib ofta i en fyrkombination med anti-CD38-antikropp, lenalidomid och dexametason. Bortezomibbaserad behandling används även hos patienter som inte är aktuella för transplantation, men regimen och dosintensiteten anpassas efter biologisk ålder, skörhet och samsjuklighet. Vid högriskcytogenetik används proteasomhämning ofta både under induktion och som en del av fortsatt behandling [6].

Bortezomib är särskilt användbart när snabb reduktion av fria lätta kedjor behövs, till exempel vid misstänkt myelomorsakad njurskada. Preparatet kan ges utan initial dosreduktion vid njursvikt. Även carfilzomib kan användas utan farmakokinetiskt motiverad startdosreduktion vid grav njursvikt eller dialys, men akut njurtoxicitet under behandlingen måste skiljas från progress, dehydrering, sepsis och trombotisk mikroangiopati [7].

Vid recidiv avgörs valet av tidigare behandling, refraktäritet, recidivets aggressivitet, samsjuklighet och tillgången till antikroppar, CAR-T-celler och bispecifika antikroppar. I ENDEAVOR gav carfilzomib plus dexametason längre progressionsfri överlevnad än bortezomib plus dexametason, 18,7 jämfört med 9,4 månader. Hypertoni och allvarliga biverkningar var däremot vanligare med carfilzomib [8]. Vid längre uppföljning var medianöverlevnaden 47,8 respektive 38,8 månader [9].

Ixazomib har framför allt studerats tillsammans med lenalidomid och dexametason efter minst en tidigare behandlingslinje. I TOURMALINE-MM1 ökade tillägg av ixazomib median progressionsfri överlevnad från 14,7 till 20,6 månader, men med mer trombocytopeni, hudutslag och gastrointestinal toxicitet [10]. Kombinationen är helt peroral och kan vara lämplig när patientens preferenser, avstånd till behandlande enhet eller skörhet talar mot täta parenterala behandlingar. Följsamhet, läkemedelsinteraktioner och förmåga att hantera ett komplicerat tablettschema måste bedömas.

AL-amyloidos

Bortezomib ger ofta snabb reduktion av amyloidogena fria lätta kedjor och är en hörnsten vid systemisk AL-amyloidos. För nyupptäckta patienter används vanligen subkutant daratumumab tillsammans med bortezomib, cyklofosfamid och dexametason. ANDROMEDA visade djupa hematologiska svar och organsvar med denna kombination [11].

Patienter med hjärtamyloidos är särskilt känsliga för volymbelastning, hypotension, arytmi och läkemedelstoxicitet. I ANDROMEDA exkluderades patienter med hjärtstadium IIIB, definierat bland annat av NT-proBNP över 8 500 ng/l. Resultaten kan därför inte utan vidare överföras till denna högriskgrupp. Dosintensitet och steroiddos behöver ofta reduceras, och behandling bör samordnas med ett erfaret amyloidoscentrum [12].

Carfilzomib undviks vanligen vid uttalad hjärtamyloidos på grund av dess kardiovaskulära toxicitet. Bortezomibneuropati kan samtidigt vara problematisk hos patienter som redan har amyloidosrelaterad polyneuropati eller autonom dysfunktion.

Mantelcellslymfom

Bortezomib har aktivitet vid mantelcellslymfom. I en randomiserad studie av transplantationsinaktuella patienter med nyupptäckt mantelcellslymfom gav VR-CAP, där bortezomib ersatte vinkristin i R-CHOP-liknande behandling, längre progressionsfri överlevnad än R-CHOP, 24,7 jämfört med 14,4 månader. Vinsten uppnåddes till priset av mer neutropeni och trombocytopeni [13].

Mantelcellslymfom behandlas numera med flera alternativa strategier, inklusive BTK-hämmare. Bortezomibs exakta plats varierar därför mellan behandlingslinjer och nationella vårdprogram. Aktuell svensk produktresumé och regionalt eller nationellt vårdprogram ska kontrolleras innan behandling.

Användning utanför etablerade indikationer

Proteasomhämmare har undersökts vid andra B-cellsneoplasier, Waldenströms makroglobulinemi, autoimmuna sjukdomar och solida tumörer. Effekt vid solida tumörer har generellt varit begränsad. Selektiva immunoproteasomhämmare och andra hämmare av ubiquitin-proteasomsystemet är under utveckling men ska inte likställas med godkända proteasomhämmare [2,3].

Preparatval och dosering

Kliniska principer

Bortezomib är ofta det mest praktiska valet vid nyupptäckt myelom, njursvikt och AL-amyloidos. Carfilzomib kan prioriteras när potent proteasomhämning behövs efter bortezomib eller när befintlig neuropati gör bortezomib olämpligt, förutsatt att den kardiovaskulära risken är acceptabel. Ixazomib kan väljas när peroral behandling är en stor fördel och dess kombinationspartner fortfarande är aktiva.

Dosering av carfilzomib är regimspecifik. Doser på 27, 56 och 70 mg/m² kan alla vara korrekta i olika kombinationer och scheman. Dosen får därför inte överföras från en carfilzomibregim till en annan utan kontroll av produktresumé och behandlingsprotokoll.

Vanliga doser

Subkutan bortezomibadministrering ger likvärdig antitumoral effekt men mindre neuropati än intravenös administrering. I en större studie av nyupptäckt myelom var perifer neuropati av minst grad 2 under tredje cykeln 2 procent med subkutan och 8 procent med intravenös administrering [16].

En gång per vecka är i de flesta situationer att föredra framför två gånger per vecka. I en modern observationsstudie var progressionsfri och total överlevnad jämförbara, medan neuropati registrerades hos 18,5 procent med veckodosering och 34,7 procent med dosering två gånger per vecka [17]. Tätare schema kan ändå övervägas när omedelbar sjukdomskontroll är avgörande, exempelvis vid snabbt progredierande lättkedjesjukdom.

Bedömning före behandlingsstart

Baslinjeutredning

Före första dosen bör följande dokumenteras:

• fullständigt blodstatus med differentialräkning och trombocyter
• kreatinin, eGFR, elektrolyter, kalcium, leverstatus och albumin
• blodtryck, vikt, vätskestatus och funktionsnivå
• infektionstecken och aktuell läkemedelslista
• tidigare herpes zoster samt plan för antiviral profylax
• perifer neuropati, inklusive smärta, sensibilitetsbortfall, reflexer, motorik och autonom dysfunktion
• relevanta myelommarkörer, exempelvis M-komponent och fria lätta kedjor
• graviditetsrisk och behov av säker antikonception enligt produktresumé
• vaccinationsstatus, särskilt influensa, covid-19 och pneumokocker

Vid bortezomib bör diabetes, alkoholöverkonsumtion, vitaminbrist, tidigare neurotoxisk behandling, AL-amyloidos, POEMS-syndrom och myelomrelaterad nervkompression beaktas som alternativa eller bidragande orsaker till neuropati [18].

Kardiovaskulär bedömning inför carfilzomib

Carfilzomib ska inte betraktas som rutinmässigt utbytbart mot bortezomib hos en patient med betydande hjärt-kärlsjukdom. Bedömningen bör omfatta:

• anamnes avseende hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, arytmi, synkope och tidigare tromboembolism
• upprepade blodtrycksmätningar, gärna hemblodtryck
• klinisk bedömning av lungstas, perifera ödem och ortostatism
• EKG
• ekokardiografi med vänsterkammarfunktion vid riskfaktorer eller planerad carfilzomibbehandling
• NT-proBNP eller BNP samt troponin hos högriskpatienter och som jämförelsevärde vid senare symtom

Kända riskfaktorer för carfilzomibrelaterade kardiovaskulära händelser är bland annat hög ålder, etablerad hjärt-kärlsjukdom, obesitas, okontrollerad hypertoni, hög carfilzomibdos och behandling två gånger per vecka. Expertkonsensus rekommenderar noggrann riskvärdering före start och aktiv blodtrycksövervakning under behandlingen [15].

flowchart TD
A["Planerad proteasomhämmare"] --> B["Bedöm neuropati, blodstatus,<br>njur- och leverfunktion"]
B --> C["Carfilzomib aktuellt"]
C -->|"Ja"| D["Bedöm blodtryck, hjärtsjukdom,<br>EKG, biomarkörer och ekokardiografi"]
C -->|"Nej"| E["Välj bortezomib eller ixazomib<br>utifrån indikation och samsjuklighet"]
D --> F["Oacceptabel kardiovaskulär risk"]
F -->|"Ja"| E
F -->|"Nej"| G["Starta regimspecifik dos<br>med försiktig vätsketillförsel"]
E --> H["Ge antiviral profylax<br>och planera laboratoriekontroller"]
G --> H
H --> I["Kontrollera symtom, blodtryck,<br>blodstatus och kreatinin varje cykel"]
I --> J["Ny allvarlig toxicitet"]
J -->|"Ja"| K["Gör behandlingsuppehåll,<br>utred och dosanpassa"]
J -->|"Nej"| L["Fortsätt och utvärdera effekt"]

Biverkningar och handläggning

Perifer neuropati

Bortezomibneuropati är vanligen en symmetrisk, längdberoende och övervägande sensorisk axonopati. Smärta, brännande känsla, parestesier, domningar och temperaturöverkänslighet börjar oftast i fötterna. Små nervfibrer är ofta tidigt drabbade. Motorisk neuropati är ovanligare. Autonom påverkan kan ge ortostatisk hypotension, förstoppning, diarré, miktionsbesvär eller erektil dysfunktion [18,19].

Symtomen uppkommer ofta under de första fem cyklerna och är relaterade till dos, dosintervall, administrationssätt och kumulativ exponering. Tidig dosanpassning är viktig eftersom etablerad smärtsam neuropati kan ta månader eller år att återhämta.

Praktisk handläggning:

Nervledningsundersökning kan vara normal vid småfiberneuropati. Neurofysiologi bör reserveras för atypiska fynd, motorisk svaghet, uttalad funktionspåverkan eller diagnostisk osäkerhet. Symtomatisk behandling av neuropatisk smärta kan ges enligt generella riktlinjer, exempelvis med duloxetin, gabapentin eller pregabalin, men evidensen specifikt vid bortezomibneuropati är begränsad. Farmakologisk prevention med vitaminer eller antioxidanter har inte visat tillräcklig nytta och vissa tillskott kan medföra egen toxicitet eller interaktioner [18,19].

Hematologisk toxicitet

Trombocytopeni förekommer med samtliga preparat och är särskilt typisk för bortezomib och ixazomib. Bortezomib ger ofta en cyklisk trombocytminskning under behandlingsdagarna med återhämtning under dosuppehållet. I tidiga studier sjönk trombocytantalet i genomsnitt med omkring 60 procent, men mönstret talade för reversibel påverkan på megakaryocytfunktionen snarare än destruktion av stamceller [20].

Kontrollera blodstatus före varje behandlingscykel och, vid intensivt schema eller låga utgångsvärden, inför enskilda doser. Bedöm samtidigt blödning, infektion, benmärgsinfiltration, läkemedelsinteraktioner och eventuell trombotisk mikroangiopati. Behandlingsuppehåll, dosreduktion och transfusion styrs av trombocytnivå, blödning och det använda protokollet.

Anemi och neutropeni kan bero på både grundsjukdomen, kombinationspartnerna och proteasomhämmaren. Febril neutropeni handläggs enligt sedvanliga onkohematologiska rutiner.

Kardiovaskulär toxicitet

Carfilzomib har den tydligaste kardiovaskulära riskprofilen. Rapporterade händelser omfattar hypertoni, hjärtsvikt med reducerad eller bevarad ejektionsfraktion, lungödem, ischemisk hjärtsjukdom, förmaksflimmer och andra arytmier. I sammanvägda studier har kardiovaskulära händelser av någon grad rapporterats hos cirka 18 procent och hjärtsvikt hos cirka 4 procent, men incidensen varierar med definition, population och regim [21].

Blodtrycket bör vara välkontrollerat före behandlingsstart och kontrolleras vid varje besök. Hemblodtryck rekommenderas veckovis under de första tre månaderna och därefter minst månadsvis hos riskpatienter. Målvärden behöver individualiseras, men mottagningsblodtryck under 140/90 mm Hg är ett rimligt riktmärke. Systoliskt blodtryck över 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck över 110 mm Hg eller hypertoni av minst grad 3 motiverar behandlingsuppehåll och intensifierad blodtrycksbehandling [21].

Vid nytillkommen dyspné, ortopné, bröstsmärta, ödem, hypoxi, snabb viktuppgång eller uttalad trötthet ska carfilzomib pausas. Utred med klinisk undersökning, EKG, troponin, NT-proBNP eller BNP, lungröntgen och ekokardiografi utifrån symtombilden. Symtomatisk hjärtsvikt behandlas enligt gällande hjärtsviktsriktlinjer. Återinsättning efter allvarlig hjärttoxicitet kräver multidisciplinär diskussion och sker endast när den förväntade myelomnyttan klart överväger risken.

Njurpåverkan och trombotisk mikroangiopati

Akut kreatininstegring under proteasomhämmarbehandling kan bero på dehydrering, sepsis, myelomprogress, lättkedjenefropati, tumörlyssyndrom, hjärtsvikt, kontrastmedel eller läkemedel. Carfilzomib kan dessutom orsaka direkt eller hemodynamiskt medierad njurpåverkan.

Trombotisk mikroangiopati är sällsynt men potentiellt dödlig och har rapporterats med alla tre preparaten, framför allt carfilzomib. Misstänk tillståndet vid kombinationen:

• snabbt fallande trombocyter
• mikroangiopatisk hemolytisk anemi
• schistocyter
• förhöjt laktatdehydrogenas
• lågt haptoglobin
• akut njursvikt
• hypertoni eller neurologiska symtom

Proteasomhämmaren ska stoppas omedelbart. Utredningen omfattar blodutstryk, retikulocyter, bilirubin, laktatdehydrogenas, haptoglobin, koagulationsprover, direkt antiglobulintest, ADAMTS13-aktivitet och relevanta komplementanalyser. Plasmautbyte inleds om trombotisk trombocytopen purpura inte snabbt kan uteslutas. Eculizumab har använts vid carfilzomibassocierad trombotisk mikroangiopati, men responsen är inkonsekvent och evidensen bygger huvudsakligen på fallserier [22].

Gastrointestinala symtom och hudutslag

Illamående, diarré, förstoppning och nedsatt aptit förekommer med samtliga preparat. Ixazomib ger relativt ofta låggradig diarré och illamående. Uteslut infektion, förstoppningsdiarré, pankreasinsufficiens och läkemedelsbiverkningar från kombinationspartner. Ge vätskeersättning, antiemetika eller antidiarroika efter klinisk bedömning. Ihållande toxicitet motiverar behandlingsuppehåll och dosreduktion.

Hudutslag är särskilt beskrivet med ixazomib. I TOURMALINE-MM1 förekom utslag hos 36 procent med ixazomibkombinationen och hos 23 procent i kontrollgruppen [10]. Bedöm samtidig lenalidomidbehandling som alternativ genes. Vid slemhinneengagemang, blåsbildning, feber eller systempåverkan ska behandlingen stoppas och allvarlig läkemedelsreaktion uteslutas.

Infektioner och herpes zoster

Myelomsjukdomen, kortikosteroiderna och kombinationsbehandlingen bidrar gemensamt till infektionsrisken. Proteasomhämmare är tydligt associerade med reaktivering av varicella-zostervirus. Antiviral profylax bör därför ges under hela behandlingen och en tid efteråt enligt lokala riktlinjer. I en kohort utan profylax utvecklade 36 procent herpes zoster, medan ingen reaktivering sågs bland patienter som fick aciklovir [14].

Före behandlingsstart bör aktuell infektion behandlas och vaccinationsstatus optimeras. Levande vaccin ska generellt undvikas under pågående immunsuppressiv behandling. Vid återkommande allvarliga bakteriella infektioner bör graden av hypogammaglobulinemi, neutropeni och behovet av immunglobulinsubstitution bedömas individuellt [23].

Infusionsreaktioner, tumörlys och vätskebalans

Carfilzomib kan ge feber, frossa, dyspné, myalgi, artralgi, blodtrycksfall eller blodtrycksstegring i anslutning till infusion. Dexametason före dos minskar reaktionsrisken. Vid svår reaktion avbryts infusionen och patienten bedöms akut.

Tumörlyssyndrom är ovanligt men kan uppstå vid stor tumörbörda och snabbt behandlingssvar. Kontrollera urat, kalium, fosfat, kalcium och kreatinin hos högriskpatienter. Vätska och uratsänkande behandling individualiseras. Vid carfilzomib får rekommendationen om initial hydrering aldrig tillämpas mekaniskt på patienter med hjärtsvikt, grav njursvikt eller hjärtamyloidos.

Uppföljning

Behandlingseffekt bedöms enligt sjukdomsspecifika kriterier. Vid multipelt myelom följs vanligen M-komponent, fria lätta kedjor, blodstatus, kalcium, njurfunktion, symtom och bilddiagnostik när detta är relevant. Vid AL-amyloidos krävs dessutom uppföljning av hjärt- och njurmarkörer samt organsvar.

Inför varje cykel bör följande aktivt efterfrågas:

• nytillkommen eller förvärrad neuropati
• smärta, ortostatism och fall
• dyspné, bröstsmärta, hjärtklappning och ödem
• diarré, förstoppning och nutritionsproblem
• infektion eller herpes zoster
• blödning eller petechier
• minskad urinproduktion och snabb viktförändring
• följsamhet till peroral behandling och profylax

Laboratoriekontroller anpassas till regimen men omfattar vanligen blodstatus, kreatinin, elektrolyter och leverstatus. Vid carfilzomib kontrolleras blodtryck inför varje dos. Hos patienter med hög kardiovaskulär risk kan natriuretiska peptider kontrolleras under de första cyklerna och ekokardiografi upprepas ungefär var tredje cykel eller tidigare vid symtom, även om evidensnivån för ett fast övervakningsschema är begränsad [21].

Behandlingsmålet är inte maximal dos till varje pris utan en dosintensitet som ger varaktig sjukdomskontroll utan irreversibel toxicitet. Tidig övergång från intravenös till subkutan bortezomib, från två doser till en dos per vecka eller till lägre dos kan bevara behandlingseffekten och minska risken för permanent neuropati. Vid carfilzomib ska dosreduktion kombineras med korrigering av hypertoni och vätskeobalans. Vid ixazomib är tydliga skriftliga instruktioner viktiga för att undvika feldosering av den långverkande veckobehandlingen.

Källor

1. Wang J m.fl. Proteasome Inhibitors and Their Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Metabolism. International Journal of Molecular Sciences 2021. PMID: 34769030
2. Sherman DJ, Li J. Proteasome Inhibitors: Harnessing Proteostasis to Combat Disease. Molecules 2020. PMID: 32033280
3. Kisselev AF. Site-Specific Proteasome Inhibitors. Biomolecules 2021. PMID: 35053202
4. Tyrna P m.fl. Different Strategies to Overcome Resistance to Proteasome Inhibitors: A Summary 20 Years after Their Introduction. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39201634
5. Gupta N m.fl. Clinical Pharmacology of Ixazomib: The First Oral Proteasome Inhibitor. Clinical Pharmacokinetics 2019. PMID: 30117017
6. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2024. PMID: 38943315
7. Quach H m.fl. Pharmacokinetics and safety of carfilzomib in patients with relapsed multiple myeloma and end-stage renal disease: an open-label, single-arm, phase I study. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2017. PMID: 28424963
8. Dimopoulos MA m.fl. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma: ENDEAVOR. Lancet Oncology 2016. PMID: 26671818
9. Orlowski RZ m.fl. Carfilzomib-Dexamethasone Versus Bortezomib-Dexamethasone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Updated Overall Survival, Safety, and Subgroups. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2019. PMID: 31160237
10. Moreau P m.fl. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27119237
11. Palladini G m.fl. Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed AL amyloidosis: safety run-in results of ANDROMEDA. Blood 2020. PMID: 32244252
12. Minnema MC m.fl. Outcomes by Cardiac Stage in Patients With Newly Diagnosed AL Amyloidosis: Phase 3 ANDROMEDA Trial. JACC: CardioOncology 2022. PMID: 36444227
13. Robak T m.fl. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25738670
14. Pour L m.fl. Varicella-zoster virus prophylaxis with low-dose acyclovir in patients with multiple myeloma treated with bortezomib. Clinical Lymphoma and Myeloma 2009. PMID: 19406726
15. Bringhen S m.fl. Prevention, monitoring and treatment of cardiovascular adverse events in myeloma patients receiving carfilzomib. Journal of Internal Medicine 2019. PMID: 30725503
16. Merz M m.fl. Subcutaneous versus intravenous bortezomib in two different induction therapies for newly diagnosed multiple myeloma. Haematologica 2015. PMID: 25840597
17. Hoff FW m.fl. Once-weekly versus twice-weekly bortezomib in newly diagnosed multiple myeloma: a real-world analysis. Blood Cancer Journal 2024. PMID: 38519476
18. Grammatico S m.fl. Managing treatment-related peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma. Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy 2016. PMID: 31360079
19. Meregalli C. An Overview of Bortezomib-Induced Neurotoxicity. Toxics 2015. PMID: 29051465
20. Lonial S m.fl. Risk factors and kinetics of thrombocytopenia associated with bortezomib for relapsed, refractory multiple myeloma. Blood 2005. PMID: 16099887
21. Georgiopoulos G m.fl. Cardiovascular Toxicity of Proteasome Inhibitors: Underlying Mechanisms and Management Strategies. JACC: CardioOncology 2023. PMID: 36875897
22. Meseha M m.fl. Carfilzomib-induced thrombotic microangiopathy refractory to eculizumab: A case report and literature review. Annals of Hematology 2024. PMID: 39191958
23. Girmenia C m.fl. Management of infectious complications in multiple myeloma patients: Expert panel consensus-based recommendations. Blood Reviews 2019. PMID: 30683446