Febril neutropeni hos barn under cytostatikabehandling: initial handläggning

Sammanfattning

Febril neutropeni hos ett barn under cytostatikabehandling ska betraktas som en potentiellt livshotande infektion tills motsatsen är visad. Vanliga arbetsdefinitioner är en engångstemperatur på minst 38,0 °C och absolut neutrofilantal under 0,5 × 10⁹/L, eller under 1,0 × 10⁹/L med förväntad nedgång till under 0,5 × 10⁹/L. Definitionen varierar mellan behandlingsprotokoll, och det lokala barnonkologiska protokollet ska följas. Klinisk påverkan väger tyngre än exakt temperatur eller neutrofilantal.

Barnet ska omedelbart bedömas avseende sepsis och infektionsfokus. Ta blododling från samtliga lumen i central venkateter (CVK) och överväg samtidig perifer blododling. Komplettera med blodstatus med differentialräkning, CRP, elektrolyter, kreatinin, leverstatus och riktad provtagning efter symtom. Lungröntgen ska inte göras rutinmässigt utan endast vid respiratoriska tecken eller symtom. Urinprov bör tas om ett tillförlitligt prov kan erhållas utan att antibiotikastarten fördröjs [1].

Kliniskt instabila barn ska få intravenös empirisk antibiotika så snart som möjligt, parallellt med sepsisbehandling. Även för stabila barn med konstaterad febril neutropeni är målet i svensk praxis att första antibiotikadosen ges inom en timme från ankomst till sjukhus, efter blododling. För högriskepisoder rekommenderas monoterapi med ett pseudomonasaktivt betalaktamantibiotikum. I Sverige används i första hand piperacillin-tazobaktam, därefter meropenem eller imipenem-cilastatin och alternativt ceftazidim, som undviks vid buksymtom, mukosit eller allmänpåverkan. Meropenem reserveras i regel för klinisk instabilitet, tidigare kolonisation eller infektion med resistenta gramnegativa bakterier, eller annan stark misstanke om resistens. Aminoglykosid eller glykopeptid ska inte läggas till rutinmässigt, utan endast vid instabilitet, misstänkt resistent infektion eller särskild klinisk indikation [1–3].

Riskklassificering ska bygga på en lokalt validerad barnonkologisk modell och kliniska säkerhetskriterier. PICNICC-modellen har haft otillräcklig diskrimination vid extern validering och ska inte ensam styra hembehandling [4]. Initial poliklinisk eller peroral behandling kan övervägas endast inom ett etablerat lågriskprogram med säker uppföljning, pålitlig familj, kort resväg och omedelbar möjlighet till återinläggning [1,5].

flowchart TD
A["Feber under cytostatikabehandling<br>eller klinisk misstanke om infektion"] --> B["ABCDE, vitalparametrar<br>och sepsisbedömning"]
B -->|"Instabil"| C["Odlingar omedelbart<br>utan att fördröja behandling"]
C --> D["Intravenös bredspektrumantibiotika<br>och sepsisbehandling"]
B -->|"Stabil"| E["Blodstatus, odlingar<br>och fokuserad undersökning"]
E --> F["Neutropeni bekräftad<br>eller förväntad"]
F --> G["Riskklassificera enligt<br>lokalt validerat protokoll"]
G -->|"Hög risk"| H["Inläggning och intravenöst<br>pseudomonasaktivt betalaktam"]
G -->|"Låg risk"| I["Överväg reducerad behandling<br>endast inom etablerat program"]
H --> J["Omvärdera klinik, odlingssvar<br>och behandlingsbehov fortlöpande"]
I --> J

Bakgrund och klinisk betydelse

Febril neutropeni är en av de vanligaste akuta komplikationerna till cytostatikabehandling hos barn. Risken är särskilt hög vid akut leukemi, intensiv lymfombehandling, stamcellstransplantation och behandling som orsakar djup eller långvarig neutropeni. Internationella data anger att febril neutropeni förekommer under en stor andel av behandlingsförloppen vid hematologisk malignitet och mer sällan, men fortfarande regelbundet, vid solida tumörer [6].

Den kliniska utmaningen är att neutropeni dämpar det lokala inflammatoriska svaret. Ett barn med bakteriell infektion kan därför sakna pusbildning, tydliga lungfynd eller uttalad lokal rodnad. Feber kan vara det enda tidiga tecknet. Samtidigt får många barn aldrig någon mikrobiologiskt eller kliniskt verifierad infektion. Handläggningen måste därför balansera risken för snabbt progredierande sepsis mot konsekvenserna av upprepade sjukhusinläggningar och bredspektrumantibiotika.

I ett prospektivt australiskt material med 858 episoder hade 23 procent en sannolik bakteriell infektion och 13 procent bakteriemi. Högre temperatur, kliniskt påverkat allmäntillstånd och lägre trombocytantal var oberoende associerade med bakteriell infektion [7]. I en internationell metaanalys av individdata från 5 127 episoder var hög temperatur, kliniskt allvarlig sjukdom, låga blodkroppsvärden och vissa malignitetstyper associerade med mikrobiologiskt verifierad infektion [8].

Infektionerna kan utgå från tarmen, munhålan, huden, luftvägarna, urinvägarna eller CVK. Viktiga patogener omfattar:

• gramnegativa tarmbakterier, inklusive Escherichia coli, Klebsiella-arter och Enterobacter-arter
• Pseudomonas aeruginosa
• koagulasnegativa stafylokocker och Staphylococcus aureus
• viridansstreptokocker, särskilt vid uttalad mukosit
• enterokocker
• anaeroba bakterier vid neutropen enterokolit, perianal infektion eller annan intraabdominell infektion
• luftvägsvirus och andra virus
• invasiva svampar vid långvarig neutropeni, särskilt vid akut myeloisk leukemi, recidiverad akut leukemi och efter allogen stamcellstransplantation

Lokal resistensepidemiologi och barnets tidigare odlingsfynd är centrala för antibiotikavalet. Tidigare kolonisation eller infektion med ESBL-producerande, karbapenemresistenta eller andra multiresistenta bakterier kan göra standardbehandlingen otillräcklig.

Definitioner och riskbedömning

Feber och neutropeni

Det saknas en helt enhetlig internationell definition. I pediatriska studier har feber bland annat definierats som en engångstemperatur på minst 38,0 °C. Andra riktlinjer har använt minst 38,3 °C vid ett tillfälle eller minst 38,0 °C under minst en timme [6,7]. Många barnonkologiska verksamheter använder en lägre och mer känslig tröskel än vuxenonkologin.

Neutropenins svårighetsgrad anges med absolut neutrofilantal, ANC:

Handläggningen får inte invänta neutrofilsvaret om barnet är cirkulatoriskt eller respiratoriskt påverkat. Ett barn kan också ha funktionellt nedsatt granulocytförsvar trots ANC över 0,5 × 10⁹/L, exempelvis tidigt efter intensiv cytostatikabehandling eller vid förväntad snabb nedgång.

Klinisk högriskprofil

Barnet ska betraktas som högriskpatient om något av följande föreligger:

• hypotension, förlängd kapillär återfyllnadstid, takykardi som inte förklaras av feber eller annan cirkulatorisk påverkan
• hypoxi, tydligt ökat andningsarbete eller nytillkommen lungpåverkan
• medvetandepåverkan, uttalad slöhet eller svår smärta
• akut myeloisk leukemi, högriskleukemi, leukemirecidiv eller intensiv induktionsbehandling
• allogen stamcellstransplantation eller omfattande immunsuppression
• förväntad djup neutropeni under mer än sju dagar
• fokal infektion, exempelvis pneumoni, CVK-relaterad infektion, perianal infektion eller neutropen enterokolit
• svår mukosit, ihållande kräkningar eller oförmåga att ta peroral behandling
• njur-, lever- eller annan organpåverkan
• tidigare infektion eller kolonisation med multiresistent bakterie
• nyligen given bredspektrumantibiotika
• samtidig klinisk komplikation som kräver sjukhusvård
• osäker möjlighet till uppföljning eller snabb återkomst

Riskmodeller

Internationella riktlinjer rekommenderar en validerad riskklassificeringsstrategi integrerad i den lokala handläggningen [1]. Ingen modell bör användas utan hänsyn till den population och organisation där den validerats.

PICNICC-modellen utvecklades från internationella individdata och omfattade malignitetstyp, temperatur, klinisk sjukdomsgrad, hemoglobin, leukocytantal och absolut monocytantal. Modellen hade måttlig diskrimination i utvecklingsmaterialet [8]. Vid senare extern validering var diskriminationen emellertid låg, med sammanvägd area under ROC-kurvan 0,59, och modellen bedömdes inte tillräcklig för att ensam förutsäga mikrobiologiskt verifierad infektion vid ankomst [4].

AUS-modellen, en omkalibrering av tidigare modeller, betonar kliniskt påverkat tillstånd, temperatur och grad av benmärgshämning. Även denna typ av modell ska kombineras med medicinska exklusionskriterier, observation och organisatoriska säkerhetskrav [7].

Klinisk bild och initial bedömning

Omedelbar triage

Barn med pågående cytostatikabehandling och feber ska bedömas skyndsamt även om de ser opåverkade ut. Familjens uppgift om avvikande beteende, frossa, nytillkommen trötthet eller snabbt försämrat tillstånd ska tillmätas stor vikt.

Initialt dokumenteras:

• temperatur och mätmetod
• hjärtfrekvens
• andningsfrekvens
• blodtryck med åldersanpassad manschett
• syremättnad
• kapillär återfyllnadstid, hudtemperatur och pulsens kvalitet
• medvetandegrad och kontaktbarhet
• urinproduktion
• smärta och behov av syrgas eller vätska

Normalt blodtryck utesluter inte tidig septisk chock. Barn kan upprätthålla blodtrycket länge genom takykardi och perifer vasokonstriktion. Förlängd kapillär återfyllnadstid, kalla extremiteter, svaga perifera pulsar, påverkad medvetandegrad eller minskad diures är alarmsymtom.

Anamnes

Efterfråga särskilt:

• malignitet och aktuell behandlingsfas
• datum och typ av senaste cytostatikabehandling
• förväntat nadirdatum och tidigare episoder av febril neutropeni
• tidigare odlingsfynd och resistens
• antibiotika, svampprofylax och annan antimikrobiell profylax
• CVK, problem vid spolning, smärta eller rodnad
• mukosit, tandbesvär eller sväljningssmärta
• hosta, dyspné, bröstsmärta och luftvägsexponering
• buksmärta, diarré, förstoppning eller kräkning
• perianal smärta
• dysuri eller miktionsbesvär
• hudlesioner, sår och nagelbandsinfektion
• huvudvärk, nackstelhet eller medvetandeförändring
• nyligen genomförd kirurgi eller annan invasiv åtgärd
• läkemedelsallergi, särskilt omedelbar reaktion mot betalaktamantibiotika

Status

Undersökningen ska vara systematisk men inte fördröja antibiotika:

• munhåla och svalg, inklusive mukosit och tandfokus
• CVK med insticksställe, tunnel och subkutan venport
• hud, nagelband och sår
• hjärta, lungor och cirkulation
• buk med avseende på fokal ömhet, uppspändhet och peritonit
• perianalregion genom varsam yttre inspektion vid symtom
• neurologiskt status vid huvudvärk eller påverkat beteende

Rektal temperaturmätning, rektal palpation, suppositorier och andra rektala ingrepp bör undvikas vid uttalad neutropeni och mukositskada.

Utredning och diagnostik

Basal provtagning

Följande prover är i regel motiverade initialt:

• blodstatus med leukocytdifferential och trombocyter
• CRP
• natrium, kalium, kreatinin och karbamid
• glukos
• ALAT, bilirubin och albumin, beroende på behandling och klinik
• blododlingar
• blodgas med laktat vid klinisk påverkan eller misstänkt sepsis

Koagulationsprover tas vid blödning, leverpåverkan, sepsis eller misstänkt disseminerad intravasal koagulation. Laktat kan stödja bedömningen av vävnadshypoperfusion, men normalt laktat utesluter inte allvarlig sepsis.

Blododlingar

Blododling ska tas från samtliga lumen i CVK före antibiotika, förutsatt att detta inte fördröjer behandlingen hos ett instabilt barn. Samtidig perifer odling bör övervägas. Den internationella riktlinjens bakomliggande analys fann att omkring 12 procent av sanna bakteriemier upptäcktes enbart i perifer odling när central odling var negativ [1]. I en senare multicenterstudie upptäcktes 24 procent av blodbaninfektionerna endast i perifer odling, trots jämförbara provvolymer [9].

Tillräcklig blodvolym är avgörande för känsligheten. Följ laboratoriets ålders- och viktanpassade rekommendationer och dokumentera volym samt vilket lumen provet kommer från. Vid misstänkt CVK-relaterad infektion ska centrala och perifera prover om möjligt tas samtidigt så att tid till positiv odling kan jämföras.

Urinprov

Urinanalys och urinodling kan tas om ett tillförlitligt mittstråleprov eller annat lämpligt prov enkelt kan erhållas. Urinvägsinfektion kan sakna typiska symtom hos neutropena barn. Antibiotika ska dock inte fördröjas för urinprov [1].

Luftvägsdiagnostik

Lungröntgen rekommenderas endast vid respiratoriska tecken eller symtom. Pneumoni är ovanlig hos helt asymtomatiska barn, och rutinmässig lungröntgen har låg diagnostisk nytta [1].

Nasofarynxprov för luftvägsvirus tas vid relevanta symtom eller epidemiologisk indikation. Ett positivt virusprov utesluter inte samtidig bakteriemi och är inte i sig skäl att avstå från initial antibiotikabehandling vid febril neutropeni.

Övrig riktad provtagning

• Avföringsprov tas vid betydande diarré, särskilt efter antibiotika eller vid misstanke om Clostridioides difficile.
• Sår, pustler eller sekretion odlas om ett infekterat fokus finns.
• Lumbalpunktion görs endast vid klinisk misstanke om meningit och efter bedömning av cirkulation, trombocytantal, koagulation och intrakraniella risktecken. Antibiotika får inte fördröjas.
• Ultraljud eller datortomografi av buken övervägs vid buksmärta, diarré, uppspändhet eller misstänkt neutropen enterokolit.
• Ekokardiografi är inte rutinundersökning men kan bli aktuell vid ihållande bakteriemi, särskilt med S. aureus eller svamp.

Biomarkörer

CRP och prokalcitonin kan bidra till den samlade riskbedömningen men kan inte på ett säkert sätt bekräfta eller utesluta bakteriell infektion vid ankomst. I en metaanalys av 8 319 episoder gav prokalcitonin över 0,5 ng/mL en sensitivitet på 0,67 och specificitet på 0,73 [10]. En tidigare metaanalys fann en sammanvägd sensitivitet på 0,59 för prokalcitonin och 0,75 för CRP, med betydande heterogenitet [11]. Normala initiala värden får därför inte användas för att skjuta upp antibiotika hos ett barn med febril neutropeni.

Upprepade mätningar kan vara mer informativa än ett enstaka värde, särskilt tillsammans med klinisk utveckling och odlingssvar. Biomarkörer ska inte ensamma avgöra hemgång eller behandlingsavslut.

Differentialdiagnoser

Feber under cytostatikabehandling är inte alltid bakteriell. Differentialdiagnoserna påverkar dock sällan behovet av initial empirisk behandling om barnet samtidigt är neutropent.

Neutropen enterokolit är särskilt viktig att identifiera. Tillståndet kan progrediera till nekros, perforation och sepsis. Rektala undersökningar och koloskopi undviks i den akuta fasen.

Initial behandling

Tid till antibiotika

Hos kliniskt instabila barn ska antibiotika ges så snart som möjligt, helst långt inom en timme efter ankomst, parallellt med luftvägs-, andnings- och cirkulationsstabilisering [1]. En systematisk översikt av observationsstudier visade osäkra och delvis motstridiga resultat för den exakta 60-minutersgränsen, bland annat på grund av att de sjukaste barnen ofta behandlas snabbast. Resultaten talar ändå för att onödig fördröjning kan försämra säkerheten [12].

I svensk praxis är målet att även det kliniskt stabila barnet får första antibiotikadosen inom en timme från ankomst till sjukhus, efter blododling. Provtagning och neutrofilsvar organiseras så att detta mål nås [3]. En praktisk lokal vårdprocess bör innehålla direkt triage, färdig ordinationsmall, snabb infartsåtkomst och antibiotika tillgängligt på akutmottagningen.

Empirisk monoterapi vid hög risk

För högriskepisoder rekommenderas monoterapi med:

• pseudomonasaktivt penicillin med betalaktamashämmare
• fjärde generationens cefalosporin
• karbapenem när resistensrisk eller klinisk instabilitet motiverar det

Randomiserade pediatriska studier och systematiska översikter visar ingen vinst av rutinmässig kombination med aminoglykosid jämfört med adekvat betalaktammonoterapi. En systematisk översikt av 68 randomiserade studier fann ingen minskning av behandlingssvikt med aminoglykosidinnehållande kombination, riskkvot 1,13 med 95 procents konfidensintervall 0,92 till 1,38, och ingen mortalitetsskillnad [2]. En pediatrisk nätverksmetaanalys av 18 studier med 2 517 patienter fann inga statistiskt säkerställda skillnader mellan utvärderade pseudomonasaktiva betalaktamantibiotika avseende behandlingsframgång, mortalitet, nya infektioner eller biverkningar [13].

Doserna för piperacillin-tazobaktam och cefepim motsvarar regimer som utvärderats i pediatriska studier, och doserna för karbapenemer och ceftazidim följer det svenska barnonkologiska PM:et. Svensk preparattillgång, produktresumé, njurfunktion, lokal resistens och regionalt barnonkologiskt protokoll ska alltid kontrolleras. Enligt det svenska barnonkologiska PM:et används i första hand piperacillin-tazobaktam, därefter meropenem eller imipenem-cilastatin och alternativt ceftazidim. Ceftazidim har sämre effekt mot grampositiva och anaeroba bakterier och undviks vid buksymtom, mukosit eller allmänpåverkan. Cefepim ingår inte i den svenska traditionen men används internationellt [3].

En annan randomiserad studie fann jämförbar effekt mellan piperacillin-tazobaktam 337,5 mg/kg/dygn och cefepim 100 mg/kg/dygn, vilket illustrerar att doseringsscheman har varierat mellan studier [15]. Lokala dosrekommendationer kan därför avvika från tabellen, särskilt för spädbarn, obesitas, njursvikt, förhöjd renal clearance (augmented renal clearance) eller förlängd infusion.

När behandlingen ska breddas initialt

Ett andra antibiotikum med gramnegativ täckning, vanligen aminoglykosid enligt lokalt protokoll och terapeutisk läkemedelsmonitorering, kan övervägas vid:

• septisk chock eller snabbt progredierande klinisk försämring
• känd kolonisation med resistent gramnegativ bakterie där standardmedlet kan vara otillräckligt
• tidigare infektion med svårbehandlad Pseudomonas eller annan multiresistent bakterie
• lokal epidemiologi med hög sannolikhet för resistens
• misstänkt intravaskulär infektion med gramnegativ bakterie under pågående otillräcklig behandling

Svensk dosering är tobramycin eller gentamicin 7–9 mg/kg intravenöst en gång per dygn, med koncentrationsbestämning efter 8 timmar (1,5–4,0 mg/L) och dosanpassning efter njurfunktion. Försiktighet iakttas vid nedsatt njurfunktion, känd hörselskada, cisplatininnehållande cytostatikaprotokoll och samtidig behandling med andra nefrotoxiska läkemedel [3].

Glykopeptid ska inte ges rutinmässigt. Överväg tillägg vid:

• hemodynamisk instabilitet
• kliniskt tydlig CVK-relaterad infektion eller tunnelinfektion
• misstänkt allvarlig hud- eller mjukdelsinfektion
• känd kolonisation med MRSA
• grampositiva kocker i blododling innan artbestämning, om kliniken motiverar det
• uttalad mukosit med stark misstanke om invasiv viridansstreptokockinfektion och otillräcklig täckning i basregimen

Om tilläggsbehandling saknar mikrobiologisk eller klinisk indikation bör den normalt sättas ut inom 24 till 72 timmar hos ett barn som svarar på behandlingen [1].

Anaerob täckning

Piperacillin-tazobaktam och meropenem har anaerob aktivitet. Om cefepim eller ceftazidim används och barnet har misstänkt neutropen enterokolit, perianal infektion eller annan intraabdominell infektion krävs tillägg med anaerob täckning enligt lokalt protokoll.

Svår betalaktamallergi

Vid dokumenterad omedelbar eller allvarlig fördröjd betalaktamreaktion ska antibiotikavalet göras tillsammans med barninfektionsspecialist, barnonkolog och vid behov allergolog. Uppgiften måste värderas noggrant eftersom många registrerade penicillinallergier inte motsvarar en verklig allvarlig allergi. En otillräcklig alternativ regim kan lämna barnet utan säker täckning mot Pseudomonas och andra gramnegativa bakterier.

Sepsis och cirkulatorisk instabilitet

Vid septisk chock eller sepsisassocierad organdysfunktion ska sepsisbehandling bedrivas parallellt med antibiotika:

• ge syrgas och säkra adekvat ventilation
• etablera intravenös eller intraosseös infart
• ta blododling om det kan göras utan behandlingsfördröjning
• ge balanserad kristalloid i försiktiga bolusar med upprepad bedömning
• följ tecken på övervätskning, leverförstoring och lungödem
• initiera vasoaktiv behandling tidigt om perfusionen inte förbättras
• kontakta barnintensivvård tidigt

Surviving Sepsis Campaign 2020 för barn föreslår (svag rekommendation, låg evidenskvalitet) upprepade bolusar om 10 till 20 mL/kg med täta omvärderingar i vårdmiljöer där intensivvård finns, upp till sammanlagt 40 till 60 mL/kg under den första timmen om tecken på vätskeöverbelastning saknas. Evidensen är dock begränsad och behandlingen måste individualiseras [16]. Barn med hjärtpåverkan efter antracykliner, njursvikt eller kapillärläckage kan behöva mindre bolusar och tidigare vasoaktivt stöd.

Lågriskepisoder

Reducerad behandling kan bestå av tidig utskrivning, poliklinisk intravenös behandling eller peroral antibiotika. Detta är inte lämpligt som improviserad lösning på en akutmottagning. Följande krav bör vara uppfyllda:

• barnet är kliniskt stabilt och klassificerat som lågrisk enligt lokalt validerat protokoll
• ingen fokal infektion eller annan komplikation kräver inneliggande vård
• barnet tolererar vätska och läkemedel
• familjen förstår varningssymtom och kan kommunicera pålitligt med vården
• telefonkontakt och återbesök kan genomföras enligt protokoll
• transport tillbaka till sjukhus kan ske utan dröjsmål
• antibiotika finns omedelbart tillgängligt
• ansvarig barnonkologisk enhet accepterar planen

I en systematisk översikt av 37 studier och 3 205 lågriskepisoder var risken för behandlingssvikt omkring 11,2 procent vid poliklinisk behandling och 10,5 procent vid peroral behandling. Randomiserade jämförelser visade ingen statistiskt säkerställd ökning av behandlingssvikt, men resultaten förutsätter noggrant selekterade patienter och strukturerad uppföljning [5]. Den internationella riktlinjens sammanvägning av fem randomiserade studier visade 3,85 färre vårddygn med poliklinisk handläggning utan säkerställd skillnad i mortalitet eller behandlingssvikt [1].

En randomiserad pediatrisk studie med intravenöst cefepim fann förbättrad livskvalitet för barn och föräldrar vid poliklinisk behandling och inga allvarliga händelser som kunde tillskrivas vårdformen, men endast 37 episoder randomiserades [17]. Poliklinisk vård ska därför ses som ett organiserat vårdprogram, inte som evidens för att alla opåverkade barn kan skickas hem.

Tidig omvärdering

En plan för omvärdering ska finnas redan när den initiala handläggningen påbörjas.

Första dygnet

Följ:

• vitalparametrar och allmäntillstånd
• vätskebalans och urinproduktion
• nytillkomna fokalsymtom
• preliminära blododlingssvar
• njur- och leverfunktion
• antibiotikadosering och infusionsproblem
• behov av intensivvårdskontakt

Positiv blododling ska omedelbart leda till bedömning av om empirisk behandling är aktiv mot isolatet. Antibiotikabehandlingen smalnas av när art, resistens och kliniskt fokus är klarlagda, men neutropeni och infektionsfokus måste vägas in.

Ihållande feber

Enbart kvarstående feber hos ett i övrigt stabilt barn är inte skäl att rutinmässigt bredda antibiotikabehandlingen. Om barnet däremot försämras ska behandlingen omedelbart breddas mot resistenta gramnegativa, grampositiva och anaeroba bakterier [1].

Vid feber som kvarstår i minst 96 timmar hos barn med hög risk för invasiv svampinfektion krävs särskild svamputredning, bland annat datortomografi av lungorna och övervägande av bilddiagnostik av buken. Empirisk behandling med liposomalt amfotericin B eller ett ekinokandin kan bli aktuell beroende på profylax, radiologi och lokal strategi [1]. Detta ska inte initieras rutinmässigt under de första timmarna enbart på grund av neutropeni.

Behandlingsavslut

Hos barn som är kliniskt välmående och har varit feberfria minst 24 timmar bör empirisk antibiotika avslutas när blododlingarna är negativa efter 48 timmar och benmärgen visar återhämtning (stark rekommendation, låg evidenskvalitet). Vid lågriskepisod kan avslut efter 48 timmar övervägas även utan säker benmärgsåterhämtning inom ett etablerat protokoll [1].

En systematisk översikt av kort jämfört med lång antibiotikabehandling fann ingen statistiskt säkerställd skillnad i mortalitet, klinisk svikt eller bakteriemi, men evidenssäkerheten var låg [6]. Beslutet ska därför inte generaliseras till instabila barn, dokumenterad infektion eller högriskpatienter med förväntad långvarig neutropeni.

Praktisk checklista vid ankomst

Inom de första minuterna

1. Bekräfta pågående eller nyligen given cytostatikabehandling.
2. Gör ABCDE-bedömning och registrera fullständiga vitalparametrar.
3. Identifiera cirkulatorisk, respiratorisk eller neurologisk påverkan.
4. Larma barnonkolog och vid behov barnintensivvård.
5. Säkra infart och påbörja övervakning.

Före antibiotika, om det inte orsakar fördröjning

1. Ta blododling från samtliga lumen i CVK.
2. Överväg samtidig perifer blododling.
3. Ta blodstatus med differentialräkning, CRP, kreatinin, elektrolyter och relevanta leverprover.
4. Ta blodgas och laktat vid klinisk påverkan.
5. Ta riktade prover efter symtom.

Behandling

1. Ge intravenöst pseudomonasaktivt betalaktamantibiotikum.
2. Anpassa empiriskt val efter tidigare odlingar, profylax och lokal resistens.
3. Lägg inte rutinmässigt till aminoglykosid eller glykopeptid.
4. Vid chock, behandla enligt barnsepsisprotokoll parallellt med antibiotika.
5. Dokumentera klockslag för ankomst, odling och första antibiotikados.

Innan barnet lämnar akutmottagningen

1. Dokumentera riskklassificering och vårdnivå.
2. Ange när nästa kliniska omvärdering ska ske.
3. Kontrollera antibiotikados mot vikt, njurfunktion och lokalt protokoll.
4. Säkerställ plan för positiva odlingssvar.
5. Vid poliklinisk vård, dokumentera kontaktvägar, återbesök och tydliga återkomstkriterier.

Uppföljning och prognos

Prognosen är god när febril neutropeni identifieras tidigt och behandlas med en aktiv empirisk antibiotikaregim. Risken för allvarligt förlopp är störst vid septisk chock, djup och långvarig neutropeni, akut myeloisk leukemi, recidiverad leukemi, allogen stamcellstransplantation, svår mukosit och infektion med resistenta gramnegativa bakterier.

Efter episoden bör den barnonkologiska enheten gå igenom:

• slutlig infektionsdiagnos och odlingsfynd
• om den empiriska behandlingen var aktiv
• CVK-funktion och eventuellt behov av avlägsnande
• förekomst av njur-, lever- eller annan läkemedelstoxicitet
• behov av ändrad antimikrobiell profylax
• om framtida episoder kräver modifierad empirisk behandling
• om cytostatikabehandlingen behöver senareläggas eller dosjusteras
• familjens förståelse för temperaturkontroll och kontaktvägar

Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) ska inte läggas till rutinmässigt som behandling av varje episod. Randomiserade studier har visat en genomsnittlig minskning av vårdtiden med omkring 1,4 dygn, men inte någon säker mortalitetsvinst [2]. Användningen styrs i första hand av det onkologiska behandlingsprotokollet och särskilda kliniska omständigheter.

Implementering av standardiserade lokala vårdförlopp är avgörande. De bör omfatta triage, provtagning, antibiotikaval, dosering, resistensanpassning, sepsislarm, lågriskkriterier och uppföljning. Internationella rekommendationer måste anpassas till svensk preparattillgång, regional resistens och lokala barnonkologiska rutiner.

Källor

1. Lehrnbecher T m.fl. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36689694
2. Robinson PD m.fl. Strategies for Empiric Management of Pediatric Fever and Neutropenia in Patients With Cancer and Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients: A Systematic Review of Randomized Trials. Journal of Clinical Oncology 2016. PMID: 27022114
3. Supportive care-nätverket, Svenska barnläkarföreningens delförening för pediatrisk hematologi och onkologi (PHO). Akut handläggning av febril neutropeni hos barncancerpatienter, version 3.0. 2024. https://pho.barnlakarforeningen.se/wp-content/uploads/sites/20/2024/09/PM-SC-Febril-neutropeni-240610.pdf
4. Phillips B m.fl. Individual participant data validation of the PICNICC prediction model for febrile neutropenia. Archives of Disease in Childhood 2020. PMID: 31690548
5. Morgan JE m.fl. Systematic review of reduced therapy regimens for children with low risk febrile neutropenia. Supportive Care in Cancer 2016. PMID: 26757936
6. Ishikawa K m.fl. Systematic Review of the Short-Term versus Long-Term Duration of Antibiotic Management for Neutropenic Fever in Patients with Cancer. Cancers 2023. PMID: 36900403
7. Haeusler GM m.fl. Re-evaluating and recalibrating predictors of bacterial infection in children with cancer and febrile neutropenia. EClinicalMedicine 2020. PMID: 32637894
8. Phillips RS m.fl. Predicting microbiologically defined infection in febrile neutropenic episodes in children: global individual participant data multivariable meta-analysis. British Journal of Cancer 2016. PMID: 26954719
9. Sarquis T m.fl. Usefulness of Peripheral Blood Cultures in Children With Cancer and Episodes of Fever and Neutropenia. Pediatric Infectious Disease Journal 2024. PMID: 38063512
10. Arif T, Phillips RS. Updated systematic review and meta-analysis of the predictive value of serum biomarkers in the assessment and management of fever during neutropenia in children with cancer. Pediatric Blood & Cancer 2019. PMID: 31250539
11. Lin SG m.fl. Role of procalcitonin in the diagnosis of severe infection in pediatric patients with fever and neutropenia, a systemic review and meta-analysis. Pediatric Infectious Disease Journal 2012. PMID: 22592515
12. Koenig C m.fl. Association of time to antibiotics and clinical outcomes in patients with fever and neutropenia during chemotherapy for cancer: a systematic review. Supportive Care in Cancer 2020. PMID: 31264188
13. Tan X m.fl. Comparative efficacy and safety of antipseudomonal β-lactams for pediatric febrile neutropenia: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Medicine 2021. PMID: 34918626
14. Uygun V m.fl. Piperacillin/tazobactam versus cefepime for the empirical treatment of pediatric cancer patients with neutropenia and fever: a randomized and open-label study. Pediatric Blood & Cancer 2009. PMID: 19484759
15. Sano H m.fl. Comparison between piperacillin/tazobactam and cefepime monotherapies as an empirical therapy for febrile neutropenia in children with hematological and malignant disorders: A prospective, randomized study. Pediatric Blood & Cancer 2015. PMID: 25251104
16. Weiss SL m.fl. Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Intensive Care Medicine 2020. PMID: 32030529
17. Orme LM m.fl. Outpatient versus inpatient IV antibiotic management for pediatric oncology patients with low risk febrile neutropenia: a randomised trial. Pediatric Blood & Cancer 2014. PMID: 24604835