Akut Q-feber: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Akut Q-feber är en zoonos orsakad av den obligat intracellulära bakterien Coxiella burnetii. Smitta sker främst genom inhalation av kontaminerade aerosoler från får, getter eller nötkreatur, särskilt i samband med förlossning eller abort hos djur. Direkt djurkontakt saknas dock hos många patienter. Mer än hälften av infektionerna uppskattas vara asymtomatiska. Symtomatisk akut Q-feber visar sig vanligen som ospecifik febersjukdom, pneumoni eller hepatit, ofta med svår huvudvärk, myalgi, uttalad trötthet och måttligt förhöjda transaminaser [1,2].

Diagnostiken kräver rätt prov vid rätt tidpunkt. Under de första cirka två veckorna efter symtomdebut är PCR (polymeraskedjereaktion) på blod eller serum mest användbar. PCR-sensitiviteten minskar snabbt när antikroppssvaret utvecklas. Indirekt immunfluorescens, IFA, är serologisk referensmetod. Säker akut infektion visas av serokonversion eller minst fyrfaldig ökning av fas II-IgG i parade serumprov, tagna i akutskedet och efter 3 till 6 veckor. Ett negativt tidigt serologiskt prov utesluter inte Q-feber [3,4].

Vid klinisk misstanke ska behandling inte invänta konvalescentserologi. Förstahandsbehandling för vuxna som inte är gravida är doxycyklin 100 mg peroralt två gånger dagligen i 14 dagar. Vid Q-feberpneumoni gav doxycyklin snabbare feberfrihet och färre biverkningar än erytromycin [5,6]. Gravida bör handläggas tillsammans med infektionsläkare och obstetriker. Trimetoprim-sulfametoxazol används internationellt till graviditetsvecka 32, men evidensen är begränsad och riskbedömningen måste individualiseras [7,8].

Efter genomgången akut Q-feber ska risken för persisterande fokal infektion bedömas. Särskilda riskfaktorer är klaffprotes, betydande klaffel, känt aneurysm, kärlprotes, graviditet och uttalad immunsuppression. Klinisk uppföljning och ny serologi rekommenderas vid riskfaktor, kvarstående symtom eller stigande fas I-IgG, med start efter cirka 3 och 6 månader. Universell ekokardiografisk screening av alla patienter har inte visats vara motiverad [9,10].

Bakgrund och epidemiologi

Smittämne och reservoarer

C. burnetii är en liten gramnegativ, obligat intracellulär bakterie med stor motståndskraft i miljön. Bakterien förökar sig i en sur, lysosomliknande vakuol i monocyter och makrofager. Den låga infektionsdosen och förmågan att överleva i damm och uttorkat biologiskt material möjliggör luftburen spridning över betydande avstånd [1,11].

De viktigaste reservoarerna för human infektion är:

• får
• getter
• nötkreatur
• mer sällan katter, hundar och vilda däggdjur

Infekterade djur är ofta symtomfria men kan utsöndra mycket stora mängder bakterier i placenta, fostervätska, vaginalsekret, mjölk, urin och feces. Lamning, killning och kalvning medför därför särskilt hög smittrisk. Aerosoler kan bildas både vid direkt hantering och senare när kontaminerat material torkar.

Fästingar har betydelse för den enzootiska cirkulationen, men dokumenterad fästingburen human smitta är ovanlig. Smitta genom opastöriserade mjölkprodukter kan förekomma, men inhalation är den dominerande smittvägen. Smitta mellan människor är mycket sällsynt. Undantag har beskrivits i samband med förlossning hos infekterad kvinna, sexuell kontakt, blodtransfusion och transplantation.

Förekomst

Q-feber finns i stora delar av världen. Nya Zeeland har länge betraktats som ett viktigt undantag. Förekomsten varierar kraftigt mellan regioner och över tid beroende på djurhållning, meteorologiska förhållanden, bakteriestammar, diagnostisk aktivitet och övervakningssystem.

Utbrottet i Nederländerna 2007 till 2010 omfattade 4 026 anmälda humanfall och visade att stora samhällsutbrott kan uppkomma kring intensiv gethållning. Utbrottet gav också omfattande kunskap om diagnostik, långtidsbesvär och risken för persisterande fokal infektion [12].

I en systematisk genomgång av 1 960 spanska fall utgjorde pneumoni 37 procent, hepatit 31 procent och isolerad febersjukdom cirka 30 procent. Endast 32 procent hade en identifierad klassisk exponering och 58 procent bodde i urban miljö. Avsaknad av känd djurkontakt ska därför inte användas för att utesluta diagnosen [2].

Inkubation och smittsamhet

Inkubationstiden är vanligen 7 till 21 dagar men kan vara upp till cirka 5 veckor. Hög inokulationsdos är associerad med kortare inkubationstid. Mer än hälften av infektionerna bedöms ge asymtomatisk serokonversion [1].

Patienter med akut Q-feber behöver normalt inte isoleras. Basala hygienrutiner är tillräckliga. Särskild försiktighet krävs däremot vid förlossning eller missfall hos infekterad kvinna eftersom placenta och fostervätska kan innehålla höga bakteriekoncentrationer. Sådana situationer ska planeras tillsammans med vårdhygien, infektionsläkare, obstetriker och mikrobiologiskt laboratorium.

Patofysiologi med betydelse för handläggningen

C. burnetii förekommer i två antigenfaser som är viktiga för serologisk tolkning:

• Fas I motsvarar den naturligt förekommande, virulenta formen med intakt lipopolysackarid.
• Fas II uppkommer efter laboratoriepassage och har förändrad lipopolysackarid.

Vid akut infektion utvecklas antikroppar framför allt mot fas II-antigen. Fas II-IgG blir vanligen högre än fas I-IgG. Vid persisterande fokal infektion, exempelvis endokardit eller kärlinfektion, ses typiskt höga och kvarstående nivåer av fas I-IgG. Fasindelningen avser alltså antigen och serologiskt svar, inte två kliniskt separata bakteriestadier [3,13].

Antikroppskinetiken varierar betydligt mellan patienter. IgM och IgG mot fas II blir vanligen mätbara under andra eller tredje sjukdomsveckan. Fas II-IgG kvarstår längre än IgM och kan förbli positivt i flera år. Ett enstaka positivt prov kan därför representera genomgången infektion och måste tolkas mot symtomduration, titer, tidigare prov och lokal seroprevalens [13].

Bakterien förökar sig i sura intracellulära vakuoler. Detta bidrar till att beta-laktamantibiotika har dålig klinisk effekt och förklarar varför doxycyklin är förstahandsmedel [6]. Samma intracellulära miljö har betydelse vid behandling av persisterande fokal infektion, där kombinationen doxycyklin och hydroxiklorokin används för att öka aktiviteten i den sura vakuolen. Sådan långtidsbehandling ingår inte i rutinbehandlingen av okomplicerad akut Q-feber.

Klinisk bild

När Q-feber bör misstänkas

Överväg akut Q-feber vid följande situationer:

• akut eller subakut feber utan klar orsak
• samhällsförvärvad pneumoni med negativ rutinmikrobiologi
• feber i kombination med förhöjda transaminaser
• hepatit utan påvisad vanlig hepatitvirusinfektion
• uttalad huvudvärk, myalgi och trötthet efter vistelse nära idisslare
• flera samtidiga febrila fall med geografisk koppling till får, getter eller nötkreatur
• exponering för djurförlossning, placenta, abortmaterial, gödsel, stall eller slakterimiljö
• blododlingsnegativ endokardit eller misstänkt infektion i aneurysm eller kärlprotes

Yrkesgrupper med ökad exponering är lantbrukare, veterinärer, djurskötare, slakteripersonal, laboratoriepersonal och personer som hanterar animaliskt reproduktionsmaterial. Frånvaro av sådan yrkesexponering minskar dock inte sannolikheten tillräckligt för att avstå provtagning vid en typisk klinisk bild.

Huvudmanifestationer

Symtomatisk akut Q-feber uppträder huvudsakligen som tre överlappande syndrom.

Feber förekommer hos omkring 90 till 95 procent i rapporterade kliniska serier. Huvudvärk, ofta intensiv och retroorbital, är särskilt karaktäristisk men inte specifik. Myalgi, artralgi, anorexi och uttalad sjukdomskänsla är vanliga. Relativ bradykardi kan förekomma men har otillräcklig diagnostisk specificitet [2,11].

Geografiska skillnader är påtagliga. I norra Spanien dominerade pneumoni, medan hepatit och isolerad feber var vanligare i centrala och södra delar av landet [2]. Denna variation innebär att frånvaro av pneumoni inte talar starkt mot Q-feber.

Pneumoni

Q-feberpneumoni är vanligen samhällsförvärvad och kliniskt svår att skilja från pneumoni orsakad av Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae eller andra atypiska agens. Hosta kan vara diskret trots radiologiska infiltrat. Lungröntgen kan visa segmentella eller lobära infiltrat, rundade opaciteter, multipla infiltrat eller mer diffusa förändringar. Radiologiska fynd är inte diagnostiska [14].

De flesta fallen är lindriga eller måttliga, men hypoxemisk respiratorisk svikt och behov av intensivvård förekommer. I en spansk systematisk genomgång var den sammanlagda mortaliteten 0,9 procent, men selekterade äldre sjukhuspopulationer hade betydligt högre mortalitet [2].

Hepatit

Mild till måttlig transaminasstegring är vanlig även när patienten inte klassificeras som hepatitfall. Bilirubin är ofta normalt och ikterus är ovanligt. Leverbiopsi behövs sällan. Fibrinringsgranulom kan ses men är inte specifika för Q-feber och förekommer även vid andra infektioner, läkemedelsreaktioner och inflammatoriska tillstånd.

Vid uttalad hepatit ska andra orsaker utredas parallellt. Akut leversvikt, koagulopati eller snabbt stigande bilirubin bör leda till skyndsam specialistbedömning och breddad diagnostik.

Ovanliga komplikationer

Akut Q-feber kan mer sällan kompliceras av:

• myokardit eller perikardit
• meningoencefalit eller annan neurologisk påverkan
• akalkulös kolecystit
• pankreatit
• hemolytisk anemi
• trombocytopeni
• hemofagocytiskt syndrom
• akut njurpåverkan
• akut endokardit

Bröstsmärta, arytmi, hjärtsvikt, synkope eller oproportionerligt förhöjt troponin ska föranleda EKG, hjärtmarkörer och ekokardiografi. Medvetandepåverkan, fokalneurologi eller meningism kräver sedvanlig akut neurologisk utredning. Q-feberdiagnostik får inte fördröja empirisk behandling mot vanligare och omedelbart farliga tillstånd.

Barn

Barn har oftare lindrig eller ospecifik sjukdom. Gastrointestinala symtom och hudutslag rapporteras oftare än hos vuxna. Pneumoni, hepatit, myokardit och neurologisk sjukdom kan dock förekomma. Persisterande fokal infektion är ovanlig, men osteomyelit har beskrivits särskilt hos barn [15].

Graviditet

Q-feber under graviditet kan vara asymtomatisk eller ge lindriga symtom, men infektion har i vissa kohorter associerats med spontanabort, intrauterin fosterdöd, tillväxthämning, oligohydramnios och prematur förlossning. Risken förefaller störst vid infektion tidigt i graviditeten [7,16].

Evidensen är heterogen. Franska serier har rapporterat en hög komplikationsfrekvens utan långtidsbehandling, medan nederländska och tyska observationer har visat lägre risk. Skillnader mellan bakteriestammar, studiepopulationer och diagnostiska kriterier kan bidra [8,16]. Alla gravida med säker eller starkt misstänkt Q-feber bör därför bedömas individuellt i multidisciplinärt samråd.

Utredning och diagnostik

Initial klinisk bedömning

Anamnesen ska omfatta:

• symtomdebut och sjukdomsduration
• kontakt med får, getter, nötkreatur eller nyfödda djur
• vistelse nära gård, stall, slakteri eller gödselhantering
• kontakt med djuraborter eller placenta
• intag av opastöriserade mjölkprodukter
• liknande sjukdom hos familj, arbetskamrater eller grannar
• resa och geografisk vistelse
• graviditet
• tidigare klaffel, klaffprotes eller genomgången endokardit
• känt aortaaneurysm, annan aneurysmsjukdom eller kärlprotes
• immunhämmande behandling eller uttalad immunsuppression

Status bör särskilt värdera respiratorisk påverkan, ikterus, hepatosplenomegali, blåsljud, hjärtsviktstecken, kärlstatus, hudmanifestationer och neurologiska fynd.

Basprover och bilddiagnostik

Lämplig initial provtagning är:

• blodstatus med differentialräkning
• CRP och eventuellt sänkningsreaktion
• natrium, kalium och kreatinin
• ALAT, ASAT, ALP, GT och bilirubin
• albumin och PK(INR) vid uttalad leverpåverkan
• blododlingar före antibiotika vid hög feber eller misstänkt sepsis
• lungröntgen vid hosta, dyspné, hypoxemi eller fokala lungfynd
• EKG och troponin vid bröstsmärta, arytmi eller cirkulatorisk påverkan

Leukocytantalet kan vara normalt. Trombocytopeni förekommer tidigt och kan följas av reaktiv trombocytos. Transaminasstegringen är vanligen måttlig. Inget rutinprov har tillräcklig sensitivitet eller specificitet för att bekräfta eller utesluta diagnosen.

Mikrobiologisk diagnostik

IFA med bestämning av IgG och IgM mot fas I och fas II är referensmetod för serologi. Testmetod och gränsvärden varierar mellan laboratorier. Diagnosen ska därför inte grundas på ett universellt titervärde utan på laboratoriets validerade gränser, dynamiken mellan parade prov och den kliniska bilden.

I en nederländsk studie var PCR positiv i 98 procent av seronegativa prov, 90 procent av prov med isolerat fas II-IgM, men bara 23 procent när både fas II-IgM och fas II-IgG hade utvecklats. Senaste positiva provet togs dag 17 efter symtomdebut [3]. I en mindre prospektiv studie var PCR-sensitiviteten 81 procent och specificiteten 90 procent, men konfidensintervallen var breda [4].

Ett negativt PCR-resultat utesluter därför inte Q-feber, särskilt inte efter två sjukdomsveckor eller efter insatt doxycyklin. Ett tidigt negativt serologiskt resultat utesluter inte heller infektion. Beställ alltid konvalescentprov om misstanken kvarstår.

En enstaka låg positiv antikroppstiter är otillräcklig för diagnos eftersom den kan avspegla tidigare infektion. Ett enstaka tydligt förhöjt fas II-IgG kan stödja sannolik akut Q-feber vid typisk klinisk bild, men bör om möjligt följas av ett nytt prov. Tidig antibiotikabehandling förhindrar inte ett senare IgG-svar [17].

Odling av C. burnetii ska inte utföras i rutinlaboratorium. Bakterien är mycket smittsam via aerosol och kräver särskilda säkerhetsresurser. Vid behov av specialdiagnostik ska kliniskt mikrobiologiskt referenslaboratorium kontaktas före provtagning eller transport.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "data": {
    "values": [
      {"ordning": 1, "stadium": "Seronegativt", "positiva": 49, "antal": 50, "andel": 98},
      {"ordning": 2, "stadium": "Enbart fas II-IgM", "positiva": 9, "antal": 10, "andel": 90},
      {"ordning": 3, "stadium": "Fas II-IgM och fas II-IgG", "positiva": 3, "antal": 13, "andel": 23},
      {"ordning": 4, "stadium": "Därtill fas I-IgM", "positiva": 2, "antal": 41, "andel": 5},
      {"ordning": 5, "stadium": "Därtill fas I-IgG", "positiva": 0, "antal": 15, "andel": 0}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "datum.andel + ' % (' + datum.positiva + '/' + datum.antal + ')'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "stadium",
      "type": "nominal",
      "sort": {"field": "ordning"},
      "title": "Serologiskt stadium i provet",
      "axis": {"labelLimit": 220, "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titlePadding": 12}
    },
    "x": {
      "field": "andel",
      "type": "quantitative",
      "title": "PCR-positiva serumprov (%)",
      "scale": {"domain": [0, 100]},
      "axis": {"values": [0, 25, 50, 75, 100], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "grid": true}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "color": "#0e7490", "cornerRadiusEnd": 2, "height": {"band": 0.7}}},
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 6, "fontSize": 12, "color": "#333333"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}}
}

Andel serumprov med påvisbart C. burnetii-DNA med realtids-PCR i förhållande till hur långt antikroppssvaret hunnit, i en nederländsk utbrottsstudie. PCR var positiv i nästan alla prov innan antikroppar kunde påvisas, men andelen föll brant när fas II-IgG hade utvecklats och var noll när även fas I-IgG fanns. Senaste positiva prov togs dag 17 efter symtomdebut. Ett enstaka prov med avvikande antikroppsmönster är inte medtaget [3].

Diagnostisk klassificering

Praktiskt kan fallen klassificeras enligt följande:

• Bekräftad akut Q-feber: förenlig klinisk bild och positiv PCR, eller serokonversion, eller minst fyrfaldig ökning av fas II-IgG.
• Sannolik akut Q-feber: förenlig klinisk bild och ett enstaka tydligt förhöjt fas II-antikroppssvar enligt laboratoriets gränsvärde, utan konvalescentprov.
• Tidigare genomgången infektion: stabilt IgG utan relevant titerökning och utan stödjande aktuell klinik.
• Misstänkt persisterande fokal infektion: högt eller stigande fas I-IgG tillsammans med kliniskt, anatomiskt eller bilddiagnostiskt misstänkt fokus.

Högt fas I-IgG är en varningssignal, inte en självständig diagnos. Äldre internationella gränser, exempelvis 1:800 eller 1:1 024, är metodberoende och ska inte tillämpas okritiskt mellan olika laboratorier. Diagnos av endokardit eller kärlinfektion kräver att serologin förenas med ett kompatibelt fokus [6,18].

Handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Feber, pneumoni eller<br>hepatit med möjlig<br>Q-feber"] --> B["Akutserum för IFA samt<br>PCR på serum eller<br>helblod de första<br>cirka 2 veckorna"]
B --> C["Allvarlig sjukdom eller<br>stark klinisk misstanke?"]
C -->|Ja| D["Starta doxycyklin direkt,<br>invänta inte serologin.<br>Gravid: samråd med<br>infektionsläkare<br>och obstetriker"]
C -->|Nej| E["Individualisera<br>behandling och säkra<br>uppföljning"]
D --> F["Konvalescentserum<br>med IFA efter<br>3–6 veckor"]
E --> F
F --> G["Bekräftad eller sannolik<br>akut Q-feber?"]
G -->|Nej| H["Överväg annan diagnos<br>eller tidigare<br>genomgången infektion"]
G -->|Ja| I["Klaffel, klaffprotes,<br>aneurysm, kärlprotes,<br>graviditet,<br>immunsuppression eller<br>kvarstående symtom?"]
I -->|Ja| J["Klinik samt fas I- och<br>fas II-IgG vid 3, 6, 12,<br>18 och 24 månader"]
I -->|Nej| K["Klinisk kontroll och<br>serologi efter cirka<br>6 månader, tydliga<br>instruktioner om<br>ny kontakt"]
J --> L["Stigande fas I-IgG eller<br>misstänkt fokal<br>infektion?"]
L -->|Ja| M["Infektionsspecialist,<br>riktad ekokardiografi<br>och kärlavbildning"]
L -->|Nej| N["Avsluta eller glesa ut<br>uppföljningen<br>individuellt"]

Handläggning vid misstänkt akut Q-feber: tidig provtagning med PCR och akutserum, behandlingsstart utan att invänta konvalescentserologi, bekräftelse med parade serumprov och riktad serologisk uppföljning i upp till två år hos patienter med riskfaktorer för persisterande fokal infektion [3,6,9,19,20].

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnostiken styrs av syndrom, exponering och geografisk vistelse.

Samtidig transaminasstegring och pneumoni kan öka misstanken om Q-feber men förekommer också vid legionellos och flera virusinfektioner. Q-feber ska inte bli en uteslutningsdiagnos som fördröjer blododlingar, pneumokockdiagnostik, legionellaprov eller relevant virusdiagnostik.

Vid blododlingsnegativ endokardit ska serologi för C. burnetii och Bartonella beställas tidigt. Vanliga ekokardiografiska tecken kan vara diskreta vid Q-feberendokardit. Transesofageal ekokardiografi bör utföras vid hög klinisk misstanke även om transtorakal undersökning är negativ.

Behandling

Vem ska behandlas?

Antibiotikabehandling rekommenderas vid symtomatisk akut Q-feber, särskilt vid:

• pneumoni
• hepatit
• långdragen eller hög feber
• behov av sjukhusvård
• graviditet
• klaffel, klaffprotes, aneurysm eller kärlprotes
• immunsuppression
• myokardit, perikardit eller neurologisk komplikation

Mild sjukdom kan självläka. Obehandlad feber varar ofta 9 till 14 dagar, medan doxycyklin vanligen ger feberfrihet inom 2 till 3 dygn [6]. Eftersom säker serologisk bekräftelse ofta kommer först efter tillfrisknandet ska behandling grundas på klinisk sannolikhet. Vänta inte på konvalescentserologi hos en sjuk patient.

Asymtomatiska personer med enbart serologiska tecken på tidigare infektion ska inte rutinmässigt behandlas.

Förstahandsbehandling

Doxycyklin 100 mg peroralt två gånger dagligen i 14 dagar är förstahandsbehandling för vuxna som inte är gravida [5,6]. Intravenös administrering kan användas när peroral behandling inte är möjlig, med övergång till peroral behandling så snart tillståndet tillåter.

I den enda randomiserade jämförelsen vid Q-feberpneumoni blev patienter feberfria efter i genomsnitt 3 dagar med doxycyklin jämfört med 4,3 dagar med erytromycin. Biverkningar rapporterades hos 2 av 23 doxycyklinbehandlade och 11 av 25 erytromycinbehandlade patienter [5].

Behandling har störst effekt när den inleds inom de tre första dygnen efter symtomdebut, och skyddar då bäst mot allvarliga komplikationer [20]. Nyttan är mindre tydlig om patienten redan är feberfri och återställd när diagnosen bekräftas.

Doser

Doxycyklin kan ges i normaldos även vid nedsatt njurfunktion, eftersom utsöndringen då i stället ökar via tarmen, medan försiktighet rekommenderas vid nedsatt leverfunktion. Den intravenösa beredningen finns i Sverige som koncentrat till infusionsvätska 20 mg/ml; produktresumén anger 200 mg första dygnet och därefter 100 mg dagligen, men 200 mg dagligen under hela behandlingen vid svårare infektioner, vilket motsvarar den dygnsdos som rekommenderas vid Q-feber [21].

Doser för barn, gravida och patienter med njursvikt ska kontrolleras mot aktuellt preparat, vikt, njurfunktion och nationell produktinformation. Svensk praxis kan avvika från amerikanska rekommendationer, särskilt beträffande långvarig trimetoprim-sulfametoxazolbehandling under graviditet.

Graviditet

Doxycyklin undviks vanligen under graviditet. CDC rekommenderar trimetoprim-sulfametoxazol 160/800 mg två gånger dagligen under hela graviditeten, dock inte efter graviditetsvecka 32 [6,7,20]. Behandlingen avslutas under de sista veckorna eftersom sulfonamider nära partus ökar risken för hyperbilirubinemi och kärnikterus hos den nyfödda [20]. Folattillskott ska ges, särskilt under första trimestern, men dos och uppföljning bör bestämmas tillsammans med obstetriker.

I en fransk observationsstudie av 53 gravida hade 81 procent av dem som inte fick minst fem veckors trimetoprim-sulfametoxazol någon obstetrisk komplikation. Långtidsbehandling var associerad med färre fosterdödsfall, mindre placentainfektion och lägre risk för ett serologiskt mönster förenligt med persisterande infektion [7]. Studien var liten, icke-randomiserad och resultaten har inte fullt ut reproducerats i andra länder. Behandlingsbeslutet måste därför väga gestationsålder, klinik, mikrobiologisk säkerhet och läkemedelsrisker.

Graviditeten ska följas med riktade tillväxtkontroller och obstetrisk övervakning. Placenta bör hanteras som potentiellt smittförande material. Provtagning av placenta kan övervägas efter samråd med mikrobiologiskt laboratorium.

Serologin ska följas efter förlossningen. Kvinnor som därefter har ett serologiskt mönster förenligt med persisterande infektion, med fas I-IgG minst 1:1 024, rekommenderas enligt CDC doxycyklin i kombination med hydroxiklorokin i 12 månader post partum [6,20].

Barn

Doxycyklin är förstahandsval för barn från 8 års ålder och för yngre barn med allvarlig Q-feber [1,15]. Risken för tandmissfärgning efter en kort doxycyklinkur bedöms som liten och får inte fördröja effektiv behandling vid allvarlig infektion.

Vid lindrig sjukdom hos barn under 8 år kan i stället en kort doxycyklinkur på 5 dagar övervägas, som inte ger tandmissfärgning. Om barnet fortfarande har feber efter de 5 dagarna rekommenderas 14 dagars trimetoprim-sulfametoxazol, 4 till 20 mg/kg per dygn räknat på trimetoprimkomponenten och fördelat på två doser [6,20]. Dosering och behandlingslängd av trimetoprim-sulfametoxazol till små barn bör bestämmas tillsammans med barninfektionsläkare.

Alternativ vid intolerans

Trimetoprim-sulfametoxazol, fluorokinoloner och nyare makrolider har aktivitet mot C. burnetii, men det kliniska underlaget är sämre än för doxycyklin. Vid kontraindikation eller intolerans mot doxycyklin anger CDC moxifloxacin, klaritromycin, trimetoprim-sulfametoxazol eller rifampicin som alternativ, och rekommenderar att valet görs i samråd med infektionsläkare [20]. Erytromycin är mindre effektivt och ger fler biverkningar [5,6]. Makrolidkänsligheten varierar mellan isolat.

Beta-laktamantibiotika har otillräcklig effekt mot C. burnetii och ska inte betraktas som riktad behandling. En patient med pneumoni kan initialt behöva beta-laktam i kombination med behandling mot atypiska agens innan etiologin är klar, men beta-laktam ensamt behandlar inte Q-feber.

Rifampicin bör inte användas som monoterapi på grund av resistensrisk och omfattande läkemedelsinteraktioner.

Uteblivet behandlingssvar

Febern bör vanligen avta inom 48 till 72 timmar efter insatt doxycyklin. Vid utebliven förbättring ska följande övervägas:

• fel diagnos eller samtidig infektion
• komplikation som empyem, myokardit, kolecystit eller neurologisk sjukdom
• sen behandlingsstart med långsammare kliniskt svar
• otillräckligt upptag eller bristande följsamhet
• interaktion med järn, kalcium, magnesium eller antacida
• persisterande fokal infektion snarare än okomplicerad akut Q-feber

Antikroppstitrar används inte för att bedöma om den akuta 14-dagarskuren har fungerat. Titern kan fortsätta stiga under de första månaderna trots adekvat behandling [17].

Persisterande fokal infektion är en annan behandlingssituation

Högt fas I-IgG, nytillkommet blåsljud, embolier, hjärtsvikt, långdragen feber, fokal kärlsmärta eller bilddiagnostiska tecken på infektion ska väcka misstanke om endokardit eller kärlinfektion. Patienten ska då handläggas av infektionsspecialist och behandlingen ska inte begränsas till 14 dagars doxycyklin.

Kombinationen doxycyklin 100 mg två gånger dagligen och hydroxiklorokin 200 mg tre gånger dagligen har störst internationell klinisk erfarenhet vid Q-feberendokardit. Behandlingstiden är minst 18 månader vid egen klaff och 24 månader vid klaffprotes, och ögonstatus bör kontrolleras före start och därefter var sjätte månad under pågående hydroxiklorokinbehandling [6]. Evidensen bygger huvudsakligen på in vitro-data och retrospektiva kohorter. En aktuell genomgång understryker att randomiserade behandlingsstudier saknas och att internationell konsensus inte är fullständig [18]. Fördjupad behandling av persisterande fokal Q-feber ligger utanför denna artikels avgränsning.

Uppföljning och prognos

Tidig klinisk kontroll

Patienten bör följas tills feber och organspecifika symtom har gått tillbaka. Vid pneumoni görs radiologisk uppföljning enligt samma principer som vid annan samhällsförvärvad pneumoni, utifrån ålder, rökning, kliniskt förlopp och kvarstående symtom. I den randomiserade pneumonistudien hade lungröntgen normaliserats hos 47 av 48 patienter vid dag 40 [5].

Leverprover bör kontrolleras tills de tydligt sjunker. Ihållande eller tilltagande transaminasstegring ska leda till omprövning av diagnosen och bedömning av annan leversjukdom eller läkemedelspåverkan.

Riskbedömning för persisterande fokal infektion

Övergång från akut infektion till persisterande fokal Q-feber rapporteras hos omkring 0 till 5 procent. Risken är koncentrerad till patienter med anatomiska eller immunologiska riskfaktorer [9].

Viktiga riskfaktorer är:

• mekanisk eller biologisk klaffprotes
• måttligt eller uttalat klaffel
• tidigare endokardit
• känt aortaaneurysm eller annat större aneurysm
• kärlprotes eller endovaskulärt implantat
• graviditet
• uttalad immunsuppression
• kvarstående eller recidiverande feber

Fråga aktivt efter dessa tillstånd när akutdiagnosen ställs. Hos riskpatienter rekommenderas infektionsspecialistkontakt och serologi med fas I- och fas II-IgG efter cirka 3 och 6 månader. En studie av patienter som senare utvecklade endokardit fann en mediantid på 3 månader till serologiska tecken och föreslog provtagning vid 3 och 6 månader [19].

Uppföljningen ska dock inte avslutas vid 6 månader hos den som har en anatomisk riskfaktor. CDC:s riktlinje rekommenderar klinisk undersökning och serologi vid 3, 6, 12, 18 och 24 månader hos patienter med klaffel, klaffprotes, kärlprotes eller aneurysm, och hos kvinnor som haft Q-feber under graviditet räknat från förlossningen. Övriga patienter med akut Q-feber bör bedömas kliniskt och serologiskt cirka 6 månader efter diagnosen [20].

En systematisk översikt fann stöd för minst en serologisk kontroll under det första året hos alla kända fall, och tätare uppföljning vid klaff- eller kärlprotes [9]. Den praktiska uppföljningen bör individualiseras eftersom analysmetoder och riskpopulationer varierar.

Ekokardiografi och kärlavbildning

Transtorakal ekokardiografi ska utföras vid:

• känt eller misstänkt klaffel
• klaffprotes
• nytillkommet blåsljud
• hjärtsvikt, embolier eller ihållande feber
• stigande fas I-IgG
• annan klinisk misstanke om endokardit

Transesofageal ekokardiografi behövs vid hög misstanke och negativ eller svårtolkad transtorakal undersökning.

Universell ekokardiografisk screening är kontroversiell. I en nederländsk kohort med 509 patienter gav nyupptäckt klaffel vid screening ingen signifikant högre risk för senare persisterande Q-feber än frånvaro av klaffel. De flesta fynden var lindriga och screening riskerade att leda till omfattande onödig långtidsbehandling [10]. Riktad ekokardiografi utifrån anamnes, status och serologiskt förlopp är därför rimligare.

Vid aneurysm, kärlprotes, lokaliserad rygg- eller buksmärta, inflammatoriska fynd utan annan förklaring eller stigande fas I-IgG bör kontrastförstärkt datortomografi (DT), positronemissionstomografi med DT (PET-DT) eller annan riktad kärlavbildning övervägas. Vaskulär Q-feber kan förekomma utan tydlig endokardit.

Långvarig trötthet

Trötthet, nedsatt fysisk uthållighet, koncentrationssvårigheter, sömnstörning, huvudvärk och muskelvärk kan kvarstå efter utläkt akut infektion. I en systematisk översikt förbättrades de flesta inom 6 till 12 månader, men omkring 20 procent hade mer långvarig uttalad trötthet. Studiernas kvalitet var överlag låg och definitionerna varierade [22].

Kvarstående trötthet är inte i sig ett tecken på aktiv bakterieinfektion och ska inte behandlas med förlängd antibiotikakur utan belägg för persisterande fokus. Utredningen bör omfatta:

• recidiverande feber och fokala symtom
• fas I- och fas II-serologi när uppföljning är motiverad
• blodstatus, CRP, lever- och njurprover
• TSH, ferritin och glukos efter klinisk bedömning
• sömn, psykisk hälsa, läkemedel och annan samsjuklighet

Rehabiliteringen bör individualiseras med gradvis aktivitetsåtergång, behandling av sömnstörning och stöd för återgång till arbete. Antibiotikabehandling har inte visats förebygga långvarig postinfektiös trötthet [22].

Prognos och återkomstinstruktioner

Okomplicerad akut Q-feber har vanligen god prognos. Patienten ska dock söka på nytt vid:

• återkommande eller kvarstående feber
• nytillkommen andfåddhet, ödem eller nedsatt kondition
• bröstsmärta, synkope eller palpitationer
• fokal buk-, rygg- eller ljumsksmärta
• neurologiska symtom
• ofrivillig viktnedgång eller uttalade nattsvettningar

Dessa symtom kan signalera komplikation, alternativ diagnos eller persisterande fokal infektion och motiverar ny klinisk bedömning snarare än enbart upprepad serologi.

Anmälan och smittskydd

Q-feber är i Sverige en anmälningspliktig sjukdom utöver de allmänfarliga sjukdomarna. Både behandlande läkare och det mikrobiologiska laboratorium som påvisar smittämnet ska anmäla misstänkt eller konstaterat fall skriftligen senast dagen efter till smittskyddsläkaren i regionen och till Folkhälsomyndigheten. Misstänker anmälaren att flera patienter har smittats av samma sjukdom ska smittskyddsläkaren dessutom underrättas omedelbart per telefon eller på annat liknande sätt [23].

Anmälan är utgångspunkten för den gemensamma utredningen med smittskyddsläkare och veterinärmedicinsk expertis, eftersom smittkällan nästan alltid är en djurbesättning eller material från en sådan. Förebyggande åtgärder riktas mot exponeringen snarare än mot den smittade: skyddsutrustning och kontrollerade rutiner vid lamning, killning och kalvning, säker hantering av placenta, fostervätska och strömedel, undvikande av opastöriserade mjölkprodukter samt vaccination av infekterade och närliggande djurbesättningar, som minskar både aborter och bakterieutsöndring [1,11].

Något humant Q-febervaccin är inte godkänt i Sverige eller övriga EU. Det enda licensierade humanvaccinet, Q-VAX, är godkänt endast i Australien, där det ges till yrkesgrupper med hög exponering. Före vaccination krävs där både antikroppsbestämning och hudtest, eftersom personer som redan är immuna kan få uttalade lokala och systemiska överkänslighetsreaktioner. Denna risk är sannolikt skälet till att vaccinet inte registrerats utanför Australien [24]. Skyddet för svenska riskyrken vilar därför helt på exponeringsminskande åtgärder.

Källor

1. Angelakis E, Raoult D. Q Fever. Veterinary Microbiology 2010. PMID: 19875249
2. Alende-Castro V, Macía-Rodríguez C, Novo-Veleiro I m.fl. Q fever in Spain: Description of a new series, and systematic review. PLoS Neglected Tropical Diseases 2018. PMID: 29543806
3. Schneeberger PM, Hermans MHA, van Hannen EJ m.fl. Real-time PCR with serum samples is indispensable for early diagnosis of acute Q fever. Clinical and Vaccine Immunology 2010. PMID: 20032219
4. Bae M, Jin CE, Park JH m.fl. Diagnostic usefulness of molecular detection of Coxiella burnetii from blood of patients with suspected acute Q fever. Medicine 2019. PMID: 31169672
5. Sobradillo V, Zalacain R, Capelastegui A m.fl. Antibiotic treatment in pneumonia due to Q fever. Thorax 1992. PMID: 1585291
6. Kersh GJ. Antimicrobial therapies for Q fever. Expert Review of Anti-infective Therapy 2013. PMID: 24073941
7. Carcopino X, Raoult D, Bretelle F m.fl. Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long-term cotrimoxazole therapy. Clinical Infectious Diseases 2007. PMID: 17682987
8. Angelakis E, Million M, D'Amato F m.fl. Q fever and pregnancy: disease, prevention, and strain specificity. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2013. PMID: 23052984
9. Wielders CC, Morroy G, Wever PC m.fl. Strategies for early detection of chronic Q-fever: a systematic review. European Journal of Clinical Investigation 2013. PMID: 23550525
10. de Lange MMA, Gijsen LEV, Wielders CCH m.fl. Should Acute Q-Fever Patients be Screened for Valvulopathy to Prevent Endocarditis? Clinical Infectious Diseases 2018. PMID: 29471496
11. España PP, Uranga A, Cillóniz C m.fl. Q Fever (Coxiella Burnetii). Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2020. PMID: 32629489
12. Schneeberger PM, Wintenberger C, van der Hoek W m.fl. Q fever in the Netherlands - 2007-2010: what we learned from the largest outbreak ever. Médecine et Maladies Infectieuses 2014. PMID: 25108615
13. Wielders CC, Teunis PF, Hermans MH m.fl. Kinetics of antibody response to Coxiella burnetii infection (Q fever): Estimation of the seroresponse onset from antibody levels. Epidemics 2015. PMID: 26616040
14. Marrie TJ. Coxiella burnetii pneumonia. European Respiratory Journal 2003. PMID: 12762362
15. Delsing CE, Warris A, Bleeker-Rovers CP. Q fever: still more queries than answers. Advances in Experimental Medicine and Biology 2011. PMID: 22125041
16. Carcopino X, Raoult D, Bretelle F m.fl. Q Fever during pregnancy: a cause of poor fetal and maternal outcome. Annals of the New York Academy of Sciences 2009. PMID: 19538266
17. Wielders CCH, Kampschreur LM, Schneeberger PM m.fl. Early diagnosis and treatment of patients with symptomatic acute Q fever do not prohibit IgG antibody responses to Coxiella burnetii. Clinical and Vaccine Immunology 2012. PMID: 22914364
18. Delahaye A, Eldin C, Bleibtreu A m.fl. Treatment of persistent focalized Q fever: time has come for an international randomized controlled trial. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2024. PMID: 38888195
19. Landais C, Fenollar F, Thuny F m.fl. From acute Q fever to endocarditis: serological follow-up strategy. Clinical Infectious Diseases 2007. PMID: 17443471
20. Anderson A, Bijlmer H, Fournier PE m.fl. Diagnosis and management of Q fever - United States, 2013: recommendations from CDC and the Q Fever Working Group. MMWR Recommendations and Reports 2013. PMID: 23535757
21. Doxyferm (doxycyklin), koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/ml. Produktresumé. Läkemedelsverket, publicerad på Fass.se, reviderad 2026-04-10.
22. Morroy G, Keijmel SP, Delsing CE m.fl. Fatigue following Acute Q-Fever: A Systematic Literature Review. PLoS One 2016. PMID: 27223465
23. Smittskyddsförordning (2004:255), 3 § och bilaga 1 (anmälningspliktiga sjukdomar utöver allmänfarliga sjukdomar). Svensk författningssamling, senast ändrad genom SFS 2022:579.
24. Long CM. Q Fever Vaccine Development: Current Strategies and Future Considerations. Pathogens 2021. PMID: 34684172