APT-tid och PK(INR): indikationer och tolkning

Sammanfattning

APT-tid och PK(INR) är globala, plasmabaserade koagulationsanalyser. De mäter tiden till fibrinbildning efter aktivering in vitro, men återger inte hela hemostasen och kan inte ensamma förutsäga blödning. PK(INR) speglar främst aktiviteten i de vitamin K-beroende faktorerna II, VII och X och används framför allt för monitorering av warfarin. APT-tid är känslig för faktor VIII, IX, XI och XII samt för heparin och vissa inhibitorer. APT-tid kan användas för monitorering av ofraktionerat heparin om laboratoriet har fastställt ett lokalt terapeutiskt intervall, men anti-Xa är ofta mer tillförlitligt [1,2].

Analyserna ska beställas vid klinisk misstanke om koagulationsrubbning, vid relevant blödning, som del av utredning av disseminerad intravasal koagulation, vid misstänkt lever- eller vitamin K-relaterad koagulopati och för monitorering av vissa antikoagulantia. Rutinmässig preoperativ provtagning hos en asymtomatisk patient utan blödningsanamnes har låg diagnostisk nytta och kan ge falsk trygghet eller onödiga utredningar [3].

Ett avvikande resultat ska tolkas mot blödningsanamnes, läkemedel, trombocytantal, fibrinogen, leverstatus, njurfunktion och provtagningsteknik. Uteslut först preanalytiskt fel och antikoagulantiapåverkan. Vid oförklarad förlängning används blandningsstudie för att skilja faktorbrist från inhibitor, följd av specifika faktoranalyser eller utredning av lupusantikoagulans. Normal APT-tid och PK(INR) utesluter inte von Willebrands sjukdom, trombocytfunktionsrubbning, faktor XIII-brist eller kliniskt relevant effekt av direktverkande orala antikoagulantia [4,5].

Analysprinciper och begränsningar

Vad mäter PK(INR)?

Protrombintid, PT, mäter tiden till fibrinkoagel efter tillsats av vävnadsfaktor, fosfolipid och kalcium till citratplasma. Analysen är känslig för faktorer i den vävnadsfaktorinitierade och gemensamma delen av koagulationen, framför allt faktor II, V, VII och X samt fibrinogen [1].

I Sverige rapporteras analysen vanligen som PK(INR), ofta med en Owren-baserad metod. I denna metod späds patientplasman i reagens som tillför bland annat faktor V och fibrinogen. Analysen blir därmed huvudsakligen känslig för de vitamin K-beroende faktorerna II, VII och X. Detta skiljer sig delvis från Quick-baserad PT, som används internationellt och också påverkas av patientens faktor V och fibrinogen. Metodskillnaden kan vara kliniskt relevant utanför stabil warfarinbehandling, exempelvis vid avancerad leversjukdom, massiv konsumtionskoagulopati eller uttalad hypofibrinogenemi.

INR beräknas principiellt enligt:

INR = (patientens PT / normal medel-PT)^ISI

ISI är reagensets internationella känslighetsindex. INR-systemet utvecklades för att standardisera monitorering av vitamin K-antagonister mellan laboratorier och instrument [6]. INR är därför bäst validerat hos patienter som behandlas med warfarin. Att samma numeriska resultat rapporteras vid leversjukdom, direktverkande antikoagulantia eller annan koagulopati innebär inte att risken kan tolkas på samma sätt som under warfarinbehandling.

Vad mäter APT-tid?

Aktiverad partiell tromboplastintid, APT-tid, mäter koagulation efter kontaktaktivering av citratplasma med ett ytladdat ämne, fosfolipid och kalcium. Analysen påverkas av faktorerna VIII, IX, XI och XII samt av prekallikrein, högmolekylärt kininogen, faktor II, V och X och fibrinogen [7].

Reagens innehåller olika kontaktaktivatorer och fosfolipidkompositioner. Känsligheten för faktorbrist, lupusantikoagulans, ofraktionerat heparin och direktverkande antikoagulantia varierar därför mellan laboratorier. Resultatet ska alltid jämföras med laboratoriets eget referensintervall. Ett generellt intervall i sekunder bör inte användas för kliniska beslut, även om referensintervall omkring 20 till 45 sekunder förekommer [7].

En faktoraktivitet måste ofta vara tydligt sänkt innan APT-tiden förlängs. En normal APT-tid utesluter därför inte mild hemofili A eller B, mild faktor XI-brist eller von Willebrands sjukdom. Vid von Willebrands sjukdom kan APT-tiden vara förlängd om faktor VIII är tillräckligt sänkt, men är ofta normal [5].

Analyserna återger inte hela hemostasen

APT-tid och PK(INR) mäts i trombocytfattig plasma. De bedömer inte:

• kärlvägg och endotel
• trombocytantal eller trombocytfunktion
• von Willebrand-faktorns trombocytadhesiva funktion
• naturliga antikoagulantia på ett balanserat sätt
• koaglets mekaniska styrka
• fibrinolys
• faktor XIII-medierad stabilisering av fibrin

Resultaten ska därför inte likställas med patientens samlade blödningsrisk. Betydande mukokutan blödning med normala APT-tid och PK(INR) talar i första hand för primärhemostatisk rubbning, exempelvis trombocytopeni, läkemedelspåverkad trombocytfunktion eller von Willebrands sjukdom. Fördröjd blödning och dålig sårläkning med normala screeningprover kan förekomma vid faktor XIII-brist [8].

Indikationer

Utredning av blödning

APT-tid och PK(INR) är motiverade vid:

• pågående större eller oförklarad blödning
• spontan djup muskelblödning, retroperitoneal blödning eller hemartros
• nytillkommen omfattande subkutan blödning
• oproportionerlig blödning efter ingrepp eller trauma
• misstänkt ärftlig koagulationsfaktorbrist
• misstänkt förvärvad faktorhämmare
• misstänkt disseminerad intravasal koagulation
• misstänkt svår leverfunktionsnedsättning eller vitamin K-brist
• oklar koagulopati hos en kritiskt sjuk patient

Beställ samtidigt blodstatus inklusive trombocyter och fibrinogen. Vid misstänkt konsumtionskoagulopati behövs också D-dimer eller annat fibrinnedbrytningsmått. Vid misstänkt leverrelaterad koagulopati kompletteras med leverprover och klinisk bedömning. Vid misstänkt hemolys, trombotisk mikroangiopati eller massiv blödning behövs en bredare riktad utredning.

Blödningsmönstret styr den fortsatta analysen. Mukokutan blödning, epistaxis, menorragi och omedelbar blödning efter mindre ingrepp är typiskt för rubbning i primär hemostas. Hemartroser, stora muskelhematom och fördröjd postoperativ blödning talar mer för koagulationsfaktorbrist.

Inför operation eller invasivt ingrepp

Rutinmässig screening av alla operationspatienter rekommenderas inte. I en systematisk översikt var avvikande PT och APT-tid relativt vanliga, men resultaten förändrade sällan handläggningen [3]. Provtagningen bör i stället vara anamnesstyrd.

Indikationer inför ingrepp kan vara:

• tidigare oproportionerlig blödning efter operation, tandextraktion eller förlossning
• spontana större blödningar
• känd lever- eller njursjukdom
• misstänkt malabsorption eller vitamin K-brist
• pågående antikoagulantiabehandling
• känd koagulationsrubbning
• sepsis, malignitet eller annan situation med risk för konsumtionskoagulopati
• ingrepp där även en liten koagulationsrubbning kan få särskilt allvarliga konsekvenser

En negativ personlig och familjär blödningsanamnes har stort värde men är inte absolut uteslutande, särskilt inte hos patienter som aldrig utsatts för kirurgi, trauma, graviditet eller annan hemostatisk belastning. Ett oförklarat avvikande prov inför ett planerat ingrepp ska värderas, men ingreppet behöver inte automatiskt ställas in. Brådskandegrad, blödningsrisk och sannolik etiologi avgör.

Monitorering av antikoagulantia

PK(INR) är standardanalys för warfarin. För flertalet indikationer används vanligen ett målintervall omkring INR 2,0 till 3,0. Vissa mekaniska hjärtklaffar kräver ett högre individuellt mål. Följ alltid den indikationsspecifika ordinationen.

APT-tid kan användas för monitorering av kontinuerligt intravenöst ofraktionerat heparin. Ett historiskt mål på 1,5 till 2,5 gånger kontrollvärdet kan inte tillämpas generellt, eftersom olika APT-reagens har mycket olika heparinkänslighet. Laboratoriet bör fastställa ett eget terapeutiskt APT-intervall mot heparinspecifik anti-Xa, vanligen motsvarande 0,3 till 0,7 IU/mL [2].

Varken APT-tid eller PK(INR) är lämplig för rutinmonitorering av lågmolekylärt heparin. När koncentrationsbestämning är motiverad används en läkemedelsanpassad anti-Xa-analys.

Direktverkande orala antikoagulantia ska inte doseras efter APT-tid eller PK(INR). Dessa analyser kan vara förlängda, normala eller diskordanta beroende på preparat, koncentration, tid sedan senaste dos och lokalt reagens [9].

Preanalytik och första kontroll

Koagulationsprover är särskilt känsliga för fel före analys. Ett oväntat avvikande resultat ska därför inte omedelbart tolkas som sjukdom.

Provtagning

Blod tas i ett rör med 3,2 procent natriumcitrat. Förhållandet ska vara nio delar blod till en del citrat. Röret bör fyllas till markerad nivå. Underfyllnad ger relativt för mycket citrat och kan falskt förlänga både APT-tid och PK(INR) [10].

Vid hematokrit över 0,55 behöver citratmängden justeras. Annars blir citratöverskottet i förhållande till plasmavolymen betydande och koagulationstiderna kan bli falskt förlängda [10].

Prov från en hepariniserad central eller perifer infart kan förorenas med heparin. Vid oväntat förlängd APT-tid bör nytt prov tas genom perifer venpunktion. Även perifer provtagning kort efter spolning av en annan infart med heparin kan i vissa situationer ge systemisk eller lokal påverkan.

Koagel i röret, svår hemolys, uttalad lipemi eller hyperbilirubinemi kan störa analysen. Optiska analysmetoder är särskilt känsliga för färg och grumlighet. Laboratoriet bör bedöma om provet kan analyseras eller behöver tas om.

Tid till analys

APT-tid är mindre stabil än PK(INR), särskilt vid heparinbehandling och vid lågt faktor VIII. Prov för APT-baserad heparinmonitorering bör snabbt centrifugeras och separeras från blodkropparna, eftersom trombocytfaktor 4 kan neutralisera heparin och ge ett falskt lågt resultat [10].

Kliniska uppgifter som måste följa provet

För korrekt tolkning behöver laboratoriet känna till:

• warfarin, heparin, lågmolekylärt heparin eller direktverkande antikoagulantia
• tidpunkt för senaste dos
• provtagning från kärlkateter
• misstänkt blödning eller trombos
• graviditet eller nylig förlossning
• känd lever- eller njursjukdom
• tidigare känd lupusantikoagulans eller koagulationsfaktorbrist

Systematisk tolkning

flowchart TD
A["Avvikande APT-tid<br>eller PK(INR)"] --> B["Bedöm blödning,<br>trombos och läkemedel"]
B --> C["Kontrollera provrör,<br>fyllnad och provtagningssätt"]
C --> D["Ta om prov vid misstänkt<br>preanalytiskt fel"]
D --> E["Jämför APT-tid, PK(INR),<br>trombocyter och fibrinogen"]
E --> F["Isolerat förlängd<br>APT-tid"]
E --> G["Isolerat förhöjt<br>PK(INR)"]
E --> H["Båda<br>förlängda"]
F --> I["Uteslut heparin<br>och DOAK"]
I --> J["Blandningsstudie"]
J -->|"Korrigeras"| K["Analysera faktor VIII,<br>IX, XI och XII"]
J -->|"Korrigeras inte"| L["Utred lupusantikoagulans<br>eller specifik inhibitor"]
G --> M["Bedöm warfarin,<br>vitamin K och faktor VII"]
H --> N["Bedöm antikoagulantia,<br>leverpåverkan, DIC och massiv blödning"]

Mönsteröversikt

Isolerat förlängd APT-tid

Antikoagulantia och provförorening

Ofraktionerat heparin är en vanlig orsak. Trombintid och anti-Xa kan hjälpa:

• heparin förlänger vanligen trombintiden och ger mätbar heparinanpassad anti-Xa-aktivitet
• dabigatran förlänger trombintiden kraftigt men ger inte anti-Xa-aktivitet
• direkta faktor Xa-hämmare påverkar läkemedelskalibrerad anti-Xa men inte trombintiden
• reptilastid påverkas inte av heparin eller dabigatran och kan användas för att skilja läkemedelseffekt från fibrinogenrubbning [7]

Lågmolekylärt heparin påverkar oftast APT-tiden lite eller inte alls, men effekten varierar mellan preparat och reagens.

Faktorbrist med blödningsrisk

Brist på faktor VIII, IX eller XI kan ge isolerat förlängd APT-tid. Faktor VIII-brist förekommer vid hemofili A och ibland vid von Willebrands sjukdom. Faktor IX-brist orsakar hemofili B. Faktor XI-brist har varierande blödningsfenotyp och blödningsrisken korrelerar dåligt med faktoraktiviteten. Blödning uppträder särskilt efter ingrepp i områden med hög fibrinolys, såsom munhåla och urinvägar [11].

Vid lågt faktor VIII ska von Willebrand-faktorantigen och von Willebrand-faktoraktivitet analyseras. Diagnosen von Willebrands sjukdom ska inte ställas med APT-tid som screeningmetod [5].

Kontaktfaktorbrist utan blödningsrisk

Brist på faktor XII, prekallikrein eller högmolekylärt kininogen kan orsaka kraftigt förlängd APT-tid utan klinisk blödningsbenägenhet. Faktor XII är viktig för kontaktaktiveringen i provröret men inte nödvändig för normal hemostas in vivo [12].

Detta är en viktig förklaring till varför graden av APT-förlängning inte kan översättas direkt till blödningsrisk. En patient med APT-tid långt över referensintervallet kan sakna blödningsrisk, medan en patient med mild hemofili och normal eller endast marginellt förlängd APT-tid kan blöda vid kirurgi.

Lupusantikoagulans

Lupusantikoagulans är en fosfolipidberoende inhibitor som kan förlänga APT-tiden. Trots namnet är tillståndet i första hand kopplat till trombosrisk, inte blödning. Undantag finns, exempelvis samtidig faktorbrist eller sällsynt lupusantikoagulans med hypoprotrombinemi [7].

Utredningen bygger på fosfolipidberoende tester, vanligen utspädd Russells huggormsgifttid och ett lupus-känsligt APT-baserat test. Principen omfattar screening, blandning och bekräftelse med ökad fosfolipidkoncentration.

Antikoagulantia kan ge både falskt positiva och falskt negativa resultat. Utredning under behandling med heparin, warfarin eller DOAK kräver samråd med koagulationslaboratorium. Försök att diagnostisera lupusantikoagulans under pågående DOAK-behandling bör om möjligt undvikas [13].

Förvärvad hemofili A

Förvärvad hemofili A orsakas av autoantikroppar mot faktor VIII. Typisk presentation är nydebuterad spontan blödning hos en person utan egen eller familjär blödningsanamnes, tillsammans med isolerat förlängd APT-tid. Subkutana hematom är vanligast. Muskel-, gastrointestinal, urogenital och retroperitoneal blödning förekommer, medan hemartroser är mindre typiska än vid medfödd hemofili [14].

Sjukdomen är sällsynt, men fördröjd diagnos kan vara livshotande. Den ska särskilt övervägas hos äldre, post partum, vid autoimmun sjukdom eller malignitet. Omkring 10 procent har ingen blödning vid diagnos, vilket innebär att ett oförklarat inhibitorliknande APT-mönster inte får avfärdas inför invasiva ingrepp [14].

Diagnosen bekräftas med faktor VIII-aktivitet och Nijmegen-modifierad Bethesda-analys eller annan specifik antikroppsanalys. Kontakta koagulationsspecialist skyndsamt vid blödning eller stark misstanke.

Isolerat förhöjt PK(INR)

Warfarin

Hos en warfarinbehandlad patient speglar PK(INR) behandlingens intensitet. Ett resultat utanför målintervallet ska bedömas utifrån:

• aktuell indikation och individuellt målintervall
• föregående INR och förändringstakt
• ordinerad och faktiskt intagen dos
• nytillkomna läkemedel
• antibiotikabehandling
• förändrat födointag eller alkoholintag
• diarré, kräkningar eller malabsorption
• leverfunktionsförändring
• feber, hjärtsvikt eller annan akut sjukdom
• pågående blödning eller trombos

Blödningsrisken ökar med stigande INR, men det kliniska agerandet styrs också av blödning, skadelokal, samsjuklighet och behov av akut ingrepp. Ett lätt förhöjt INR hos en stabil patient utan blödning är inte jämförbart med samma värde hos en patient med intrakraniell blödning.

Vitamin K-brist

Faktor VII har kortast halveringstid av de vitamin K-beroende koagulationsfaktorerna. PK(INR) stiger därför ofta före APT-tiden vid tidig vitamin K-brist eller initial warfarineffekt.

Riskfaktorer är:

• otillräckligt födointag eller långvarig fasta
• malabsorption eller kolestas
• omfattande tarmresektion
• långvarig bredspektrumantibiotikabehandling
• svår sjukdom och undernäring
• vitamin K-antagonist
• vissa läkemedelsinteraktioner

En förbättring efter vitamin K talar för brist men är inte helt diagnostisk. Vid leverinsufficiens och samtidig brist kan svaret bli partiellt. Vitamin K ska inte ges enbart för att normalisera ett provvärde utan att orsak och klinisk situation har bedömts.

Faktor VII-brist eller faktor VII-inhibitor

Medfödd faktor VII-brist är den enda isolerade medfödda koagulationsfaktorbrist som typiskt förlänger PK utan att förlänga APT-tiden. Blödningsfenotypen varierar och korrelerar ofullständigt med faktoraktiviteten [11]. Förvärvad isolerad faktor VII-brist är ovanlig men har rapporterats vid bland annat sepsis, malignitet och vissa läkemedelsexponeringar [15].

Vid kvarstående isolerat förhöjt PK(INR), utan warfarin eller tydlig vitamin K-brist, görs blandningsstudie och faktor VII-analys.

Samtidigt förlängd APT-tid och förhöjt PK(INR)

Läkemedel

Warfarin förlänger främst PK(INR), men APT-tiden kan också förlängas vid stark behandlingseffekt eftersom faktor II, IX och X sjunker.

Ofraktionerat heparin förlänger främst APT-tiden men kan vid hög koncentration eller med vissa PT-reagens även påverka PK(INR).

DOAK kan påverka båda analyserna på ett preparat- och reagensberoende sätt. Rivaroxaban och edoxaban påverkar ofta PT mer än APT-tid. Dabigatran påverkar oftare APT-tid och särskilt trombintid. Apixaban kan ge normala APT- och PT-resultat trots kliniskt relevant koncentration [9].

Avancerad leversjukdom

Levern syntetiserar flertalet prokoagulatoriska faktorer men också protein C, protein S och antitrombin. Vid cirros sjunker både prokoagulatoriska och antikoagulatoriska proteiner, samtidigt som faktor VIII och von Willebrand-faktor ofta är förhöjda. Resultatet är en instabilt ombalanserad hemostas med risk för både blödning och trombos [16].

PK(INR) vid cirros speglar nedsatt syntes av prokoagulatoriska faktorer men inte den parallella minskningen av naturliga antikoagulantia. Det förutsäger därför inte tillförlitligt procedurblödning. Ett förhöjt PK(INR) ska inte ensamt leda till rutinmässig plasmatransfusion inför låg- eller måttlig-riskingrepp [16,17].

PK(INR) har samtidigt prognostiskt värde som markör för leverfunktion och ingår i prognostiska modeller. Prognostisk betydelse ska inte sammanblandas med förmåga att mäta blödningsrisk.

Disseminerad intravasal koagulation

DIC är ett kliniskt och laboratoriemässigt syndrom med systemisk koagulationsaktivering, konsumtion av trombocyter och koagulationsfaktorer och varierande fibrinolys. Vanliga utlösare är sepsis, trauma, malignitet, obstetriska komplikationer och omfattande vävnadsskada.

Typiska fynd är:

• sjunkande trombocytantal
• stigande D-dimer eller andra fibrinnedbrytningsprodukter
• förlängt PK
• ibland förlängd APT-tid
• sjunkande fibrinogen, särskilt vid uttalad eller hyperfibrinolytisk DIC

Normal APT-tid eller normalt fibrinogen utesluter inte tidig DIC. Fibrinogen är ett akutfasprotein och kan vara normalt eller högt vid sepsis trots pågående konsumtion. Diagnosen ska baseras på kliniskt sammanhang, serieförändringar och ett validerat poängsystem, inte på ett enstaka PK- eller APT-värde [18].

Massiv blödning och spädningskoagulopati

Vid stor blodförlust påverkas hemostasen av förlust och konsumtion av faktorer och trombocyter, utspädning, hypotermi, acidos och hypokalcemi. APT-tid och PK(INR) kan vara förlängda men har begränsad snabbhet och ger ofullständig information om koaglets styrka och fibrinolys. Bedöm serieförlopp tillsammans med fibrinogen, trombocyter, blodgas, joniserat kalcium och, där det finns tillgängligt och är validerat, viskoelastisk analys.

Gemensamma faktorbrister och inhibitorer

Brist på faktor II, V eller X eller svår fibrinogenrubbning kan förlänga både APT-tid och PK. Dessa tillstånd kan vara medfödda eller förvärvade. Medfödda brister är mycket ovanliga och har varierande blödningsfenotyp [8].

En förvärvad faktor V-inhibitor kan ge kraftig förlängning av båda analyserna och varierande, ibland allvarlig, blödning. I en systematisk översikt blödde omkring två tredjedelar av patienterna, och intrakraniell eller retroperitoneal blödning hade högst mortalitet [19].

Blandningsstudie och vidare laboratorieutredning

Princip

Patientplasma blandas vanligen i lika delar med normal poolplasma. APT-tid eller PT upprepas omedelbart och ibland efter inkubation vid 37 °C i två timmar.

• Korrigering talar för faktorbrist, eftersom normalplasma tillför den saknade faktorn.
• Utebliven korrigering talar för inhibitor eller antikoagulantium.
• Initial korrigering följd av förlängning efter inkubation talar för en tidsberoende inhibitor, klassiskt faktor VIII-inhibitor.

Blandningsstudien är ett vägledande test, inte en slutdiagnos. Testprotokoll och gränser för korrigering är inte fullt standardiserade [20]. Laboratoriets tolkningsmodell ska användas. En vanlig beräkning är Rosner-index:

Rosner-index = [(koagulationstid i blandningen - normalplasmans tid) / patientplasmans tid] x 100

Högre värde talar för inhibitor. Gränsen ligger ofta omkring 10 till 15 procent men måste vara lokalt validerad [7].

Viktiga fallgropar

• DOAK och heparin kan ge inhibitorliknande mönster.
• En svag inhibitor kan spädas ut och ge skenbar korrigering.
• Faktor VIII-inhibitor kan kräva inkubation för att framträda.
• Lupusantikoagulans kan störa enstegsbaserade faktoranalyser och ge falskt låga faktorvärden.
• Faktorbrist och inhibitor kan förekomma samtidigt.
• Ett marginellt avvikande utgångsvärde kan vara svårt att klassificera.

Val av fortsatta analyser

Antikoagulantia och särskilda tolkningsproblem

Ofraktionerat heparin

APT-tid påverkas inte bara av heparinkoncentrationen utan också av akut fasreaktion, faktor VIII, fibrinogen, lupusantikoagulans, konsumtionskoagulopati och reagens. Hög faktor VIII och högt fibrinogen kan förkorta APT-tiden och ge intryck av heparinresistens. Lupusantikoagulans eller faktorbrist kan ge en lång APT-tid redan före behandlingsstart.

Anti-Xa är särskilt användbar när:

• utgångs-APT-tiden är förlängd
• APT-tid och klinisk förväntan är diskordanta
• uttalad inflammation eller högt faktor VIII misstänks
• lupusantikoagulans finns
• dosbehovet förefaller ovanligt högt

Anti-Xa påverkas i sin tur av metod, antitrombinnivå, hemolys, bilirubin, lipemi och eventuell samtidig faktor Xa-hämmare. Resultatet ska därför inte heller tolkas isolerat.

Warfarin och lupusantikoagulans

Hos de flesta warfarinbehandlade patienter kan INR användas som vanligt. Hos vissa patienter med lupusantikoagulans kan antikroppen påverka tromboplastinreagens och ge ett INR som inte motsvarar den verkliga antikoagulationsintensiteten. Misstänk detta vid oväntat högt eller varierande INR, skillnad mellan venöst laboratorie-INR och patientnära mätning eller trombos trots till synes terapeutiskt INR [21].

Diskutera med koagulationslaboratorium. Jämförelse mellan metoder och i särskilda fall kromogen faktor X kan behövas. Dosera inte reflexmässigt om warfarin efter ett enstaka oväntat INR hos en patient med stark lupusantikoagulans.

Direktverkande orala antikoagulantia

APT-tid och PK(INR) kan inte användas för kvantitativ bestämning av DOAK-effekt. Ett normalt resultat utesluter inte läkemedel [1,9].

Vid akut blödning eller akut ingrepp ska tidpunkt för senaste dos, dos, njurfunktion, leverfunktion och möjliga interaktioner dokumenteras. Provet ska tas före eventuell antidot om detta inte fördröjer akut behandling.

Normala resultat trots blödningssjukdom

Normal APT-tid och PK(INR) ska inte avsluta utredningen om blödningsanamnesen är övertygande. Överväg:

• trombocytopeni
• läkemedel som påverkar trombocytfunktion
• von Willebrands sjukdom
• medfödd eller förvärvad trombocytfunktionsrubbning
• mild hemofili A eller B
• mild faktor XI-brist
• faktor XIII-brist
• bindvävssjukdom eller kärlskörhet
• lokal kirurgisk eller anatomisk blödningsorsak
• hyperfibrinolys

Vid misstänkt von Willebrands sjukdom används von Willebrand-faktorantigen, von Willebrand-faktoraktivitet och faktor VIII. En standardiserad blödningsanamnes kan vara värdefull i primär diagnostik, men ersätter inte klinisk bedömning hos patienter med hög förtest­sannolikhet [5].

Kliniska åtgärder vid avvikande resultat

Akut blödande patient

1. Behandla livshotande blödning parallellt med utredningen.
2. Kartlägg alla antikoagulantia och tidpunkt för senaste dos.
3. Ta blodstatus, APT-tid, PK(INR), fibrinogen, D-dimer vid relevant frågeställning, kreatinin, leverstatus, blodgas och blodgruppering.
4. Bedöm anatomisk blödningskälla och behov av kirurgisk, endoskopisk eller interventionell radiologisk åtgärd.
5. Kontakta koagulationsspecialist tidigt vid misstänkt förvärvad hemofili, ovanlig faktorbrist, svår DIC eller oklar uttalad koagulopati.
6. Ge inte plasma enbart för att ett laboratorievärde är avvikande. Indikationen ska grundas på blödning, orsak och planerad åtgärd.

Icke blödande patient med oväntat avvikande prov

1. Kontrollera tidigare värden.
2. Verifiera läkemedelslistan, inklusive senaste dos.
3. Bedöm provtagning och hematokrit.
4. Ta om provet om preanalytiskt fel är möjligt.
5. Klassificera mönstret som isolerad APT-förlängning, isolerat PK eller kombinerad avvikelse.
6. Beställ blandningsstudie eller riktad analys i samråd med laboratoriet.
7. Värdera behovet av att skjuta upp ett planerat ingrepp utifrån sannolik orsak och ingreppets blödningsrisk.

Ett starkt förlängt APT-värde utan blödningsanamnes kan bero på lupusantikoagulans eller kontaktfaktorbrist och innebär inte automatiskt hög blödningsrisk. Däremot ska nytillkommen isolerad APT-förlängning hos en patient med spontana hematom betraktas som möjlig förvärvad hemofili tills motsatsen visats.

Uppföljning

Uppföljningen styrs av orsaken:

• Vid warfarinbehandling följs INR enligt stabilitet, dosändringar, interaktioner och kliniska händelser.
• Vid ofraktionerat heparin följs APT-tid eller anti-Xa enligt lokalt protokoll och efter dosförändringar.
• Vid övergående vitamin K-brist eller akut leverpåverkan kontrolleras provet efter behandling av orsaken.
• Vid DIC behövs upprepade prover eftersom tillståndet är dynamiskt. Serieförändringar är mer informativa än ett enstaka värde [18].
• Vid lupusantikoagulans ska fortsatt utredning baseras på klinisk frågeställning. Ett positivt laboratorietest är inte ensamt liktydigt med antifosfolipidsyndrom.
• Vid förvärvad hemofili följs faktor VIII-aktivitet och inhibitornivå av specialist. Faktor VIII är känsligare än APT-tid för att upptäcka recidiv [14].
• Vid konstaterad medfödd faktorbrist eller von Willebrands sjukdom ska patienten få diagnosdokumentation och en plan inför framtida kirurgi, trauma, graviditet och förlossning.

Källor

1. Winter WE m.fl. Coagulation Testing in the Core Laboratory. Laboratory Medicine 2017. PMID: 29126301
2. Kumano O m.fl. Updates on Anticoagulation and Laboratory Tools for Therapy Monitoring of Heparin, Vitamin K Antagonists and Direct Oral Anticoagulants. Biomedicines 2021. PMID: 33799956
3. Munro J m.fl. Routine preoperative testing: a systematic review of the evidence. Health Technology Assessment 1997. PMID: 9483155
4. Peyvandi F m.fl. Rare bleeding disorders. Haemophilia 2006. PMID: 16684009
5. James PD m.fl. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Advances 2021. PMID: 33570651
6. van den Besselaar AMHP m.fl. Defining a metrologically traceable and sustainable calibration hierarchy of international normalized ratio for monitoring of vitamin K antagonist treatment in accordance with International Organization for Standardization (ISO) 17511:2020 standard. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 38128762
7. Santoro RC m.fl. Isolated Prolongation of Activated Partial Thromboplastin Time: Not Just Bleeding Risk! Medicina 2023. PMID: 37374373
8. James P m.fl. Rare bleeding disorders - bleeding assessment tools, laboratory aspects and phenotype and therapy of FXI deficiency. Haemophilia 2014. PMID: 24762279
9. Dunois C. Laboratory Monitoring of Direct Oral Anticoagulants (DOACs). Biomedicines 2021. PMID: 33919121
10. Bronić A m.fl. Croatian Society of Medical Biochemistry and Laboratory Medicine: National recommendations for blood collection, processing, performance and reporting of results for coagulation screening assays prothrombin time, activated partial thromboplastin time, thrombin time, fibrinogen and D-dimer. Biochemia Medica 2019. PMID: 31223257
11. Lapecorella M m.fl. Factor VII deficiency: defining the clinical picture and optimizing therapeutic options. Haemophilia 2008. PMID: 19141157
12. Konrath S m.fl. Mechanism, Functions, and Diagnostic Relevance of FXII Activation by Foreign Surfaces. Hamostaseologie 2021. PMID: 34592776
13. Tripodi A m.fl. Lupus anticoagulant detection in anticoagulated patients. Guidance from the Scientific and Standardization Committee for lupus anticoagulant/antiphospholipid antibodies of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020. PMID: 32619349
14. Tiede A m.fl. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica 2020. PMID: 32381574
15. Girolami A m.fl. Acquired Isolated FVII Deficiency: An Underestimated and Potentially Important Laboratory Finding. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2016. PMID: 26329909
16. McMurry HS m.fl. The hemostatic and thrombotic complications of liver disease. European Journal of Haematology 2021. PMID: 34258797
17. Lange NW m.fl. Management of Hepatic Coagulopathy in Bleeding and Nonbleeding Patients: An Evidence-Based Review. Journal of Intensive Care Medicine 2021. PMID: 32079443
18. Levi M m.fl. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Journal of Haematology 2009. PMID: 19222477
19. Ang AL m.fl. Acquired factor V inhibitor. A problem-based systematic review. Thrombosis and Haemostasis 2009. PMID: 19404538
20. Adcock DM m.fl. Activated Partial Thromboplastin Time and Prothrombin Time Mixing Studies: Current State of the Art. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2023. PMID: 36055261
21. Mittal P m.fl. Warfarin and heparin monitoring in antiphospholipid syndrome. Hematology American Society of Hematology Education Program 2024. PMID: 39644000