Brucellos: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Brucellos är en systemisk zoonos som i Sverige främst bör misstänkas vid långdragen eller återkommande feber efter vistelse i endemiskt område, konsumtion av opastöriserade mjölkprodukter eller yrkesmässig kontakt med djur, abortmaterial eller Brucella-kulturer. Viktiga endemiska områden är Medelhavsområdet, Mellanöstern, Centralasien, delar av Afrika, Latinamerika och Kina. Inkubationstiden är vanligen 1 till 4 veckor men kan vara flera månader.

Diagnosen bygger på en kombination av exponering, klinisk bild och mikrobiologiska fynd. Ta minst två uppsättningar blododlingar före antibiotika och informera alltid laboratoriet om misstanken, eftersom Brucella kan ge laboratorieburen smitta och odlingen därför ska hanteras med skärpta säkerhetsrutiner. Serologi används som komplement och tolkas tillsammans med exponering och klinik.

Behandlingen ges alltid som kombinationsbehandling, med doxycyklin i sex veckor som bas. Doxycyklin kombinerat med en aminoglykosid (streptomycin eller gentamicin) har lägre återfallsrisk än doxycyklin kombinerat med rifampicin, medan rifampicinkombinationen är ett helt peroralt alternativ. Fokala former, särskilt spondylodiskit, neurobrucellos och endokardit, kräver längre behandling och handläggs tillsammans med infektionsläkare.

Bakgrund och epidemiologi

Brucellos orsakas av gramnegativa, intracellulära kokobaciller av släktet Brucella. Hos människan är Brucella melitensis (får och getter) den vanligaste och mest virulenta arten, följd av B. abortus (nötkreatur) och B. suis (svin). Sjukdomen är den vanligaste zoonosen i världen [1].

Smittan sprids framför allt genom opastöriserade mjölkprodukter, genom direktkontakt med infekterade djur eller deras sekret och genom inhalation av aerosoler i laboratorie- eller slakteri-miljö. Spridning mellan människor är mycket ovanlig. Det globala läget har förändrats under de senaste decennierna: flera tidigare endemiska områden har fått kontroll över sjukdomen, medan nya foci har uppstått, framför allt i Centralasien, och läget har försämrats i delar av Mellanöstern [2]. I Sverige är brucellos en importsjukdom hos resenärer och migranter.

Klinisk bild

Debuten kan vara akut eller smygande. Typiska symtom är feber (ofta undulerande eller återkommande), nattsvettningar, frossa, trötthet, viktnedgång, huvudvärk, ledvärk och muskelvärk. Hepatomegali och splenomegali förekommer. Den kliniska bilden är ospecifik, och diagnosen missas därför lätt om exponeringsanamnesen inte efterfrågas [1].

Fokala manifestationer kan uppträda i alla organsystem:

Endokardit är den komplikation som oftast ligger bakom dödsfall i sjukdomen [1, 3].

Utredning och diagnostik

Diagnosen ställs på sammanvägd exponering, klinisk bild och mikrobiologiska fynd [1].

• Anamnes: resa i endemiskt område, intag av opastöriserad mjölk eller ost, kontakt med djur, abortmaterial eller laboratoriearbete med Brucella.
• Blododling: minst två uppsättningar före antibiotikastart. Meddela laboratoriet om misstanken, både för att odlingen ska hanteras säkert och för att den ska inkuberas tillräckligt länge.
• Serologi: används som komplement och kan vara negativ tidigt i förloppet. Ett enstaka positivt prov tolkas tillsammans med exponering och klinik, och uppföljande prov kan behövas.
• Odling från fokus: benmärg, led-, likvor- eller abscessprov när fokal sjukdom misstänks.
• Bilddiagnostik: MR vid ryggsmärta och misstänkt spondylodiskit för att påvisa abscess, och ekokardiografi vid misstänkt endokardit.
• Övrig laboratorieanalys: CRP, blodstatus och leverstatus.

Differentialdiagnoser

Vid långdragen feber efter resa och vid osteoartikulär sjukdom ingår bland annat tuberkulos, infektiös endokardit, tyfoidfeber, malaria, Q-feber, lymfom samt inflammatoriska reumatiska sjukdomar i differentialdiagnosen. Vid misstänkt spondylodiskit ska även bakteriell och tuberkulös spondylodiskit övervägas.

Behandling

Följande principer gäller vid okomplicerad brucellos hos vuxna [3, 4]:

• Behandlingen ska alltid vara en kombination. Monoterapi ger oacceptabelt höga återfall och rekommenderas inte.
• Ett tetracyklin (doxycyklin) ska ingå i alla regimer.
• Behandlingstiden är sex veckor eller längre. I metaanalysen gav behandling i sex veckor eller mer en fördel jämfört med kortare behandling [4].

I metaanalysen av randomiserade studier var behandlingssvikt oftare förekommande med doxycyklin plus rifampicin än med doxycyklin plus streptomycin, främst på grund av fler återfall (RR 2,80; 95 % KI 1,81–4,36; 13 studier). Gentamicin var inte sämre än streptomycin (RR 1,45; 95 % KI 0,52–4,00). Kombinationer av kinolon och rifampicin var mindre effektiva än doxycyklin kombinerat med rifampicin eller streptomycin. Behandling med enbart ett läkemedel gav högre risk för svikt än kombinationsbehandling (RR 2,56; 95 % KI 1,55–4,23) [4].

Ioannina-rekommendationerna framhåller att doxycyklin plus aminoglykosid har bäst evidens, men att doxycyklin plus rifampicin kan accepteras som förstahandsval när en helt peroral regim ger bättre följsamhet. Aminoglykosidbehandling ska övervägas särskilt vid komplicerad eller allvarlig sjukdom [3]. Rifampicin interagerar med många läkemedel och ska kombineras med kontroll av interaktioner.

Särskilda situationer

• Spondylodiskit: behandlingstiden är inte kortare än tre månader. Aminoglykosidinnehållande regimer kan vara överlägsna rifampicininnehållande. Vid abscess eller instabilitet krävs ofta kirurgisk bedömning, och patienter med hotande neurologisk skada bör avlastas [3].
• Endokardit: kräver multidisciplinär handläggning med infektionsläkare och thoraxkirurg. I de flesta rapporterade fall krävdes kirurgi, och antibiotikavalet är empiriskt eftersom randomiserade data saknas [3].
• Neurobrucellos: randomiserade data saknas, och Ioannina-gruppen lämnar inga allmänna rekommendationer. Behandlingen bestäms av infektionsläkare [3].
• Graviditet: randomiserade studier saknas. De största serierna stöder trimetoprim-sulfametoxazol, ensamt eller tillsammans med rifampicin. Doxycyklin och aminoglykosider bör undvikas under graviditet. Återfall är vanligare med enklare regimer, och ett återfall efter förlossningen kan behandlas med standardregim [3].
• Barn: handläggs av barninfektionsläkare. Doxycyklin används restriktivt hos små barn.

Prevention

• Undvik opastöriserade mjölkprodukter vid resa i endemiska områden.
• Använd skyddsutrustning vid kontakt med djur, abortmaterial och infekterade kulturer.
• Laboratoriepersonal som exponerats för Brucella bedöms av infektionsläkare med tanke på profylax och uppföljning.

Uppföljning och prognos

Prognosen är god med adekvat kombinationsbehandling, men återfall förekommer och uppträder oftast under de första månaderna efter avslutad behandling [1, 4]. Patienter följs kliniskt med feberfrihet, inflammationsmarkörer och symtom. Vid återfall kan behandling med samma regim ofta upprepas. Fokal sjukdom kräver längre uppföljning, och spondylodiskit följs även med bilddiagnostik [3].

Källor

1. Pappas G m.fl. Brucellosis. New England Journal of Medicine 2005. PMID: 15930423
2. Pappas G m.fl. The new global map of human brucellosis. Lancet Infectious Diseases 2006. PMID: 16439329
3. Ariza J m.fl. Perspectives for the treatment of brucellosis in the 21st century: the Ioannina recommendations. PLoS Medicine 2007. PMID: 18162038
4. Skalsky K m.fl. Treatment of human brucellosis: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2008. PMID: 18321957