Neutropen feber: initial bedömning och empirisk behandling

Sammanfattning

Neutropen feber hos en patient som nyligen fått cytostatika är ett akut tillstånd. Infektionstecken kan vara diskreta och klinisk försämring snabb. Tillståndet definieras vanligen som en oral temperatur över 38,3 °C vid ett tillfälle, eller minst 38,0 °C under minst en timme, tillsammans med absolut neutrofilantal under 0,5 x 10^9/L eller förväntad nedgång under denna nivå inom 48 timmar [1,2]. Lokala svenska vårdprogram kan använda 38,0 °C redan vid en enstaka mätning.

Bedöm omedelbart vitalparametrar, organpåverkan, infektionsfokus, förväntad neutropeniduration, tidigare antibiotika, kolonisation med resistenta bakterier och läkemedelsallergi. Ta minst två blododlingsset, inklusive odling från central venkateter om sådan finns, men fördröj inte antibiotikabehandlingen. Stabilisering och första dos antibiotika ska i praktiken påbörjas parallellt med provtagningen. Målet bör vara antibiotika inom 60 minuter efter triage, omedelbart vid sepsis eller chock [1,3].

Högriskpatienter ska läggas in och behandlas intravenöst med ett antipseudomonalt beta-laktam, vanligen piperacillin-tazobaktam, meropenem eller cefepim. Valet ska styras av lokalt resistensläge, tidigare odlingsfynd och nylig antibiotikaexponering. Karbapenem bör reserveras för septisk chock, hög risk för ESBL-producerande bakterier eller annan stark misstanke om resistenta gramnegativa bakterier. Aminoglykosid eller antibiotika mot MRSA ska inte ges rutinmässigt, men kan behövas vid chock, dokumenterad resistensrisk eller särskilt fokus. Utvalda stabila patienter med kort förväntad neutropeni kan efter strukturerad riskvärdering behandlas polikliniskt med ciprofloxacin plus amoxicillin-klavulansyra, förutsatt att de inte fått fluorokinolonprofylax och att lokalt resistensläge medger detta.

Kvarstående feber under de första dygnen är inte i sig indikation för att byta antibiotika. Ny diagnostik och breddad behandling behövs vid klinisk försämring, nytt fokus, resistent odlingsfynd eller misstänkt invasiv svampinfektion. Patienten ska omvärderas upprepade gånger eftersom riskpoäng aldrig ersätter klinisk bedömning.

Bakgrund och epidemiologi

Neutropen feber uppkommer framför allt efter cytostatika, hematopoetisk stamcellstransplantation eller annan uttalat benmärgshämmande behandling. Denna artikel avser främst vuxna med malignitet. Barn, patienter med medfödd neutropeni och patienter med isolerad kronisk neutropeni kräver delvis annan handläggning.

Definitioner

Den internationellt vanligaste definitionen omfattar:

• oral temperatur över 38,3 °C vid ett tillfälle, eller minst 38,0 °C under minst en timme
• absolut neutrofilantal under 0,5 x 10^9/L, eller förväntad nedgång under 0,5 x 10^9/L inom 48 timmar [2]

Graden av neutropeni har betydelse:

Frossa, hypotension, nytillkommen konfusion eller annat tecken på infektion ska handläggas som misstänkt allvarlig infektion även om temperaturkriteriet inte är uppfyllt. Kortikosteroider, antipyretika och uttalad immunsuppression kan dämpa feberreaktionen.

Förekomst och mikrobiologi

Incidensen varierar kraftigt beroende på malignitet, cytostatikaregim, tidigare behandling, ålder och samsjuklighet. Rapporterade frekvenser efter cytostatika varierar från omkring 2 till 50 procent. Bland högriskpatienter har allvarliga komplikationer rapporterats hos 25 till 30 procent och mortalitet på omkring 9 till 12 procent, men risken är betydligt lägre hos noggrant selekterade standardriskpatienter [4].

En klinisk infektion kan identifieras hos en betydande andel, men mikrobiologisk dokumentation erhålls betydligt mer sällan. Blododling är positiv i ungefär 10 till 25 procent av oselekterade episoder, med högre andel vid djup och långvarig neutropeni [3,4]. I en kohort av högriskpatienter med hematologisk malignitet dominerade gramnegativa bakterier, och Escherichia coli, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa och Klebsiella svarade tillsammans för merparten av de gramnegativa fynden [5].

Både grampositiva och gramnegativa bakterier måste täckas av den initiala behandlingen. Vanliga patogener är:

• E. coli, Klebsiella, Enterobacter och andra Enterobacterales
• P. aeruginosa och andra icke fermenterande gramnegativa bakterier
• viridansstreptokocker, särskilt vid mukosit
• Staphylococcus aureus
• koagulasnegativa stafylokocker, framför allt vid central venkateter
• enterokocker
• anaeroba bakterier vid intraabdominellt eller perianalt fokus

Ett enstaka blododlingsfynd av koagulasnegativa stafylokocker, Cutibacterium, Corynebacterium eller liknande hudflora kan vara kontamination. Fyndet måste värderas mot antal positiva flaskor, tid till positivitet, kateterförekomst och klinisk bild [1].

Resistensläget skiljer sig betydligt mellan sjukhus och patientgrupper. Nylig sjukhusvård, tidigare bredspektrumantibiotika, fluorokinolonprofylax, tidigare ESBL-infektion och känd gastrointestinal kolonisation ökar sannolikheten för resistenta gramnegativa bakterier. I en kohort var 11,6 procent av de patogena isolaten resistenta mot den lokala empiriska regimen [5]. I en annan kohort var polymikrobiell bakteriemi associerad med femfaldigt ökad risk för septisk chock. Bakteriemi med E. coli eller viridansstreptokocker var också associerad med chock [6].

Patofysiologi av betydelse för handläggningen

Risken bestäms inte enbart av neutrofilantalet. Cytostatika skadar slemhinnor i mun och mag-tarmkanal, förändrar mikrobiomet och underlättar translokation av bakterier till blodbanan. Central venkateter och hudskador utgör ytterligare inkörsportar. Samtidig påverkan på cellulär och humoral immunitet, exempelvis efter stamcellstransplantation, antikroppsbehandling eller långvarig kortikosteroidbehandling, breddar spektrumet av möjliga patogener.

Den inflammatoriska reaktionen kan vara svag trots invasiv infektion. Rodnad, varbildning och radiologiska infiltrat kan därför saknas tidigt. Feber kan vara det enda tecknet. När neutrofilerna återhämtar sig kan lokala fynd bli tydligare, och inflammatoriska lunginfiltrat kan framträda eller tillfälligt progrediera.

Klinisk bild

Vanliga presentationer är feber utan fokus, frossa, allmänpåverkan, mukosit, hosta, dyspné, diarré, buksmärta, dysuri eller ömhet kring en central venkateter. Frånvaro av fokala symtom utesluter inte allvarlig infektion.

Tecken på omedelbar högrisk

Följande fynd ska föranleda sjukhusinläggning, intravenös behandling och tidig bedömning av intensivvårdsbehov:

• hypotension, perifer hypoperfusion eller stigande laktat
• nytillkommen konfusion eller sänkt medvetande
• takypné, hypoxemi eller nytillkommet syrgasbehov
• akut njur-, lever- eller annan organpåverkan
• misstänkt pneumoni
• svår buksmärta, peritonit eller misstänkt neutropen enterokolit
• uttalad mukosit med sväljningssvårigheter
• perianal infektion
• central venkateterinfektion
• snabbt progredierande hud- eller mjukdelsinfektion
• meningit eller encefalit
• djup neutropeni under 0,1 x 10^9/L
• förväntad neutropeni över 7 dagar
• akut leukemi, intensiv induktionsbehandling eller allogen stamcellstransplantation
• känd kolonisation med multiresistent gramnegativ bakterie
• nylig behandling med bredspektrumantibiotika
• okontrollerad malignitet eller betydande samsjuklighet

Neutropen sepsis ska handläggas enligt etablerade sepsisprinciper. qSOFA har otillräcklig känslighet och ska inte användas som enda screeningmetod, vare sig vid neutropen feber eller annan misstänkt sepsis [1,7]. Antibiotika ska ges omedelbart vid chock eller hög sannolikhet för sepsis. Sambandet mellan exakt behandlingstid och utfall är mindre säkert specifikt vid neutropen feber, men den samlade sepsislitteraturen stödjer att särskilt chockpatienter skadas av fördröjd adekvat behandling [7,8].

Utredning och diagnostik

De första 60 minuterna

Utredning, stabilisering och empirisk antibiotika ska genomföras parallellt.

flowchart TD
A["Feber eller infektionstecken<br>efter benmärgshämmande behandling"] --> B["Vitalparametrar, infarter,<br>ABCDE och sepsisbedömning"]
B --> C["Blodstatus, kemi, laktat<br>och minst två blododlingsset"]
C --> D["Starta empirisk antibiotika<br>så snart som möjligt"]
D --> E["Instabil, organpåverkan<br>eller förväntad neutropeni över 7 dagar"]
E -->|"Ja"| F["Inläggning, intravenös behandling<br>och bedöm intensivvårdsbehov"]
E -->|"Nej"| G["Strukturerad riskvärdering<br>och minst 4 timmars observation"]
G --> H["Alla kliniska och logistiska<br>lågriskkriterier uppfyllda"]
H -->|"Ja"| I["Överväg poliklinisk<br>oral kombinationsbehandling"]
H -->|"Nej"| F

Anamnes

Efterfråga:

• senaste cytostatikabehandling och förväntad nadir
• tidigare episoder av neutropen feber
• antibiotika eller antifungal profylax
• antibiotikabehandling under de senaste tre månaderna
• tidigare blododlingsfynd och känd kolonisation med ESBL, MRSA, VRE eller karbapenemresistenta bakterier
• central venkateter, urinvägskateter och andra främmande material
• allergier, reaktionstyp och när reaktionen inträffade
• mukosit, diarré, buksmärta eller perianala besvär
• luftvägssymtom och kontakt med personer med luftvägsinfektion
• urinvägssymtom
• hudförändringar, sår eller smärta vid infart
• kortikosteroider och annan immunsuppressiv behandling
• tidigare invasiv svampinfektion
• samsjuklighet, funktionsstatus och vårdnivå

Status

Dokumentera temperatur, blodtryck, puls, andningsfrekvens, saturation, medvetandegrad, perifer cirkulation och urinproduktion. Upprepa vitalparametrarna tätt vid avvikande fynd.

Undersök systematiskt:

• munhåla och svalg, med grad av mukosit
• hud, nagelband, operationssår och injektionsställen
• central venkateters insticksställe och tunnel
• lungor och övre luftvägar
• buk
• perineum och perianalregion genom inspektion

Digital rektalundersökning, rektal temperaturmätning och rektala läkemedel bör undvikas vid djup neutropeni och mukosaskada.

Laboratorieprover

Initial provtagning bör vanligen omfatta:

• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin och beräknad njurfunktion
• natrium, kalium och kalcium
• leverstatus och bilirubin
• CRP
• laktat vid allmänpåverkan eller misstänkt sepsis
• glukos
• koagulationsprover vid allvarlig sjukdom, blödning eller misstänkt disseminerad intravasal koagulation

Prokalcitonin kan ge kompletterande prognostisk information och kan vara mer specifikt än CRP för bakteriemi, men ett lågt värde utesluter inte infektion och får aldrig försena eller förhindra antibiotikabehandling [1,3,8].

Mikrobiologisk diagnostik

Ta före antibiotikastart, om detta kan göras utan relevant fördröjning:

• minst två kompletta blododlingsset från separata provtagningsställen
• vid central venkateter, minst ett set från perifer ven och ett från katetern
• vid flerlumenkateter, överväg odling från varje lumen
• urinodling vid urinvägssymtom, avvikande urinsticka eller oklar sepsis
• prov från hud, sår, katetersekret eller andra kliniska fokus
• luftvägs-PCR vid luftvägssymtom eller epidemiologisk misstanke
• avföringsprov för Clostridioides difficile vid nytillkommen diarré, särskilt efter antibiotika eller sjukhusvård

Blododlingarna ska inte rutinmässigt upprepas dagligen vid stabil kvarstående feber. Upprepa vid klinisk försämring, ny feber efter en feberfri period, misstänkt resistens eller dokumenterad bakteriemi med exempelvis S. aureus. I en högriskkohort ändrade upprepade blododlingar vid isolerad kvarstående feber handläggningen i endast 5,6 procent av fallen [5].

Bilddiagnostik

Bilddiagnostiken ska styras av symtom:

• DT thorax rekommenderas vid luftvägssymtom, hypoxemi eller stark misstanke om pneumoni. Lungröntgen har låg känslighet tidigt vid neutropeni [1].
• DT buk med intravenös kontrast bör göras vid buksmärta, diarré med allmänpåverkan, peritoneal retning eller misstänkt neutropen enterokolit.
• Ultraljud eller DT kan behövas vid misstänkt gallvägsinfektion, hydronefros eller djup mjukdelsinfektion.
• Ekokardiografi övervägs vid S. aureus-bakteriemi, kvarstående bakteriemi eller misstänkt endokardit.
• Lumbalpunktion görs vid klinisk misstanke om meningit när trombocytantal och koagulation tillåter det. Antibiotikabehandlingen får inte invänta ingreppet.

Bronkoskopi med bronkoalveolärt lavage kan vara motiverad vid lunginfiltrat och misstanke om invasiv svampinfektion eller opportunistisk pneumoni. Vid isolerad feber utan lungfynd är utbytet lågt [1].

Allergivärdering

Uppgiven penicillinallergi måste preciseras. Fråga efter reaktionstyp, tidsförlopp, behandling och senare tolerans av beta-laktamer. PEN-FAST ger två poäng om reaktionen inträffade inom fem år, två poäng vid anafylaxi, angioödem eller svår hudreaktion och en poäng om reaktionen krävde behandling. Ett värde under 3 hade ett negativt prediktivt värde på 96,3 procent för verifierad penicillinallergi [9].

Direkt provokation är inte en akut standardåtgärd hos en instabil patient. Hos stabila patienter med lågriskanamnes kan organiserad oral provokation vara säker. I PALACE-studien uppkom verifierad omedelbar immunologisk reaktion hos 0,5 procent efter direkt provokation, samma andel som efter sedvanligt hudtest följt av provokation [10]. Misstänkt anafylaxi eller svår hudreaktion, exempelvis Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys eller DRESS, innebär däremot att aktuellt beta-laktam ska undvikas.

Riskstratifiering och vårdnivå

Riskklassificering ska göras först efter klinisk bedömning. En instabil patient är högrisk oberoende av poäng.

MASCC-index

MASCC-index används för att identifiera patienter med relativt låg risk för komplikationer. Minst 21 poäng brukar definiera låg risk.

Poäng för ingen eller lindrig sjukdomsbörda respektive måttlig sjukdomsbörda är ömsesidigt uteslutande. MASCC kan överskatta säkerheten hos till synes stabila patienter och ska inte användas som ensam grund för utskrivning [1].

CISNE

CISNE är utvecklat för till synes stabila patienter med solid tumör efter cytostatika. Det ska inte användas vid hematologisk malignitet, instabilitet, tydlig allvarlig infektion eller annan självständig inläggningsindikation.

Tolkning:

• 0 poäng: låg risk
• 1 till 2 poäng: intermediär risk
• minst 3 poäng: hög risk

I den prospektiva valideringsstudien inträffade allvarliga komplikationer hos omkring 1 procent i lågriskgruppen, 6 procent i intermediärgruppen och 36 procent i högriskgruppen [11]. I en senare akutmottagningskohort var komplikationsfrekvenserna högre, 10,7, 19,4 respektive 33,6 procent [12]. Skillnaden understryker att lokala populationer och definitioner påverkar riskestimatet.

Krav för poliklinisk behandling

Samtliga följande bör vara uppfyllda:

• hemodynamisk och respiratorisk stabilitet
• ingen akut organpåverkan
• ingen pneumoni, central venkateterinfektion, svår hudinfektion, pyelonefrit, meningit eller komplicerad bukinfektion
• förväntad neutropeni högst 7 dagar
• inga nya neurologiska symtom
• oral behandling kan tas och absorberas
• inga tidigare odlingsfynd som gör den orala regimen olämplig
• ingen fluorokinolonprofylax
• låg risk enligt klinisk bedömning och validerat instrument
• patienten bor inom rimligt avstånd från sjukhus
• transport, telefon och stöd i hemmet finns
• patienten kan återkomma omedelbart vid försämring
• strukturerad uppföljning kan genomföras

Första antibiotikadosen ska ges inom en timme efter triage och patienten bör observeras minst fyra timmar innan hemgång [13]. Randomiserade studier visar ingen tydlig skillnad i behandlingssvikt eller mortalitet mellan sluten och poliklinisk vård hos selekterade lågriskpatienter, men konfidensintervallen för mortalitet är breda [14].

Differentialdiagnoser

Empirisk antibiotika ska inte fördröjas medan differentialdiagnoser utreds. Viktiga alternativ och samtidiga tillstånd är:

Ett påvisat luftvägsvirus utesluter inte samtidig bakterieinfektion. Bedömningen måste väga in klinisk stabilitet, odlingsresultat, radiologi och sjukdomsförlopp.

Behandling

Stabilisering

Vid sepsis eller chock:

• säkerställ intravenös infart och monitorering
• ge syrgas vid hypoxemi
• mät laktat och följ urinproduktion
• ge balanserad kristalloid i upprepade bolusdoser med tät omvärdering
• initiera noradrenalin tidigt om hypotension kvarstår trots adekvat vätska
• eftersträva initialt medelartärtryck omkring 65 mmHg
• kontakta intensivvård tidigt vid kvarstående hypotension, hypoxemi, stigande laktat eller annan organpåverkan [8]

Empirisk intravenös antibiotika

Förstahandsbehandling är monoterapi med ett antipseudomonalt beta-laktam. Piperacillin-tazobaktam är ett lämpligt standardval när lokalt resistensläge och tidigare odlingsfynd medger detta. Meropenem väljs vid septisk chock med hög sannolikhet för resistenta gramnegativa bakterier, tidigare ESBL-infektion eller dokumenterad kolonisation där piperacillin-tazobaktam bedöms otillräckligt.

Beta-laktam i monoterapi är minst lika effektivt som rutinmässig kombination med aminoglykosid. I en Cochraneöversikt var infektionsrelaterad mortalitet lägre med monoterapi och biverkningar, särskilt nefrotoxicitet, betydligt vanligare med kombinationsbehandling [15].

En metaanalys av 50 randomiserade studier fann fler behandlingsepisoder utan regimbyte med karbapenem än med andra beta-laktamer, men ingen säker mortalitetsskillnad. Imipenem gav fler biverkningar. Resultatet motiverar inte generell karbapenemanvändning eftersom sådan behandling driver karbapenemresistens [16].

Äldre metaanalyser rapporterade högre mortalitet med cefepim än med jämförda beta-laktamer, medan senare regulatoriska bedömningar och moderna riktlinjer fortsatt accepterar cefepim. Cefepim bör användas enligt lokalt vårdprogram, med korrekt njurdosering och uppmärksamhet på neurotoxicitet [17]. Tillgång och svensk praxis varierar mellan regioner.

Läkemedelsdoser

Doserna gäller vuxna med normal njurfunktion. Justera efter njurfunktion, kroppsvikt, dialys, fokus och lokala riktlinjer.

Förlängd infusion av beta-laktam kan förbättra farmakokinetisk måluppfyllelse, särskilt vid hög bakteriebörda, ökad renal clearance eller bakterier med högt MIC. En systematisk översikt fann dock ingen säker mortalitetsvinst [18]. I den senare randomiserade BEATLE-studien förbättrade förlängd infusion farmakokinetisk måluppfyllelse men inte klinisk framgång dag 5 eller 30-dagarsmortalitet. Rutinmässig förlängd infusion till alla med neutropen feber kan därför inte rekommenderas, men kan övervägas vid septisk chock eller svårbehandlade gramnegativa infektioner [19].

När aminoglykosid ska övervägas

Lägg inte rutinmässigt till aminoglykosid. Överväg en initial dos vid:

• septisk chock eller snabbt progredierande sepsis
• tidigare infektion med resistent gramnegativ bakterie där aminoglykosid väntas vara aktiv
• hög lokal förekomst av resistens mot den valda beta-laktamen
• misstänkt Pseudomonas-infektion med risk för otillräcklig initial täckning

Avsluta så snart odlings- och resistenssvar gör aminoglykosiden överflödig.

När grampositiv tilläggsbehandling behövs

Vancomycin eller annat MRSA-aktivt preparat ska inte ingå rutinmässigt. Överväg tillägg vid:

• hemodynamisk instabilitet
• kliniskt tydlig central venkateterinfektion
• svår hud- eller mjukdelsinfektion
• pneumoni med misstanke om MRSA
• känd MRSA-kolonisation tillsammans med kompatibel infektion
• blododling med grampositiva kocker innan artbestämning, när fyndet bedöms kliniskt relevant

Om misstanken inte bekräftas och odlingarna inte talar för resistent grampositiv infektion bör behandlingen vanligen avslutas inom 48 timmar [3,4].

Beta-laktamallergi

Vid lindrig och avlägsen reaktion kan cefalosporin eller karbapenem ofta användas efter strukturerad allergivärdering. Vid trovärdig omedelbar IgE-medierad reaktion kan aztreonam kombinerat med vancomycin användas, men regimen har osäker aktivitet mot vissa gramnegativa bakterier och saknar anaerob täckning. Infektionsspecialist bör konsulteras tidigt. Vid chock och begränsade alternativ kan akut desensibilisering till optimalt beta-laktam vara nödvändig.

Poliklinisk oral behandling

För noggrant selekterade lågriskpatienter rekommenderas:

• ciprofloxacin 750 mg var 12:e timme
• plus amoxicillin-klavulansyra 875 mg/125 mg var 12:e timme

Oral behandling gav i randomiserade studier liknande mortalitet och behandlingssvikt som intravenös behandling hos selekterade stabila patienter. Patienter med akut leukemi, organsvikt, pneumoni, central venkateterinfektion eller svår mjukdelsinfektion var inte lämpliga kandidater [20].

Fluorokinolonresistens kan vara hög i svenska hematologiska populationer. Poliklinisk behandling ska därför följa lokalt vårdprogram och mikrobiologiskt resistensläge. Fluorokinolon i monoterapi ska inte användas.

Neutropen enterokolit

Feber, neutropeni och buksmärta, ofta i höger fossa, ska väcka misstanke om neutropen enterokolit. Diagnosen stöds av tarmväggsförtjockning på DT eller ultraljud. Behandlingen omfattar tarmvila efter kliniskt behov, intravenös vätska, korrigering av cytopenier och antibiotika mot gramnegativa bakterier, enterokocker och anaerober [21].

Piperacillin-tazobaktam eller meropenem har anaerob aktivitet. Vid cefepim krävs tillägg av metronidazol. Kirurg ska involveras vid perforation, okontrollerad blödning, peritonit, abscess eller klinisk försämring trots optimal medicinsk behandling.

G-CSF

G-CSF ska inte ges rutinmässigt som behandling av etablerad neutropen feber. Randomiserade studier visar kortare neutropeniduration och sjukhusvistelse men ingen säker minskning av total mortalitet [22].

Överväg G-CSF vid djup neutropeni under 0,1 x 10^9/L, förväntat långvarig neutropeni, ålder över 65 år, pneumoni, sepsis, multiorgansvikt, invasiv svampinfektion eller annan mycket hög komplikationsrisk. Beslutet bör förankras med ansvarig onkolog eller hematolog.

Kvarstående feber och svampbehandling

Median tid till feberfrihet under adekvat antibiotika är ofta 3 till 5 dagar. Isolerad kvarstående feber hos en kliniskt stabil patient är därför inte skäl att rutinmässigt byta beta-laktam eller lägga till vancomycin [1].

Vid feber efter omkring 72 till 96 timmar:

1. upprepa anamnes och fullständigt status
2. granska samtliga mikrobiologiska svar
3. bedöm om dosen är adekvat och njurfunktionen förändrats
4. gör riktad DT, ofta DT thorax
5. ta nya blododlingar vid försämring eller ny febertopp
6. utred läkemedelsfeber och andra icke infektiösa orsaker
7. bedöm risken för invasiv svampinfektion

Invasiv svampinfektion är främst ett problem vid djup neutropeni som väntas kvarstå över 7 dagar, akut leukemi, stamcellstransplantation, kortikosteroidbehandling eller tidigare svampinfektion. Preemptiv strategi med DT och svampmarkörer kan minska antifungal exponering utan påvisad ökning av total eller svamprelaterad mortalitet jämfört med rutinmässig empirisk behandling, men evidensen har låg säkerhet [23]. Standardriskpatienter med kort neutropeni ska inte ges empirisk svampbehandling enbart på grund av kvarstående feber.

Uppföljning och prognos

Inneliggande patienter

Gör minst dagligen, och oftare vid instabilitet:

• fullständigt kliniskt status med riktad fokusundersökning
• vitalparametrar och vätskebalans
• blodstatus
• kreatinin och elektrolyter
• leverprover vid pågående leverpåverkande behandling
• granskning av odlingsresultat, antibiotikadoser och interaktioner
• ställningstagande till kateteråtgärd och annan infektionskontroll
• bedömning av fortsatt behov av varje antibiotikum

Vid mikrobiologiskt dokumenterad infektion ska behandlingen smalnas av när resistensbestämning och kliniskt förlopp tillåter. Dokumenterad pneumoni, pyelonefrit, bakteriemi, kateterinfektion eller annan fokusinfektion behandlas enligt respektive diagnos, med hänsyn till kvarstående neutropeni och behov av infektionskontroll.

Avlägsna central venkateter vid tunnelinfektion, portfickeinfektion, okontrollerad sepsis eller kvarstående bakteriemi trots adekvat behandling. Kateteravlägsnande är ofta nödvändigt vid S. aureus, Candida, P. aeruginosa och vissa svårbehandlade gramnegativa bakterier.

Polikliniska patienter

Poliklinisk behandling kräver:

• daglig telefonkontakt eller klinisk kontakt under de första dygnen
• planerad fysisk återbedömning inom 24 till 48 timmar
• tillgång till akutsjukvård dygnet runt
• tydliga skriftliga instruktioner
• omedelbar återkomst vid försämring

Lägg in patienten vid:

• kvarstående eller återkommande feber efter 2 till 3 dygn
• hypotension, frossa eller nytillkommen allmänpåverkan
• dyspné, hypoxemi eller bröstsmärta
• buksmärta, diarré eller perianala symtom
• kräkningar eller oförmåga att ta läkemedel
• nytt positivt blododlingssvar
• behov av ändrad antibiotikabehandling
• bristande följsamhet eller otillräckligt stöd i hemmet

Behandlingstid

Vid dokumenterad infektion bestäms behandlingstiden av fokus, mikroorganism, infektionskontroll och kliniskt svar. Neutropeni kan motivera individualisering men innebär inte automatiskt att full terapeutisk behandling ska fortsätta tills neutrofilerna normaliserats.

Vid feber utan påvisat fokus eller patogen kan empirisk behandling enligt modern europeisk riktlinje avslutas efter klinisk återhämtning och 3 till 5 feberfria dygn, oberoende av neutrofilantal, förutsatt att patienten är stabil och lämpligt utredd [1]. Äldre riktlinjer rekommenderade oftare behandling tills neutrofilerna återhämtats [2].

En Cochraneöversikt av åtta randomiserade studier fann ingen säker mortalitetsskillnad mellan tidigt avslut och fortsatt behandling till neutrofilåterhämtning, men underlaget var gammalt, litet och av låg säkerhet [24]. Beslutet måste därför anpassas till patientgrupp, neutropenins förväntade duration, tidigare profylax och lokalt vårdprogram. Störst försiktighet krävs vid akut leukemi, allogen stamcellstransplantation och kvarstående djup neutropeni.

Prognos

Prognosen är god hos kliniskt stabila, noggrant selekterade standardriskpatienter. Risk för död och intensivvårdsbehov ökar kraftigt vid chock, pneumoni, invasiv svampinfektion, resistent gramnegativ bakteriemi, organsvikt och okontrollerad malignitet. I en prospektiv bakteriemikohort var 28-dagarsmortaliteten 35,2 procent hos patienter med septisk chock jämfört med 14,2 procent utan chock [6].

Efter vårdepisoden bör ansvarig onkolog eller hematolog bedöma behovet av sekundär G-CSF-profylax, dosändring av cytostatika, ändrad infektionsprofylax och sanering av felaktig antibiotikaallergimärkning. Dessa beslut ska väga risken för återkommande neutropen feber mot risken att minska den onkologiska behandlingens dosintensitet.

Källor

1. Sandherr M m.fl. 2024 update of the AGIHO guideline on diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin in adult neutropenic patients with solid tumours and hematological malignancies. Lancet Regional Health Europe 2025. PMID: 39973942
2. Freifeld AG m.fl. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2011. PMID: 21258094
3. Keck JM m.fl. Approach to fever in patients with neutropenia: a review of diagnosis and management. Therapeutic Advances in Infectious Disease 2022. PMID: 36451936
4. Carmona-Bayonas A m.fl. SEOM clinical practice guideline: management and prevention of febrile neutropenia in adults with solid tumors. Clinical and Translational Oncology 2019. PMID: 30470991
5. Conn JR m.fl. Low rates of antibiotic resistance and infectious mortality in a cohort of high-risk hematology patients: a single center, retrospective analysis of blood stream infection. PLoS One 2017. PMID: 28542412
6. Rosa RG, Goldani LZ. Aetiology of bacteraemia as a risk factor for septic shock at the onset of febrile neutropaenia in adult cancer patients. BioMed Research International 2014. PMID: 24804223
7. Gretland J m.fl. Timing of antibiotic initiation in sepsis and neutropenic fever. Frontiers in Medicine 2025. PMID: 40963571
8. Evans L m.fl. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Medicine 2021. PMID: 34599691
9. Trubiano JA m.fl. Development and validation of a penicillin allergy clinical decision rule. JAMA Internal Medicine 2020. PMID: 32176248
10. Copaescu AM m.fl. Efficacy of a clinical decision rule to enable direct oral challenge in patients with low-risk penicillin allergy: the PALACE randomized clinical trial. JAMA Internal Medicine 2023. PMID: 37459086
11. Carmona-Bayonas A m.fl. Prediction of serious complications in patients with seemingly stable febrile neutropenia: validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia in a prospective cohort of patients from the FINITE study. Journal of Clinical Oncology 2015. PMID: 25559804
12. Moon H m.fl. Validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia model in febrile neutropenia patients visiting the emergency department. PLoS One 2018. PMID: 30596803
13. Taplitz RA m.fl. Outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: ASCO and IDSA clinical practice guideline update. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 29461916
14. Rivas-Ruiz R m.fl. Outpatient treatment for people with cancer who develop a low-risk febrile neutropaenic event. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30887505
15. Paul M m.fl. Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23813455
16. Tang X m.fl. Carbapenems versus alternative beta-lactams monotherapy or in combination for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial. Medicine 2020. PMID: 33120768
17. Paul M m.fl. Anti-pseudomonal beta-lactams for the initial, empirical, treatment of febrile neutropenia: comparison of beta-lactams. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010. PMID: 21069685
18. Ishikawa K m.fl. Effectiveness of extended or continuous versus bolus infusion of broad-spectrum beta-lactam antibiotics for febrile neutropenia: a systematic review and meta-analysis. Antibiotics 2023. PMID: 37370343
19. Laporte-Amargos J m.fl. Efficacy of extended infusion of beta-lactam antibiotics for the treatment of febrile neutropenia in haematologic patients: the BEATLE randomized clinical trial. Clinical Microbiology and Infection 2025. PMID: 39433124
20. Vidal L m.fl. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 24105485
21. Portugal R, Nucci M. Typhlitis in patients with acute leukemia: a review. Expert Review of Hematology 2017. PMID: 28075196
22. Clark OA m.fl. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003. PMID: 12917942
23. Uneno Y m.fl. Pre-emptive antifungal therapy versus empirical antifungal therapy for febrile neutropenia in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 36440894
24. Stern A m.fl. Early discontinuation of antibiotics for febrile neutropenia versus continuation until neutropenia resolution in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30605229