Bakteriell patogenes indelad efter organsystem

Sammanfattning

Bakteriella infektioner kan indelas efter primärt organ eller anatomiskt fokus, men en lokal infektion kan samtidigt ge bakteriemi, sepsis och septiska nedslag i andra organ. Sjukdomsbilden bestäms av samspelet mellan bakteriens virulensfaktorer, som kapsel, ytproteiner, toxiner och förmåga att bilda biofilm, och värdens försvar. En stor del av vävnadsskadan orsakas ofta av värdens eget inflammatoriska svar. Vid bakteriell meningit skyddar polysackaridkapseln mot fagocytos och möjliggör bakteriemi och passage till likvorrummet. Vid sepsis leder ett dysreglerat värdsvar till organdysfunktion. Vid nekrotiserande mjukdelsinfektion sprider sig bakterierna längs fascian, och toxiner ger nekros och trombos. Etiologin fastställs med odling från blod och misstänkt infektionsfokus, kompletterad med exempelvis PCR, 16S rRNA-analys, serologi eller bilddiagnostik. Abscess, nekros, avflödeshinder och biofilm på främmande material skyddar bakterierna mot både antibiotika och immunförsvar, vilket förklarar varför sådana fokus kräver dränering, debridering, avlastning eller avlägsnande av material.

Organbaserad indelning av bakteriella infektioner

Bakteriella infektioner kan indelas efter primärt infekterat organ eller anatomiskt fokus. Indelningen styr riktad provtagning och behovet av lokal åtgärd, men en lokal infektion kan samtidigt ge bakteriemi, sepsis eller septiska nedslag i andra organ. Odling bör därför tas både från misstänkt fokus och från blod när den kliniska bilden talar för systemisk infektion. Odlingsdiagnostik kan identifiera orsakande bakterie och dess antibiotikakänslighet, vilket möjliggör övergång från initial bredspektrumbehandling till riktad antibiotika.

Infektioner efter anatomisk lokalisation

Systemiska infektioner med flera möjliga organfokus

Brucellos illustrerar varför en strikt organindelning inte alltid räcker. Brucellos är en systemisk zoonotisk infektion orsakad av intracellulära Brucella-bakterier. Septikemi med undulerande feber är den vanligaste sjukdomsbilden, men infektionen kan även manifestera sig som spondylit, osteomyelit, septisk artrit, epididymit eller orkit samt endokardit. Spontan abort kan förekomma vid infektion under graviditet.

Diagnosen kan ställas genom odling från blod eller benmärg och, vid septiska nedslag, från det aktuella infektionsfokuset. Förlängd inkubation ökar odlingens känslighet. Bakteriespecifik PCR, inklusive 16S rRNA, kan utföras på kroppsvätskor och vävnad. Serologi blir positiv sent och kan förbli positiv efter utläkt infektion.

Brucella har låg infektionsdos och medför betydande risk för laboratoriesmitta genom aerosolbildning, särskilt efter anrikning eller utodling. Laboratoriet behöver därför informeras om misstanken så att provhanteringen kan anpassas till säkerhetskraven.

Centrala nervsystemet: bakteriell meningit och meningoencefalit

Patogenes

Bakteriell meningit är ett infektiöst akuttillstånd där snabb behandling är avgörande. Hos vuxna orsakas flertalet fall av Streptococcus pneumoniae eller Neisseria meningitidis. Dessa bakterier koloniserar initialt nasofarynx, passerar epitelbarriären och når blodbanan. Polysackaridkapseln skyddar mot fagocytos och komplementmedierad avdödning, vilket möjliggör bakteriemi. Bakterierna når därefter likvorrummet via plexus choroideus eller genom passage genom de cerebrala kapillärernas endotel.

Likvor innehåller normalt få leukocyter och låga koncentrationer av komplement och immunglobuliner. Förutsättningarna för opsonisering och fagocytos är därför begränsade, vilket möjliggör snabb bakteriell tillväxt. Bakteriemi förekommer hos 50 till 70 procent av patienterna med bakteriell meningit.

En stor del av hjärnskadan orsakas av värdens inflammatoriska svar snarare än av direkt bakteriell vävnadsskada. Bakterielys frisätter lipopolysackarid, teikonsyra och peptidoglykan, som aktiverar mikroglia, astrocyter, monocyter och endotelceller. Frisättning av bland annat TNF-alfa och IL-1-beta ökar blod-hjärnbarriärens permeabilitet och ger proteinläckage, leukocytmigration och vasogent ödem. Neutrofil degranulering bidrar till cytotoxiskt ödem och celldöd.

Purulent exsudat kan hindra likvorcirkulationen och försämra resorptionen i araknoidalgranulationerna, med obstruktiv eller kommunicerande hydrocefalus som följd. Samtidigt kan vaskulit, arteriell trombos, venös sinustrombos och kortikal tromboflebit orsaka cerebral ischemi och infarkt. Kombinationen av interstitiellt, vasogent och cytotoxiskt ödem kan leda till förhöjt intrakraniellt tryck, koma och inklämning. Den inflammatoriska skadan kan fortsätta även efter att antibiotika har steriliserat likvor.

Klinisk bild och allvarlighetstecken

Insjuknandet sker vanligen under timmar till något dygn med huvudvärk, hög feber, kräkningar, nackstyvhet och varierande medvetandepåverkan. Den klassiska kombinationen feber, meningism och förändrad mental status förekommer dock endast hos en tredjedel till hälften. Äldre kan sakna både feber och meningeala tecken.

Cerebral påverkan visar sig som förvirring, delirium eller slöhet och kan utvecklas till koma. Fokalneurologiska fynd, inklusive pares av kranialnerverna IV, VI eller VII, förekommer hos 10 till 20 procent. Petekier eller purpura talar för meningokockinfektion och kan åtfölja fulminant sepsis. Papillödem vid ankomst är ovanligt och bör väcka misstanke om annan intrakraniell process.

Följande är förknippat med sämre prognos:

• Koma eller epileptiska anfall
• Hypotoni eller andningssvikt
• Purpurautslag
• Pneumokockorsakad meningit
• Likvorglukos <0,6 mmol/L
• Likvorprotein >2,5 g/L
• Perifer leukopeni eller trombocytopeni

Inflammationens betydelse för behandlingen

Förloppet är snabbt, och antibiotika ska ges utan dröjsmål. Datortomografi av hjärnan får inte fördröja behandlingen. Att en stor del av hjärnskadan medieras av värdens inflammatoriska svar är också grunden för tilläggsbehandling med dexametason. I en randomiserad studie av 301 vuxna med akut bakteriell meningit gavs dexametason 10 mg 15 till 20 minuter före eller samtidigt med den första antibiotikadosen och därefter var sjätte timme i fyra dygn. Behandlingen minskade risken för ogynnsamt utfall (relativ risk 0,59; 95 % KI 0,37–0,94) och död (relativ risk 0,48; 95 % KI 0,24–0,96). Effekten var tydligast vid pneumokockmeningit, där 26 % i dexametasongruppen och 52 % i placebogruppen fick ett ogynnsamt utfall [1].

Vid neurolisterios var tilläggsbehandling med dexametason i stället associerad med högre mortalitet i en nationell fransk prospektiv kohortstudie (oddskvot 4,58; 95 % KI 1,50–13,98), vilket talar emot dexametason vid listeriameningit [2].

Meningoencefalit och särskilda risksituationer

Vid encefalitisk bild med medvetandepåverkan, psykiatriska symtom, fokalneurologi eller epileptiska anfall måste herpesencefalit uteslutas parallellt. Centrala diagnostiska metoder är likvoranalyser, MR av hjärnan, EEG samt relevanta analyser i serum och likvor.

Listeria monocytogenes är särskilt relevant hos äldre och patienter med nedsatt cellmedierad immunitet, exempelvis transplantationspatienter och personer med cancer eller diabetes. Infektionen kan förutom meningit orsaka hjärnstams- och lillhjärnsencefalit samt hjärnabscess.

Efter neurokirurgi, skalltrauma eller implantation av shunt, reservoar eller externt ventrikeldränage måste vårdrelaterad meningit övervägas. Grampositiva bakterier dominerar, men gramnegativa bakterier inklusive Pseudomonas aeruginosa förekommer. Infekterat material eller implantat behöver vanligen avlägsnas i kombination med antimikrobiell behandling.

Nedre luftvägarna: samhällsförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni

Patogenes och normalt infektionsförsvar

Nedre luftvägarna är normalt bakteriefria trots att munhåla och svalg innehåller höga koncentrationer av bakterier. Skyddet bygger på flera samverkande mekanismer:

• anatomiska barriärer
• hostreflex
• slem och cilietransport
• alveolära makrofager och leukocyter
• cytokiner och immunglobuliner

Bakteriell pneumoni uppkommer när mikroorganismer når nedre luftvägarna och dessa försvarsmekanismer inte förmår eliminera dem. Infektionen kan försämra gasutbytet och vid ett svårt förlopp bidra till akut respiratorisk svikt eller ARDS. Risken är särskilt hög vid nedsatt immunförsvar. Under neutropenifasen efter stamcellstransplantation dominerar bakteriella pneumonier, medan långvarig neutropeni även medför risk för svampinfektion.

Nekrotiserande infektioner i luftvägarna kan orsakas av bland annat Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella och Staphylococcus aureus. Även kikhosta, tuberkulos och atypiska mykobakterier kan ge destruktiv lungsjukdom. Infektiösa och icke-infektiösa orsaker kan samtidigt ge likartad lungpåverkan.

Samhällsförvärvad respektive ventilatorassocierad pneumoni

Vid ventilatorassocierad pneumoni, VAP, fungerar endotrakealtuben både som främmande material och som en yta där patogener kan ansamlas. Biofilm kan bildas på tuben. Mikroorganismer kan därefter nå nedre luftvägarna genom aspiration av sekret från munhåla och svalg eller av regurgiterat maginnehåll. Andra möjliga vägar är inhalation av kontaminerad luft eller aerosol, kontaminerade bronkoskop och luftvägshjälpmedel samt överföring via sjukvårdspersonal. Hematogen spridning till luftvägarna kan förekomma, exempelvis till följd av infektion relaterad till central venkateter eller urinkateter.

Hos respiratorbehandlade barn har förekomsten av VAP varierat från under 10 % till över 40 %, motsvarande 4 till 9 fall per 1 000 respiratordagar.

Provtagning och klinisk värdering

Mikrobiologisk provtagning behöver riktas efter klinisk situation och värdfaktorer. Bronkoalveolärt lavage, BAL, kan analyseras med allmän bakterieodling och svampodling. Vid relevant misstanke kan PCR utföras för Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci och Legionella pneumophila. BAL kan också analyseras för tuberkulos med odling och PCR samt för Pneumocystis jirovecii och Aspergillusantigen.

Hos immunsupprimerade måste även virus- och svampinfektioner beaktas. Samtidigt bör andra orsaker till försämrad andning uteslutas. Aspiration kan ge pneumonit, och neurogent lungödem kan ge en ARDS-liknande bild. Vid stamcellstransplantation bör tidpunkt efter transplantationen, transplantationstyp, riskfaktorer, radiologiska fynd och klinisk bild vägas samman. Ekokardiografi kan behövas tidigt för att bedöma möjlig kardiell orsak.

Respiratorisk svikt och förebyggande principer

Vid hög andningsfrekvens, ökat andningsarbete och nedsatt kraft i andningsmuskulaturen kan assisterad ventilation behövas för att förebygga muskulär uttröttning. VAP kräver samtidigt tidigt förebyggande arbete. Åtgärderna inriktas på att minska aspiration och kontamination, begränsa bakterietillväxt samt undvika onödig påverkan på normalfloran och selektion av resistenta bakteriestammar. Potent syrasekretionshämning kan öka bakterietillväxten i magsäcken.

Blodbanan och hjärtat: sepsis och akut endokardit

Sepsis som infektionsutlöst organdysfunktion

Sepsis definieras enligt Sepsis-3 som livshotande organdysfunktion orsakad av ett dysreglerat värdsvar på infektion [3]. Det är alltså inte bakteriemi eller feber i sig som definierar tillståndet, utan att infektionen medför organdysfunktion. Organdysfunktion operationaliseras som en ökning av SOFA-poängen med minst 2 poäng, vilket är förenat med en sjukhusmortalitet över 10 %. Septisk chock är en undergrupp där cirkulatoriska, cellulära och metabola störningar är så uttalade att dödligheten ökar påtagligt. Den identifieras kliniskt genom vasopressorbehov för att upprätthålla ett medelartärtryck på minst 65 mmHg tillsammans med laktat över 2 mmol/L i frånvaro av hypovolemi, en kombination som är förenad med en sjukhusmortalitet över 40 % [3].

Patogenetiskt innebär sepsis att det immunsvar som mikroorganismen utlöser inte återgår till jämvikt. Tillståndet kännetecknas av ihållande överdriven inflammation och samtidig immunsuppression [4]. Organdysfunktionen är därför inte bara en direkt följd av bakteriernas närvaro, utan av värdens reaktion på dem.

Infektionsfokus kan vara känt eller initialt oklart. Urinvägarna är ett viktigt exempel. Hos patienter utan predisponerande faktorer dominerar Escherichia coli, medan Klebsiella, Enterobacter, Proteus och enterokocker också förekommer vid exempelvis sten, cancer, kateterbehandling eller tidigare sjukhusvård. Avstängd pyelit på grund av sten är en särskilt viktig bakomliggande orsak eftersom antibiotika behöver kombineras med åtgärd av avflödeshindret.

Även intravasala katetrar kan utgöra fokus. Bakterier bildar biofilm på främmande material som centrala venkatetrar, och biofilminfektioner kvarstår trots antibiotikabehandling och värdens försvar [5]. Om sepsis bedöms ha samband med en central infart, exempelvis en PICC-kateter, avlägsnas därför katetern och spetsen skickas för odling.

Kliniska tecken på organdysfunktion

Feber, frossa och nedsatt allmäntillstånd är vanliga uttryck för systemisk infektion, men det är tecknen på organdysfunktion som avgör allvarlighetsgraden: medvetandepåverkan, hypotoni, hypoxi, minskad urinproduktion och stigande laktat. Utanför intensivvården kan qSOFA användas för att identifiera vuxna med misstänkt infektion som löper ökad risk för ett förlopp typiskt för sepsis. Risken är förhöjd om minst två av följande föreligger [3]:

• andningsfrekvens ≥22/min
• förändrad mental status
• systoliskt blodtryck ≤100 mmHg

qSOFA ingår inte i själva definitionen av sepsis. Patogenesen förklarar varför behandlingen bedrivs i parallella spår: antimikrobiell behandling minskar bakteriebördan, organstöd motverkar följderna av det dysreglerade värdsvaret och åtgärd av infektionsfokus avlägsnar en källa som antibiotika ensamt inte når.

Misstänkt akut infektiös endokardit

Akut infektiös endokardit ska övervägas som hjärtfokus vid systemisk bakteriell infektion eller sepsis när den kliniska bilden ger sådan misstanke. Diagnosen kan inte ställas med en enskild undersökning. Bedömningen bygger på en kombination av:

Blododlingsnegativ infektiös endokardit kräver en särskild mikrobiologisk diagnostisk strategi. Vid akut sjukdom måste odlingar och hjärtutredning samordnas med omedelbar sepsishandläggning. Misstänkt endokardit motiverar tidig samverkan mellan infektionsmedicin, kardiologi och vid behov thoraxkirurgi.

Hud, mjukdelar och muskler: nekrotiserande fasciit och klostridiell myonekros

Nekrotiserande fasciit

Nekrotiserande fasciit är en livshotande infektion i mjukdelarnas djupare skikt. Vid infektion med grupp A-streptokocker, Streptococcus pyogenes, växer bakterierna snabbt och sprider sig längs de fascieskikt som skiljer muskelgrupperna åt. Fascian genombryts därefter, med uttalad nekros som följd [6].

Flera virulensfaktorer samverkar:

• M-protein på bakteriens yta skyddar mot opsonofagocytos, bland annat genom att binda komplementhämmande proteiner som C4b-bindande protein och faktor H [6].
• Proteaser och spridningsfaktorer, såsom bakteriens cysteinproteas SpeB och värdens plasmin, bryter ned vävnadsbarriärer. Vävnadsnedbrytande enzymer från aktiverade neutrofiler och en proinflammatorisk cytokinkaskad bidrar till skadan [6].
• Superantigener binder T-cellsreceptorns Vβ-kedja och MHC klass II-molekyler på antigenpresenterande celler utan att antigenet bearbetas. Varje superantigen kan aktivera upp till 20 % av de cirkulerande naiva T-cellerna, och den massiva cytokinfrisättningen ligger bakom streptokockutlöst toxisk chock [6].

Klostridiell myonekros

Klostridiell myonekros, gasgangrän, orsakas av Clostridium perfringens typ A. Vegetativa bakterier eller sporer invaderar traumatiska sår och ger snabb och omfattande vävnadsnekros, som obehandlad leder till chock, organsvikt och död [7]. Två kromosomalt kodade toxiner är centrala:

Konsekvenser för handläggningen

Patogenesen förklarar varför antibiotika och intensivvård inte räcker. Nekros, kärltrombos och utebliven leukocytinvandring gör att varken läkemedel eller immunförsvar når infektionsfokuset i tillräcklig grad. Misstanke om nekrotiserande fasciit eller myonekros är därför skäl till omedelbar kirurgisk bedömning. Nekrotisk och infekterad vävnad måste avlägsnas, ofta vid upprepade ingrepp tills infektionen inte längre fortskrider. Misstanke om sepsis eller septisk chock handläggs parallellt.

Mikrobiologisk provtagning och etiologisk diagnostik

Målet med mikrobiologisk diagnostik är att påvisa och identifiera ett smittämne samt, när det är möjligt, bestämma antibiotikakänslighet och relevanta virulensfaktorer. Provtagningen ska riktas mot blodbanan och det misstänkta infektionsfokuset. Val av provmaterial är avgörande eftersom ett negativt resultat från fel provtagningsställe inte utesluter infektion.

Val och hantering av provmaterial

Vid misstänkt invasiv infektion kombineras blododling med prov direkt från infektionsfokuset. Djupa prover är särskilt viktiga vid abscess, nekrotiserande mjukdelsinfektion, septisk artrit och organengagemang.

• Blod: aerob och anaerob blododling. Vid misstänkt endokardit rekommenderas tre blododlingsomgångar med två flaskor per omgång, helst från olika venpunktioner. Rekommenderad blodvolym är 10 ml per flaska.
• Likvor: odling kompletterad med cellräkning, glukos, laktat och albumin samt snabb PCR för CNS-infektioner. Bakteriespecifik 16S rRNA-analys kan användas när riktad diagnostik inte påvisar etiologin.
• Abscess och djup mjukdel: aspirera vätska i en spruta som försluts med propp. En del av aspiratet kan sprutas i en blododlingsflaska. Ytliga pinnprov ersätter inte djup provtagning.
• Vävnad: skicka vävnadsbitar i sterilt rör utan tillsats för odling. Vid den första kirurgiska revisionen kan vävnad eller abscessmaterial även analyseras med 16S rRNA-PCR.
• Luftvägar: vid produktiv hosta kan sputum skickas för odling. Vid misstanke om pulmonell aspergillos används sputum eller bronkoalveolärt lavage, eftersom Aspergillus inte växer i blododling.
• Septiska nedslag: biopsi, ledvätska eller annat material från det aktuella stället skickas för riktad odling. Vid misstänkt svampinfektion krävs särskild svampodling och direktmikroskopi.

Diagnostiska metoders användningsområden

Nukleinsyrabaserade metoder kan ge snabbare diagnostik och högre känslighet än traditionella odlingsbaserade metoder. De ersätter dock inte alltid odling, eftersom odling fortfarande är central för fenotypisk resistensbestämning.

Odlingsnegativ endokardit

Om blododlingarna är negativa efter 48 timmar trots klinisk misstanke om endokardit ska en mikrobiolog konsulteras. Serologisk diagnostik väljs utifrån klinisk bild och lokal epidemiologi och kan omfatta Coxiella burnetii, Bartonella spp., Brucella spp., Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae och Aspergillus spp. Vid kirurgi ska klaffvävnad eller protesmaterial skickas för odling, histologisk undersökning samt 16S eller 18S rRNA-analys. Om odlingarna förblir negativa efter 48 till 72 timmar kan ytterligare två eller tre blododlingsomgångar tas efter kontakt med laboratoriet.

Infektionsfokus som skyddar bakterierna

Vissa infektionsfokus skyddar bakterierna mot både antibiotika och värdens försvar. Det gäller varansamlingar, nekrotisk vävnad, avflödeshinder och främmande material. Biofilm på exempelvis endotrakealtuber, intravasala katetrar, urinkatetrar och ortopediska implantat gör att infektionen kvarstår trots antibiotikabehandling, och den fortgående vävnadsskadan drivs främst av det inflammatoriska svaret kring biofilmen [5]. Sådana fokus behöver därför åtgärdas lokalt, och provtagning från fokuset ger samtidigt det säkraste etiologiska underlaget.

Källor

1. de Gans J, van de Beek D. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002. PMID: 12432041
2. Charlier C, Perrodeau É, Leclercq A, m.fl. Clinical features and prognostic factors of listeriosis: the MONALISA national prospective cohort study. Lancet Infect Dis 2017. PMID: 28139432
3. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, m.fl. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016. PMID: 26903338
4. van der Poll T, van de Veerdonk FL, Scicluna BP, m.fl. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2017. PMID: 28436424
5. Høiby N, Bjarnsholt T, Moser C, m.fl. ESCMID guideline for the diagnosis and treatment of biofilm infections 2014. Clin Microbiol Infect 2015. PMID: 25596784
6. Walker MJ, Barnett TC, McArthur JD, m.fl. Disease manifestations and pathogenic mechanisms of Group A Streptococcus. Clin Microbiol Rev 2014. PMID: 24696436
7. Uzal FA, Freedman JC, Shrestha A, m.fl. Towards an understanding of the role of Clostridium perfringens toxins in human and animal disease. Future Microbiol 2014. PMID: 24762309