EHEC-infektion: diagnostik, HUS-risk och handläggning

Sammanfattning

EHEC är den kliniskt sjukdomsframkallande delmängden av Shiga toxin-producerande Escherichia coli (STEC). Infektionen smittar främst via fekalt kontaminerade livsmedel, vatten eller direktkontakt med djur eller människor. Inkubationstiden är vanligen 3 till 8 dagar. Typisk sjukdom börjar med vattnig diarré, uttalade buksmärtor och ibland kräkningar. Diarrén blir ofta blodig efter 1 till 5 dagar, men frånvaro av blod eller feber utesluter inte infektionen.

Vid misstänkt EHEC-infektion ska feces tidigt analyseras för gener som kodar för Shiga toxin, vanligen stx1 och stx2, med nukleinsyraamplifiering. Odling och isolering behövs parallellt för serotypning, smittspårning och utbrottsutredning. Ett negativt sent fecesprov utesluter inte STEC-associerat hemolytiskt uremiskt syndrom (STEC-HUS). Vid HUS-misstanke ska blodstatus, blodutstryk, retikulocyter, LD, haptoglobin, bilirubin, kreatinin, elektrolyter, albumin, urinsticka och urinproduktion följas. STEC-HUS definieras kliniskt av mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni och akut njurskada.

Cirka 5 till 15 procent av patienter med symtomgivande högrisk-STEC utvecklar HUS, vanligen 5 till 13 dagar efter diarrédebut. Risken är högst hos barn under 5 år och äldre personer. Andra riskmarkörer är stx2a, blodig diarré, kräkningar, leukocyter minst 13 × 10^9/L, hemokoncentration, sjunkande trombocyter, hyponatremi, stigande kreatinin och dehydrering. Normal hemoglobinkoncentration, trombocytantal och kreatinin tidigt i förloppet utesluter inte kommande HUS.

Behandlingen av okomplicerad EHEC-infektion är understödjande. Dehydrering ska korrigeras tidigt med isotona vätskor, samtidigt som urinproduktion, vikt, blodtryck och tecken på vätskeöverbelastning övervakas. Antibiotika ska normalt undvikas vid bekräftad eller starkt misstänkt STEC-infektion eftersom behandling saknar visad nytta och kan öka HUS-risken. Motilitetsdämpande läkemedel ska inte ges. Vid HUS behövs tidig kontakt med barnnefrolog eller nefrolog, noggrann vätskebalans, blodtrycksbehandling, erytrocyttransfusion vid kliniskt betydelsefull anemi och njurersättande behandling vid sedvanliga indikationer. Eculizumab, plasmautbyte och andra riktade behandlingar är inte etablerad rutinbehandling vid STEC-HUS.

Bakgrund och epidemiologi

STEC är E. coli som bär bakteriofagkodade gener för Shiga toxin. EHEC betecknar de STEC-stammar som orsakar human sjukdom, särskilt hemorragisk kolit och HUS. I klinisk praxis används EHEC och STEC ibland som synonymer, men STEC är den mikrobiologiskt bredare termen.

Den globala sjukdomsbördan har uppskattats till cirka 2,8 miljoner akuta STEC-infektioner, 3 890 HUS-fall, 270 fall av terminal njursvikt och 230 dödsfall per år. Uppskattningarna är osäkra och sannolikt konservativa eftersom diagnostik och övervakning varierar mellan länder [1]. STEC-HUS är framför allt en sjukdom hos små barn, men svår sjukdom förekommer också hos äldre och immunsupprimerade personer. Incidensen är ofta högst under sommar och tidig höst.

Idisslare, framför allt nötkreatur men även får och getter, är viktiga asymtomatiska reservoarer. Smitta kan ske genom:

• otillräckligt upphettat kött, särskilt malet kött
• opastöriserad mjölk och produkter tillverkade av sådan mjölk
• råa grönsaker, groddar, frukt eller andra livsmedel som kontaminerats med gödsel
• kontaminerat dricksvatten eller badvatten
• direktkontakt med nötkreatur, får eller getter
• kontakt med infekterade personer, särskilt i hushåll och förskolemiljö.

Infektionsdosen kan vara mycket låg, vilket förklarar risken för person-till-person-smitta och utbrott. De flesta HUS-fall är ändå sporadiska snarare än utbrottsrelaterade [2].

O157:H7 är den klassiska serotypen, men icke-O157-STEC har fått allt större betydelse. Viktiga serogrupper omfattar bland annat O26, O45, O103, O111, O121 och O145. Utbrottet med O104:H4 i Tyskland 2011 visade att även stammar utan klassiska O157-egenskaper kan ge omfattande och svår HUS-sjukdom [2]. Diagnostik som enbart bygger på odling för O157 är därför otillräcklig.

Ungefär 5 till 10 procent av personer med symtomgivande STEC-infektion utvecklar HUS, men risken varierar betydligt mellan stammar och patientgrupper. Vid O157-infektion har risker omkring 10 till 15 procent rapporterats, medan risken sammantaget är lägre för många icke-O157-stammar [2,3]. I en norsk nationell kohort var ålder högst 5 år och förekomst av stx2a starkt associerade med HUS. Alla HUS-isolat bar stx2, eae och ehxA [4].

EHEC-infektion är anmälningspliktig enligt svensk smittskyddslagstiftning. Aktuella krav på anmälan, smittspårning, förhållningsregler och kontrollprov ska följas enligt regionala smittskyddsrutiner. Sådana svenska administrativa krav kan vara mer detaljerade än de internationella källor som ligger till grund för denna artikel.

Patofysiologi

Tarminfektion och toxinproduktion

Efter ingestion koloniserar bakterien framför allt kolon. Många virulenta stammar har genen eae, som kodar för adhesinet intimin och möjliggör nära bindning till tarmslemhinnan. Infektionen är vanligen inte invasiv och bakteriemi är ovanlig. Den lokala skadan orsakas av bakteriell adhesion, inflammation och Shiga toxin.

Shiga toxin förekommer som Stx1 och Stx2 med flera undertyper. Stx2, särskilt Stx2a, Stx2c och Stx2d, är tydligare associerat med hemorragisk kolit och HUS än enbart Stx1 [2,4]. Toxingenerna finns i bakteriofager. Aktivering av bakteriens SOS-system, exempelvis av vissa antibiotika, kan öka transkriptionen av stx, bakterielys och toxinfrisättning.

Från kolit till trombotisk mikroangiopati

Shiga toxin passerar tarmbarriären och binder till globotriaosylceramid, Gb3, på känsliga celler. Receptorn uttrycks särskilt i glomerulärt mikrovaskulärt endotel men finns även i nervsystem, pankreas och andra organ. Efter endocytos transporteras toxinet till endoplasmatiskt retikel. Den aktiva toxindelen hämmar ribosomal proteinsyntes och utlöser cellstress, inflammation och celldöd [3,5].

Endotelskadan leder till trombocytaktivering och mikrotromber i små kärl. Erytrocyter fragmenteras när de passerar skadade kärl, vilket ger schistocyter och intravaskulär hemolys. Trombocytkonsumtionen ger trombocytopeni, medan den glomerulära mikroangiopatin orsakar hematuri, proteinuri, minskad filtration och ibland anuri. Komplementaktivering förekommer vid STEC-HUS, men dess betydelse som behandlingsbart huvudfenomen är inte klarlagd [5].

Hypovolemi och hemokoncentration kan förstärka njurischemi och mikrovaskulär skada. Detta ger en biologiskt rimlig förklaring till att dehydrering är associerad med svårare njurskada och att tidig volymkorrigering kan vara njurskyddande.

Klinisk bild

Okomplicerad enterit och hemorragisk kolit

Inkubationstiden är vanligen 3 till 8 dagar, men kan variera från ungefär 1 till 10 dagar. Förloppet börjar ofta med:

• vattnig diarré
• uttalade, ibland kolikartade buksmärtor
• illamående eller kräkningar
• måttlig eller ingen feber.

Blod tillkommer ofta i avföringen efter 1 till 5 dagar. Buksmärtan kan vara oproportionerligt intensiv och imitera appendicit, invagination, inflammatorisk tarmsjukdom eller ischemisk kolit. Frånvaro av synligt blod utesluter inte STEC. I publicerade serier har 20 till 30 procent av patienter som senare utvecklat HUS saknat dokumenterad blodig diarré [2].

De flesta infektioner läker spontant inom ungefär en vecka. Fortsatt eller tilltagande buksmärta, minskad urinproduktion, blekhet, ödem, petekier, slöhet eller neurologiska symtom ska väcka misstanke om komplikation.

Utveckling av HUS

HUS uppkommer vanligen 5 till 13 dagar efter diarrédebut, ibland när diarrén redan förbättrats. Den klassiska triaden är:

1. mikroangiopatisk, Coombs-negativ hemolytisk anemi
2. trombocytopeni
3. akut njurskada.

Alla tre komponenterna behöver inte vara fullt utvecklade vid första provtagningen. Tidiga tecken kan vara hemoglobinuri, stigande LD, sjunkande haptoglobin, diskret trombocytfall eller kreatininstegring inom det åldersanpassade referensområdet.

Kliniska tecken omfattar:

• tilltagande blekhet och trötthet
• oliguri eller anuri
• mörk urin eller hematuri
• ödem och snabb viktuppgång
• hypertoni
• petekier, även om betydande spontanblödning är ovanlig
• irritabilitet, huvudvärk, konfusion eller kramper.

Extrarenala manifestationer

Omkring 20 procent får kliniskt betydelsefull extrarenal organpåverkan [3]. Neurologiska komplikationer är viktigast prognostiskt och kan omfatta encefalopati, kramper, fokalneurologiska bortfall, stroke, hjärnödem och koma. Neurologiska symtom kan också orsakas eller förvärras av uremi, hyponatremi, hypertoni och hypoglykemi.

Gastrointestinala komplikationer omfattar svår hemorragisk kolit, ileus, invagination, tarmischemi, nekros, perforation och senare striktur. Pankreaspåverkan kan ge förhöjda pankreasenzymer, pankreatit, hyperglykemi och i sällsynta fall bestående insulinbrist. Hjärtpåverkan med troponinstegring, myokardischemi, hjärtsvikt eller arytmi förekommer sällan men är allvarlig. Rabdomyolys har också beskrivits [6].

Utredning och diagnostik

När ska EHEC misstänkas?

Provtagning för STEC ska övervägas vid:

• blodig diarré
• svår buksmärta med diarré, särskilt om febern är låg eller saknas
• diarré efter exponering för idisslare, opastöriserade produkter, misstänkt livsmedel eller kontaminerat vatten
• diarré hos kontakt till bekräftat fall
• misstänkt livsmedels- eller förskoleutbrott
• HUS eller annan trombotisk mikroangiopati, även utan blodig diarré.

Breda rekommendationer har förespråkat samtidig odling för O157 och Shiga toxin-testning av alla fecesprov vid akut samhällsförvärvad diarré [7]. I svensk praxis styrs den exakta teststrategin av laboratoriets tarmpatogenpanel och kliniska frågeställning. Remissen ska tydligt ange blodig diarré, EHEC-misstanke, HUS-misstanke och epidemiologiska exponeringar.

Mikrobiologisk diagnostik

Feces ska tas så tidigt som möjligt, helst innan antibiotika. Ett egentligt fecesprov är bättre än rektalpinne, men rektalpinne kan användas om feces inte kan erhållas.

Den praktiska diagnostiken består av:

1. nukleinsyraamplifiering för stx1 och stx2
2. odling och försök till isolering av STEC
3. serotypning och virulenskarakterisering vid referenslaboratorium
4. vid behov toxinbestämning eller serologi.

PCR är snabbare och känsligare än enbart odling eller toxinbaserad immunanalys. I en pediatrisk studie var endast 55 procent av PCR-positiva prov toxinpositiva med immunanalys [8]. I en annan studie hade multiplex-PCR hög sensitivitet och identifierade både O157 och icke-O157-STEC [9].

Ett positivt stx-fynd i feces stöder STEC-infektion men ska tolkas tillsammans med klinik och odlingsresultat. Molekylära tarmpaneler kan även detektera Shigella eller enteroinvasiv E. coli, vilka kan ge liknande sjukdom.

Utsöndringen av bakterier och toxin avtar ofta snabbt under den andra sjukdomsveckan. Ett negativt fecesprov taget när HUS redan utvecklats utesluter därför inte STEC-HUS. Upprepad fecesanalys och serologi mot relevanta O-antigen kan diskuteras med klinisk mikrobiolog och referenslaboratorium [3].

Laboratorieutredning vid HUS-risk

Patienter med bekräftad eller starkt misstänkt STEC-infektion bör bedömas med:

• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin och urea
• natrium, kalium och bikarbonat
• LD
• urinsticka
• bedömning av hydrering, vikt, blodtryck och urinproduktion.

Vid tydlig HUS-misstanke kompletteras med:

• blodutstryk med frågeställning schistocyter
• retikulocyter
• haptoglobin
• bilirubin, inklusive indirekt fraktion
• direkt antiglobulintest
• albumin, kalcium, fosfat och glukos
• koagulationsprov för att bedöma alternativ eller samtidig koagulopati
• leverstatus
• lipas vid buksmärta, hyperglykemi eller misstänkt pankreatit
• troponin, EKG och ekokardiografi vid hjärtsymtom
• neurologisk bilddiagnostik vid kramper, fokalneurologi eller medvetandesänkning.

Diagnoskriterier för STEC-HUS

Trombocytopeni vid trombotisk mikroangiopati kan också definieras som en minskning med mer än 25 procent från utgångsvärdet, även om nivån fortfarande överstiger 150 × 10^9/L [10].

Riskvärdering för HUS

Ingen enskild markör kan säkert förutsäga HUS. Kombinationen av kliniskt förlopp och dynamiska laboratorieförändringar är viktigare än ett enstaka normalt prov.

I en multicenterkohort med 927 STEC-infekterade barn hade 4,4 procent HUS redan vid första bedömningen. Av övriga utvecklade 14,2 procent senare HUS. Oberoende riskmarkörer var yngre ålder, leukocyter minst 13 × 10^9/L, högre hematokrit, högre kreatinin, trombocyter under 250 × 10^9/L, lägre natrium och intravenös vätskestart först dag 4 eller senare [11]. Hemokoncentration och kombinationen av hemoglobin och kreatinin har också associerats med komplicerat HUS [12].

Högriskpatienter bör läggas in eller följas mycket tätt med upprepad klinisk bedömning och laboratorieprov. Exakt intervall individualiseras efter sjukdomsdag och riskbild. Vid pågående blodig diarré hos ett litet barn med kräkningar, leukocytos eller begynnande laboratorieförändringar är daglig eller tätare provtagning ofta motiverad.

flowchart TD
A["Akut diarré med blod,<br>svår buksmärta eller exponering"] --> B["Ta feces för stx-PCR<br>och odling tidigt"]
B --> C["Bedöm hydrering, blodtryck,<br>vikt och urinproduktion"]
C --> D["Ta blodstatus, kreatinin,<br>elektrolyter, LD och urinsticka"]
D -->|"Låg risk och stabil"| E["Oral vätska, tydliga råd<br>och planerad kontroll"]
D -->|"Riskmarkörer eller försämring"| F["Sjukhusbedömning och<br>upprepad laboratoriekontroll"]
F --> G["Hemolys, trombocytfall<br>eller akut njurskada"]
G -->|"Ja"| H["Handlägg som STEC-HUS<br>med nefrologkontakt"]
G -->|"Nej"| I["Fortsatt övervakning genom<br>perioden med HUS-risk"]
H --> J["Organstöd, vätskebalans,<br>transfusion och dialys vid behov"]

Differentialdiagnoser

Andra orsaker till blodig diarré

Andra trombotiska mikroangiopatier

Vid trombocytopeni och mikroangiopatisk hemolys måste etiologin klarläggas skyndsamt. Diarré är inte specifikt för STEC-HUS och kan förekomma som utlösare eller symtom även vid komplementmedierat HUS.

• Trombotisk trombocytopen purpura: ADAMTS13-aktivitet under 10 procent bekräftar diagnosen i rätt kliniskt sammanhang. TTP ger ofta svårare trombocytopeni och mindre uttalad njursvikt än HUS, men överlappningen är betydande. Hos vuxna med oklar trombotisk mikroangiopati får plasmautbyte inte fördröjas i väntan på ADAMTS13-svar [10].
• Komplementmedierat HUS: misstänk vid recidiv, familjeanamnes, oproportionerligt svårt eller utdraget förlopp, avsaknad av STEC-stöd eller återkomst efter transplantation. C3 och C4 kan tas, men normala nivåer utesluter inte diagnosen. Komplementgenetik och antikroppar mot faktor H ger främst etiologisk och prognostisk information och ska inte fördröja akut behandling.
• Pneumokockassocierat HUS: framför allt hos barn med pneumoni, empyem eller meningit.
• Sekundär trombotisk mikroangiopati: graviditet och HELLP-syndrom, malign hypertoni, systemisk lupus erythematosus, katastrofalt antifosfolipidsyndrom, cancer, transplantation och vissa läkemedel.
• Disseminerad intravasal koagulation: mer uttalade avvikelser i koagulationsprov, fibrinogen och D-dimer samt tydlig utlösande sepsis, trauma eller annan systemsjukdom.
• Autoimmun hemolys: positivt direkt antiglobulintest och sfärocyter snarare än typisk mikroangiopatisk bild.

Blod för ADAMTS13, komplementutredning och andra specialanalyser bör om möjligt tas före plasma, plasmautbyte eller komplementhämning. Akut behandling vid stark TTP- eller komplementmedierad HUS-misstanke ska dock inte invänta samtliga analyssvar [10].

Behandling

Okomplicerad eller ännu inte HUS-komplicerad EHEC-infektion

Vätska

Tidigt upprätthållen cirkulerande volym är den viktigaste potentiellt modifierbara riskfaktorn. Patienter som kan dricka och saknar riskmarkörer ges peroral rehydrering. Intravenös isoton kristalloid används vid klinisk dehydrering, otillräckligt intag, upprepade kräkningar eller betydande hemokoncentration.

Vätskebehandlingen ska individualiseras. Under diarréfasen kan underskott och pågående förluster behöva ersättas, men när njurfunktionen försämras ökar risken snabbt för ödem, hypertoni och lungödem. Följ därför:

• puls, kapillär återfyllnad och blodtryck
• vikt, helst minst dagligen på sjukhus
• vätskeintag och förluster
• urinproduktion
• natrium, kalium, kreatinin och syra-basstatus
• lungstatus och perifera ödem.

En liten prospektiv kohort visade att barn som fick tidigare och mer natriumrik intravenös vätska före HUS mer sällan utvecklade oligoanurisk njursvikt [13]. Resultatet stöder tidig korrigering av dehydrering men bevisar inte att rutinmässig aggressiv övervätskning förebygger HUS. Vätska ska därför styras av kliniskt underskott och noggrann övervakning.

Antibiotika

Antibiotika ska normalt inte ges vid bekräftad eller starkt misstänkt STEC-infektion. En metaanalys av 17 studier och 1 896 patienter fann ingen säker association när alla studier inkluderades, men i studier med låg risk för bias och acceptabel HUS-definition var antibiotika associerat med ökad HUS-risk, oddskvot 2,24, 95 procents konfidensintervall 1,45 till 3,46 [14].

En Cochraneöversikt fann otillräcklig evidens för att trimetoprim-sulfametoxazol eller andra studerade interventioner förebygger HUS [15]. Antibiotika kan vara motiverat om en annan behandlingskrävande infektion samtidigt är sannolik eller verifierad. Valet ska då diskuteras med infektionsläkare och klinisk mikrobiolog.

Läkemedel som ska undvikas

Motilitetsdämpande läkemedel, exempelvis loperamid, ska undvikas eftersom förlängd toxinexponering i tarmen kan öka komplikationsrisken. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel bör undvikas vid dehydrering eller njurpåverkan. Andra nefrotoxiska läkemedel ska sättas ut eller dosjusteras.

Opioider kan ibland behövas vid mycket svår smärta, men ska användas försiktigt eftersom de kan minska tarmmotiliteten och maskera tecken på tarmkomplikation. Bukstatus ska omvärderas regelbundet.

Behandling av STEC-HUS

Patienten bör vårdas där barnnefrologisk eller nefrologisk kompetens och njurersättande behandling finns tillgänglig. Intensivvård behövs vid neurologiska symtom, cirkulationssvikt, andningssvikt, svår hypertoni, uttalade elektrolytrubbningar eller multiorganpåverkan.

Vätske- och elektrolytbalans

När HUS väl är manifest ska vätsketillförseln styras av intravaskulär volym, urinproduktion och extrarenala förluster. Hypovolemi ska korrigeras, men rutinmässig fortsatt volymexpansion vid oliguri är olämplig. Vid oligoanuri begränsas vanligen tillförseln utifrån mätbara förluster och nödvändiga läkemedel och nutrition.

Hyperkalemi, metabol acidos, hyponatremi och hyperfosfatemi behandlas enligt principerna för akut njurskada. Pseudohyperkalemi på grund av provhemolys måste skiljas från verklig hyperkalemi.

Blodtryck

Hypertoni är vanligt och kan bidra till neurologisk skada. Blodtrycket ska mätas upprepade gånger med korrekt manschett. Vätskeöverbelastning behandlas med vätskerestriktion och vid behov njurersättande behandling. Antihypertensiv behandling väljs utifrån svårighetsgrad, organpåverkan, njurfunktion och lokal intensivvårds- eller nefrologisk praxis.

Erytrocyttransfusion

Hemolysen kan vara snabb och omkring två tredjedelar av patienter med HUS behöver erytrocyttransfusion i vissa serier. Transfusion styrs av hemoglobinnivå, fallhastighet, symtom, hemodynamik, cerebral eller kardiell påverkan och planerade procedurer. Ett strikt generellt tröskelvärde kan inte anges för alla patienter, men uttalad eller symtomgivande anemi ska korrigeras. Volymen måste beaktas vid oliguri och transfusionen ges under noggrann övervakning [16].

Trombocyttransfusion

Trombocytopeni utan blödning är i sig inte indikation för transfusion. Trombocyter reserveras normalt för kliniskt betydelsefull blödning eller vissa invasiva procedurer efter individuell riskvärdering. I en vuxenkohort från O104:H4-utbrottet sågs ingen ökning av trombotiska händelser eller mortalitet efter trombocyttransfusion, men materialet var observationellt [17]. Hos barn har dialyskatetrar kunnat anläggas säkert utan profylaktisk trombocyttransfusion trots trombocytopeni [18].

Njurersättande behandling

Ungefär 40 till 60 procent av barn med STEC-HUS behöver njurersättande behandling. Indikationerna är desamma som vid annan akut njurskada:

• terapiresistent hyperkalemi
• svår metabol acidos
• lungödem eller annan kliniskt betydelsefull vätskeöverbelastning
• uttalad uremi eller uremiska komplikationer
• oligoanuri med oförmåga att upprätthålla säker vätske-, elektrolyt- eller nutritionsbalans.

Peritonealdialys, intermittent hemodialys och kontinuerlig njurersättande behandling kan användas. Modaliteten väljs efter ålder, cirkulationsstabilitet, neurologisk påverkan, bukstatus, lokal kompetens och tillgång. I en multicenterstudie av 389 barn var akut peritonealdialys effektiv. Kateterdysfunktion förekom hos 24 procent, peritonit hos 19 procent och läckage hos 11,5 procent. Endast 3,8 procent behövde avsluta peritonealdialys på grund av komplikation, och ingen bytte modalitet på grund av otillräcklig dialyseffekt [19].

Neurologisk och annan extrarenal påverkan

Kramper behandlas akut enligt etablerade riktlinjer. Samtidig hypoglykemi, elektrolytrubbning, uremi och hypertensiv encefalopati ska aktivt sökas och korrigeras. Tröskeln för intensivvård, EEG och neuroradiologi ska vara låg vid medvetandepåverkan eller fokalneurologi.

Tilltagande buksmärta, peritonitretning, ileus eller laktatstegring kräver kirurgisk bedömning och bilddiagnostik. Glukos och pankreasfunktion följs vid pankreaspåverkan. Troponin, EKG och ekokardiografi görs vid misstänkt hjärtpåverkan.

Behandlingar utan etablerad rutinindikation

Plasmautbyte och plasmainfusion

Plasmautbyte har ingen visad rutinmässig nytta vid bekräftat STEC-HUS. Det ska inte användas enbart på grund av trombocytopeni, hemolys, dialysbehov eller neurologisk påverkan. Däremot ska empiriskt plasmautbyte övervägas skyndsamt hos vuxna med oklar trombotisk mikroangiopati där TTP inte kan uteslutas [10].

Eculizumab

Eculizumab hämmar komplementprotein C5 och är etablerat vid komplementmedierat HUS, men inte vid STEC-HUS. En systematisk översikt omfattande 386 eculizumabbehandlade patienter fann ingen säker förbättring av medellånga eller långsiktiga utfall. Samtliga inkluderade studier var observationella och hade allvarlig risk för indikationsbias eftersom de sjukaste patienterna oftast behandlades [20].

I en randomiserad placebokontrollerad studie med 100 barn förbättrade eculizumab varken akut behov av njurersättande behandling, hematologiskt förlopp eller extrarenala manifestationer. Njurrelaterade resttillstånd efter ett år var mindre vanliga i eculizumabgruppen, 43,48 procent jämfört med 64,44 procent, men fyndet var sekundärt och behöver bekräftas [21]. Eculizumab bör därför inte användas rutinmässigt vid STEC-HUS. Behandling kan diskuteras i exceptionella fall inom specialistcentrum, framför allt om komplementmedierat HUS fortfarande är en rimlig alternativ eller samtidig diagnos.

Uppföljning och prognos

Efter okomplicerad infektion

Patient och vårdnadshavare ska få tydliga återkomstinstruktioner. Omedelbar ny bedömning behövs vid:

• minskad eller utebliven urin
• tilltagande blekhet eller trötthet
• ödem eller snabb viktuppgång
• petekier eller blödning
• svår eller tilltagande buksmärta
• ihållande kräkningar
• huvudvärk, irritabilitet, slöhet, konfusion eller kramper.

Laboratorieuppföljning ska fortsätta genom den kliniska riskperioden om patienten har blodig diarré, mikrobiologiskt högriskfynd eller andra riskmarkörer. Ett normalt första prov avslutar inte uppföljningen om patienten fortfarande befinner sig tidigt i förloppet.

Återgång till förskola, arbete inom livsmedelshantering eller andra riskmiljöer styrs av svenska smittskyddsregler. Kontrollprov och förhållningsregler ska ordineras i samråd med smittskydd och behandlande läkare.

Efter STEC-HUS

Den akuta mortaliteten i modern vård är ungefär 2 till 5 procent och är framför allt kopplad till neurologisk, kardiell eller annan svår extrarenal organpåverkan [2,16]. De flesta återfår tillräcklig njurfunktion för att avsluta dialys, men normal kreatinin vid utskrivning innebär inte att långtidsrisken är eliminerad.

En systematisk översikt av 49 studier och 3 476 barn fann död eller terminal njursvikt hos sammanlagt 12 procent och långvarig njurpåverkan, definierad som nedsatt filtration, hypertoni eller proteinuri, hos cirka 25 procent av överlevande. Svår akut sjukdom, neurologisk påverkan och dialysbehov var associerade med sämre prognos [22].

Nyare tioårsdata visar att sena avvikelser kan debutera efter tidigare normala kontroller. Av 138 följda barn hade 34 procent efter tio år nedsatt filtration, proteinuri, hypertoni eller neurologiska symtom. Hos 17 patienter uppkom njuravvikelser först efter en normal ettårskontroll [23]. Även vuxna kan få kvarstående hypertoni, proteinuri och lätt nedsatt njurfunktion efter svårt STEC-HUS [24].

Uppföljningen bör omfatta:

• blodtryck
• serumkreatinin och skattad GFR
• urinsticka och kvantifiering av albuminuri eller proteinuri
• tillväxt hos barn
• neurologisk och neurokognitiv funktion efter CNS-påverkan
• glukos och pankreasfunktion efter pankreatit eller hyperglykemi.

Kontroll rekommenderas efter utskrivning och därefter minst årligen vid kvarstående avvikelse eller efter svårt akut förlopp. Efter dialyskrävande HUS, neurologisk påverkan, svår hypertoni eller uttalad proteinuri är minst tio års uppföljning rimlig. Patienter med kvarstående albuminuri, hypertoni eller nedsatt GFR följs av nefrolog enligt principerna för kronisk njursjukdom.

Recidiv är ovanligt efter säkerställt STEC-HUS. Återkommande trombotisk mikroangiopati, familjeanhopning eller terminal njursvikt efter ett atypiskt förlopp ska föranleda förnyad utredning för komplementmedierat HUS eller annan bakomliggande trombotisk mikroangiopati.

Källor

1. Majowicz SE m.fl. Global incidence of human Shiga toxin-producing Escherichia coli infections and deaths: a systematic review and knowledge synthesis. Foodborne Pathogens and Disease 2014. PMID: 24750096
2. Joseph A m.fl. Shiga Toxin-Associated Hemolytic Uremic Syndrome: A Narrative Review. Toxins 2020. PMID: 31973203
3. Karpman D m.fl. Haemolytic uraemic syndrome. Journal of Internal Medicine 2017. PMID: 27723152
4. Brandal LT m.fl. Shiga toxin-producing Escherichia coli infections in Norway, 1992-2012: characterization of isolates and identification of risk factors for haemolytic uremic syndrome. BMC Infectious Diseases 2015. PMID: 26259588
5. Liu Y m.fl. Diagnosis and Treatment for Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Associated Hemolytic Uremic Syndrome. Toxins 2022. PMID: 36668830
6. Khalid M, Andreoli S. Extrarenal manifestations of the hemolytic uremic syndrome associated with Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC HUS). Pediatric Nephrology 2019. PMID: 30382336
7. Gould LH m.fl. Recommendations for diagnosis of shiga toxin-producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. MMWR Recommendations and Reports 2009. PMID: 19834454
8. Qin X m.fl. Real-Time PCR Assay for Detection and Differentiation of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli from Clinical Samples. Journal of Clinical Microbiology 2015. PMID: 25926491
9. Lefterova MI m.fl. A sensitive multiplex, real-time PCR assay for prospective detection of Shiga toxin-producing Escherichia coli from stool samples reveals similar incidences but variable severities of non-O157 and O157 infections in northern California. Journal of Clinical Microbiology 2013. PMID: 23843484
10. McFarlane PA m.fl. Making the Correct Diagnosis in Thrombotic Microangiopathy: A Narrative Review. Canadian Journal of Kidney Health and Disease 2021. PMID: 33996107
11. McKee RS m.fl. Predicting Hemolytic Uremic Syndrome and Renal Replacement Therapy in Shiga Toxin-producing Escherichia coli-infected Children. Clinical Infectious Diseases 2020. PMID: 31125419
12. Loos S m.fl. Hemoconcentration and predictors in Shiga toxin-producing E. coli-hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS). Pediatric Nephrology 2021. PMID: 34046736
13. Ake JA m.fl. Relative nephroprotection during Escherichia coli O157:H7 infections: association with intravenous volume expansion. Pediatrics 2005. PMID: 15930195
14. Freedman SB m.fl. Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Infection, Antibiotics, and Risk of Developing Hemolytic Uremic Syndrome: A Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 26917812
15. Imdad A m.fl. Interventions for preventing diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34219224
16. Scheiring J m.fl. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatric Nephrology 2008. PMID: 18704506
17. Beneke J m.fl. Clinical and Laboratory Consequences of Platelet Transfusion in Shiga Toxin-Mediated Hemolytic Uremic Syndrome. Transfusion Medicine Reviews 2017. PMID: 27468945
18. Weil BR m.fl. Bleeding risk for surgical dialysis procedures in children with hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology 2010. PMID: 20422224
19. Coccia PA m.fl. Acute peritoneal dialysis, complications and outcomes in 389 children with STEC-HUS: a multicenter experience. Pediatric Nephrology 2021. PMID: 33394193
20. de Zwart PL m.fl. Eculizumab in Shiga toxin-producing Escherichia coli hemolytic uremic syndrome: a systematic review. Pediatric Nephrology 2024. PMID: 38057431
21. Garnier A m.fl. Efficacy and Safety of Eculizumab in Pediatric Patients Affected by Shiga Toxin-Related Hemolytic and Uremic Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Journal of the American Society of Nephrology 2023. PMID: 37303085
22. Garg AX m.fl. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003. PMID: 12966129
23. Rosales A m.fl. Outcome 10 years after Shiga toxin-producing E. coli (STEC)-associated hemolytic uremic syndrome: importance of long-term follow-up. Pediatric Nephrology 2024. PMID: 38589699
24. Derad I m.fl. Hypertension and mild chronic kidney disease persist following severe haemolytic uraemic syndrome caused by Shiga toxin-producing Escherichia coli O104:H4 in adults. Nephrology Dialysis Transplantation 2016. PMID: 26180049