Erytropoietin och järn vid anemi: indikationer och dosering

Sammanfattning

Järnbehandling är indicerad vid verifierad absolut järnbrist och, i vissa sjukdomstillstånd, vid funktionell järnbrist. Erytropoesstimulerande läkemedel, ESA, är däremot främst aktuella vid anemi vid kronisk njursjukdom, palliativ cytostatikabehandling och utvalda fall av myelodysplastiskt syndrom. Innan ESA sätts in ska järnbrist och andra behandlingsbara orsaker till anemin korrigeras.

Vid okomplicerad järnbristanemi hos vuxna är peroralt järn förstahandsbehandling, vanligen 50 till 100 mg elementärt järn en gång dagligen. Dosering varannan dag kan förbättra toleransen. Intravenöst järn används när peroralt järn inte tolereras eller absorberas, vid otillräcklig effekt, uttalad inflammation, hemodialys eller behov av snabb korrigering. Behandlingen måste kombineras med utredning av orsaken till järnbristen.

ESA ska användas med lägsta dos som minskar symtom och transfusionsbehov. Normalisering av Hb ska inte eftersträvas. Vid kronisk njursjukdom är ett Hb omkring 100 till 120 g/L ett vanligt behandlingsintervall, med individualisering efter symtom och riskfaktorer. Vid cancer rekommenderas ESA i regel endast vid cytostatikaassocierad anemi, Hb under 100 g/L och icke-kurativ behandlingsintention. Viktiga risker med ESA är hypertoni, tromboembolism och stroke. Viktiga risker med intravenöst järn är infusionsreaktioner, hypofosfatemi och möjligen ökad infektionsrisk.

Klinisk avgränsning

Artikeln gäller vuxna och fokuserar på:

• diagnostik av absolut och funktionell järnbrist
• val mellan peroralt och intravenöst järn
• indikationer och praktisk dosering av järn
• indikationer, mål och dosprinciper för ESA vid kronisk njursjukdom, cancer och myelodysplastiskt syndrom
• perioperativ användning i särskilt utvalda fall

Akut blodförlust, massiv blödning, hemolytiska anemier, aplastisk anemi, hemoglobinopatier och transfusionsmedicinska gränser behandlas inte fullständigt. Produktstyrkor och högsta engångsdoser varierar mellan preparat och kan ändras. Aktuell svensk produktresumé och lokala njurmedicinska, hematologiska eller onkologiska rutiner ska därför alltid kontrolleras.

Bakgrund och verkningsprincip

Järn behövs för hemsyntes och erytrocytproduktion. Absolut järnbrist innebär att kroppens järnförråd är tömda. Vanliga orsaker är menstruationsblödning, gastrointestinal blödning, graviditet, blodgivning, otillräckligt intag och malabsorption. Hos ungefär en tredjedel av män och postmenopausala kvinnor med järnbristanemi påvisas en bakomliggande gastrointestinal sjukdom [1].

Funktionell järnbrist innebär att järn finns lagrat men inte är tillgängligt för erytropoesen. Inflammation ökar hepcidin, vilket hämmar ferroportin och därmed både intestinalt järnupptag och frisättning av järn från makrofager. Tillståndet förekommer särskilt vid kronisk njursjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, hjärtsvikt och cancer. Ferritin kan då vara normalt eller förhöjt trots järnbegränsad erytropoes [2].

Endogent erytropoietin produceras huvudsakligen i njurarna och stimulerar erytroida progenitorceller i benmärgen. Vid avancerad kronisk njursjukdom är erytropoietinsvaret otillräckligt i förhållande till anemins grad. Rekombinanta ESA förstärker erytropoesen men kräver tillgängligt järn. Insättning av ESA hos en järnbristig patient ger därför ofta dåligt svar, snabbt sjunkande järndepåer och behov av högre ESA-dos.

Utredning före behandling

Bekräfta anemin och klassificera den

Utgå från laboratoriets referensintervall. Som vägledning definieras anemi ofta som Hb under 130 g/L hos män och under 120 g/L hos icke-gravida kvinnor. Hb ska bedömas tillsammans med:

• MCV och MCH
• leukocyter och trombocyter
• retikulocyter
• ferritin och transferrinmättnad, TSAT
• CRP
• kreatinin och eGFR
• vitamin B12 och folat
• vid indikation bilirubin, LD, haptoglobin och direkt antiglobulintest
• vid misstanke proteinelfores, fria lätta kedjor, tyreoideaprover eller benmärgsundersökning

Mikrocytos stöder järnbrist men är varken nödvändig eller specifik. Järnbrist kan vara normocytär, särskilt tidigt eller vid samtidig inflammation. Mikrocytos med normala järnparametrar bör föranleda ställningstagande till talassemi eller annan hemoglobinopati.

Tolka järnstatus

Ferritin är det enskilt mest användbara provet vid frånvaro av inflammation. Ferritin under 15 µg/L talar starkt för tömda förråd och ferritin under 30 µg/L för järnbrist. Ett gränsvärde omkring 45 µg/L ger bättre känslighet i klinisk diagnostik, men lägre specificitet [1].

Vid inflammation, kronisk njursjukdom, cancer eller leversjukdom måste ferritin kombineras med TSAT. Ferritin under 100 µg/L eller TSAT under 20 procent talar då för järnbrist eller järnrestriktion. Om ferritin är 100 till 300 µg/L krävs vanligen TSAT under 20 procent för att stödja diagnosen [2].

En Hb-ökning med minst 10 g/L inom två veckor efter insatt järnbehandling talar starkt för absolut järnbrist, förutsatt följsamhet [1].

Utred orsaken, inte bara bristen

Järnbehandling får normalt inledas medan orsaksutredningen pågår. Hos män och postmenopausala kvinnor med ny järnbristanemi bör gastroskopi och kolonutredning övervägas om förklaringen inte är uppenbar. Celiaki förekommer hos cirka 3 till 5 procent av patienter med järnbristanemi och bör i regel screenas serologiskt [1].

Hos menstruerande kvinnor bedöms blödningsmängd, graviditet, kost och gynekologiska symtom. Uttalad, recidiverande eller oproportionerlig anemi kräver bredare utredning även hos yngre kvinnor. Tidigare bariatrisk kirurgi, protonpumpshämmare, NSAID, antikoagulantia, blodgivning, hematuri och inflammatorisk tarmsjukdom ska efterfrågas.

flowchart TD
A["Anemi verifierad"] --> B["Blodstatus, retikulocyter,<br>ferritin, TSAT, CRP,<br>kreatinin, B12 och folat"]
B --> C["Absolut eller funktionell<br>järnbrist sannolik"]
C -->|"Ja"| D["Utred blödningskälla,<br>malabsorption och ökat behov"]
D --> K["Förstahandsindikation för IV-järn,<br>t.ex. hemodialys, malabsorption,<br>uttalad anemi med snabbt<br>korrigeringsbehov, funktionell<br>järnbrist med ESA-behov,<br>pågående blodförlust eller<br>kort tid till kirurgi eller förlossning"]
K -->|"Ja"| F["Intravenöst järn"]
K -->|"Nej"| E["Peroralt järn om absorption<br>och tid medger"]
E -->|"Otillräcklig effekt<br>eller intolerans"| F
C -->|"Nej"| G["Utred njursjukdom,<br>inflammation, hemolys,<br>benmärgssjukdom"]
G --> H["ESA-indikation föreligger"]
H -->|"Ja"| I["Korrigera järnbrist,<br>starta låg ESA-dos,<br>följ Hb och blodtryck"]
H -->|"Nej"| J["Orsaksinriktad behandling<br>eller transfusion vid behov"]

Järnbehandling

Peroralt järn

Peroralt järn är förstahandsval vid okomplicerad järnbristanemi när tarmabsorptionen är tillräcklig och snabb Hb-korrigering inte krävs. Järnsulfat, järnfumarat och järnglukonat har likvärdig principiell effekt. Preparatet väljs efter mängden elementärt järn, tolerans, kostnad och tillgänglighet. En expertöversikt rekommenderar högst en dos dagligen och anger att varannandagsdosering kan ge likvärdigt upptag med bättre tolerans hos vissa patienter [3].

En lämplig startdos är 50 till 100 mg elementärt järn en gång dagligen. Vid biverkningar kan dosen ges varannan dag. Högre eller uppdelade dygnsdoser ger ofta mer gastrointestinala besvär utan proportionellt bättre upptag, eftersom varje dos tillfälligt ökar hepcidin.

Järnet absorberas bäst fastande, men kan tas med mat om det krävs för följsamhet. Kaffe, te, kalcium, antacida och vissa läkemedel minskar upptaget och bör separeras tidsmässigt. Vitamin C kan öka upptaget, men är inte nödvändigt för alla patienter.

Vanliga biverkningar är illamående, buksmärta, förstoppning, diarré och mörk avföring. I en metaanalys ökade järnsulfat risken för gastrointestinala biverkningar jämfört med placebo, OR 2,32, och jämfört med intravenöst järn, OR 3,05 [4].

Kontrollera Hb efter två till fyra veckor. Om Hb inte stiger med cirka 10 g/L inom två till fyra veckor ska följsamhet, diagnos, fortsatt blödning, malabsorption och inflammation omprövas. Behandlingen fortsätter vanligen cirka tre månader efter normaliserat Hb för att fylla järnförråden [1].

Intravenöst järn

Intravenöst järn bör övervägas vid:

• intolerans mot adekvat prövat peroralt järn
• utebliven laboratoriemässig effekt trots följsamhet
• malabsorption, exempelvis efter bariatrisk kirurgi
• aktiv inflammatorisk tarmsjukdom med nedsatt absorption
• hemodialys
• funktionell järnbrist med behov av ESA
• uttalad anemi där snabb korrigering behövs
• pågående blodförlust som överstiger möjligt peroralt upptag
• sen graviditet eller perioperativ situation där tiden är begränsad

Nyare preparat kan ersätta hela eller större delen av järnunderskottet vid ett eller två infusionstillfällen. Järnkarboxymaltos och järnderisomaltos kan ges i högre engångsdoser än järnsackaros. Exakt maximal dos beror på vikt, Hb, preparat och produktresumé.

Järnunderskottet kan uppskattas med Ganzonis formel:

Järnunderskott i mg = kroppsvikt i kg × (målvärde för Hb minus aktuellt Hb i g/dL) × 2,4 + förrådsjärn

Förrådsjärn anges ofta som 500 mg hos vuxna över 35 kg. I praktiken används ofta preparatspecifika doseringstabeller.

Dosering av järn och ESA

Doserna nedan är typiska vuxendoser från studerade och internationellt rekommenderade regimer. Produktresumé, indikation och lokal svensk rutin har företräde.

Säkerhet vid intravenöst järn

Infusionen ska ges där personal och utrustning för behandling av allvarlig överkänslighetsreaktion finns. De flesta akuta reaktioner är inte IgE-medierad anafylaxi utan infusionsreaktioner med exempelvis rodnad, tryckkänslighet i bröstet, ryggsmärta eller hypotoni. Vid reaktion avbryts infusionen och patienten bedöms innan eventuell långsammare återstart.

Intravenöst järn bör skjutas upp vid aktiv systemisk infektion. En metaanalys av 154 randomiserade studier fann en ökad infektionsrisk jämfört med peroralt järn eller inget järn, RR 1,16, samtidigt som Hb ökade i genomsnitt 5,7 g/L och transfusionsbehovet minskade, RR 0,83 [5]. Infektionsdefinitionerna varierade dock mellan studierna.

Järnkarboxymaltos kan orsaka FGF23-medierad renal fosfatförlust. I en metaanalys var hypofosfatemi betydligt vanligare efter järnkarboxymaltos än efter järnderisomaltos, 47 respektive 4 procent. Risken var störst vid uttalad järnbrist och bevarad njurfunktion [6]. Kontrollera fosfat före upprepade högdosinfusioner hos riskpatienter och efter behandling vid tilltagande trötthet, muskelsvaghet, myalgi eller skelettsmärta.

ESA vid kronisk njursjukdom

Kronisk njursjukdom kan bidra till anemi redan vid eGFR under 60 ml/min/1,73 m², men är en mer sannolik huvudorsak vid eGFR under 30 ml/min/1,73 m², eller under 45 ml/min/1,73 m² vid diabetes, när annan orsak saknas [7].

ESA övervägs när anemin kvarstår efter korrigering av järnbrist och andra orsaker, särskilt vid Hb omkring eller under 100 g/L, anemisymtom eller betydande transfusionsrisk. Beslutet individualiseras med hänsyn till tidigare stroke, tromboembolism, malignitet, transplantationsplan, symtom och Hb-fall. Serumerytropoietin behöver inte mätas rutinmässigt vid njuranemi [7].

Peroralt roxadustat, en hypoxiinducerbar faktor-prolylhydroxylashämmare (HIF-PHI), är ett godkänt alternativt läkemedel till ESA vid njuranemi. Den citerade brittiska riktlinjen ger vägledning om användningen, och patienturvalet styrs av lokala njurmedicinska rutiner [8].

Patienten ska vara järnfylld före och under ESA-behandling. En uppdaterad njurmedicinsk riktlinje definierar praktisk järnfyllnad som ferritin över 100 µg/L och TSAT över 20 procent hos patienter utan hemodialys, samt ferritin över 200 µg/L vid hemodialys. Funktionell järnbrist kan dock föreligga även vid högre ferritin [8].

De flesta hemodialyspatienter behöver intravenöst underhållsjärn. En proaktiv strategi med intravenöst järn kan minska ESA-behov och transfusioner, men järn ska pausas eller omprövas vid högt ferritin, hög TSAT, pågående infektion eller misstänkt järnöverskott [8].

Hb-mål och uppföljning

Ett vanligt målintervall vid ESA-behandlad njuranemi är Hb 100 till 120 g/L. Snabb ökning ska undvikas och dosen minskas hellre än sättas ut helt när Hb närmar sig övre målgränsen [7]. Högre Hb-mål har inte minskat mortalitet eller progression till terminal njursvikt. I en metaanalys ökade de risken för stroke, RR 1,74, och kärlaccess-trombos, RR 1,34 [9].

Kontrollera Hb varannan till var fjärde vecka under korrigeringsfas och var första till tredje månad i stabil fas. Kontrollera blodtryck vid varje relevant kontakt. Dosändringar bör vanligen inte göras oftare än var fjärde vecka, om inte Hb stiger snabbt eller en akut risksituation uppstår.

Vid otillräckligt svar ska man söka efter järnbrist, inflammation, infektion, pågående blödning, dialysproblem, sekundär hyperparatyreoidism, B12- eller folatbrist, hemolys, malignitet och benmärgssjukdom. Undvik upprepade dosökningar till mycket höga ESA-doser utan förnyad orsaksutredning.

ESA vid cancer

ESA kan erbjudas vid cytostatikaassocierad anemi när:

• Hb är under 100 g/L
• cytostatikabehandlingen orsakar eller bidrar till anemin
• cancerbehandlingen inte har kurativ intention
• minskat transfusionsbehov bedöms väga tyngre än trombosrisk och möjlig påverkan på tumörutfall

ESA ska i regel inte ges vid anemi hos cancerpatienter som inte behandlas med myelosuppressiv cytostatika. Undantag kan vara utvalda patienter med myelodysplastiskt syndrom. Vid kurativ behandlingsintention bör ESA undvikas [10].

Målet är lägsta Hb som gör att erytrocyttransfusion kan undvikas, inte ett normalt Hb. Kontrollera Hb minst varannan till var fjärde vecka i inledningen. Om Hb stiger mer än cirka 10 g/L på två veckor ska dosen reduceras enligt preparatets produktresumé. Avsluta ESA när cytostatikabehandlingen upphör eller om inget kliniskt eller hematologiskt svar ses efter sex till åtta veckor.

Järnstatus ska bedömas före och under behandlingen. Järn, ofta intravenöst, kan förbättra Hb-svaret och minska transfusionsbehovet även när absolut järnbrist inte är tydligt verifierad [10].

ESA vid myelodysplastiskt syndrom

Vid lägre risk-MDS och symtomgivande anemi är ESA ett etablerat förstahandsalternativ, framför allt vid låg transfusionsbörda och serumerytropoietin under 200 till 500 E/L. Vid serumerytropoietin över 500 E/L är sannolikheten för svar under 10 procent. Den sammanlagda svarsfrekvensen ligger omkring 30 till 60 procent och svaret varar ofta ett till två år [11].

Behandlingen sköts av hematolog. Järn-, B12- och folatbrist ska korrigeras. Svar värderas efter ungefär 8 till 12 veckor, med hänsyn till Hb, symtom och transfusionsbehov. Uteblivet svar bör leda till omprövning av diagnos, dos och alternativa behandlingar, snarare än obegränsad ESA-eskalering.

Särskilda kliniska situationer

Hjärtsvikt

Järnbrist vid hjärtsvikt definieras i studier vanligen som ferritin under 100 µg/L, eller ferritin 100 till 299 µg/L tillsammans med TSAT under 20 procent. Intravenöst järn kan förbättra funktion och minska återkommande sjukhusinläggningar även utan uttalad anemi. En metaanalys av studier med järnkarboxymaltos eller järnderisomaltos fann en minskning av kombinationen återkommande hjärtsviktsinläggningar och kardiovaskulär död, frekvenskvot 0,73 [12]. ESA rekommenderas inte som behandling av hjärtsviktsassocierad anemi utan annan etablerad ESA-indikation.

Graviditet

Peroralt järn är förstahandsval vid lindrig till måttlig järnbristanemi under graviditet. Intravenöst järn kan övervägas vid intolerans, malabsorption, svår anemi eller otillräcklig tid till förlossning. I en nätverksmetaanalys gav intravenöst järnsackaros omkring 7 g/L större Hb-ökning efter fyra veckor än peroralt järnsulfat. Järnkarboxymaltos gav omkring 9 g/L större ökning, men underlaget var mindre säkert [13]. Intravenöst järn undviks vanligen under första trimestern. ESA har ingen rutinindikation vid graviditetsrelaterad järnbristanemi.

Perioperativ anemi

Elektiv större kirurgi bör föregås av anemiutredning så tidigt som möjligt. Järnbrist behandlas i första hand med järn. Intravenöst järn är rimligt när operationen är nära, inflammationen är uttalad eller peroral behandling inte fungerar.

ESA tillsammans med järn kan övervägas i selekterade högriskfall, exempelvis när transfusion är olämplig eller avböjs, men är inte rutinbehandling. En Cochraneöversikt fann att preoperativt erytropoietin plus järn minskade andelen patienter som behövde transfusion, RR 0,55, men studierna var heterogena och visade ingen säker mortalitetsvinst [14]. Trombosprofylax, blodtryck och individuell trombosrisk måste beaktas.

Uppföljning och behandlingssvikt

Efter avslutad järnbehandling kontrolleras blodstatus och ferritin efter cirka 8 till 12 veckor, eftersom ferritin blir tillfälligt förhöjt efter intravenöst järn. Vid recidivrisk kan blodstatus följas ungefär var sjätte månad initialt [1].

Recidiverande järnbrist kräver ny bedömning av blödning, malabsorption och följsamhet. Långvarigt underhållsjärn kan vara rimligt när orsaken är irreversibel, exempelvis efter viss gastrointestinal kirurgi eller vid fortgående kontrollerad blodförlust.

Vid ESA-behandling ska följande följas:

• Hb och förändringshastighet
• blodtryck
• ferritin och TSAT
• transfusionsbehov
• trombotiska händelser
• symtom och fysisk funktion
• bakomliggande sjukdomsaktivitet

Plötsligt Hb-fall under långvarig ESA-behandling med mycket låga retikulocyter och normala leukocyter och trombocyter ska väcka misstanke om erytropoietinantikroppsmedierad erytroblastopeni. ESA ska då stoppas och patienten utredas skyndsamt inom hematologi eller njurmedicin [7].

Källor

1. Snook J m.fl. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
2. Dignass A m.fl. Limitations of Serum Ferritin in Diagnosing Iron Deficiency in Inflammatory Conditions. International Journal of Chronic Diseases 2018. PMID: 29744352
3. DeLoughery TG m.fl. AGA Clinical Practice Update on Management of Iron Deficiency Anemia: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2024. PMID: 38864796
4. Tolkien Z m.fl. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015. PMID: 25700159
5. Shah AA m.fl. Risk of Infection Associated With Administration of Intravenous Iron: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open 2021. PMID: 34767026
6. Schaefer B m.fl. Hypophosphataemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology 2021. PMID: 33188534
7. Mikhail A m.fl. Renal association clinical practice guideline on Anaemia of Chronic Kidney Disease. BMC Nephrology 2017. PMID: 29191165
8. Bhandari S m.fl. UK kidney association clinical practice guideline: update of anaemia of chronic kidney disease. BMC Nephrology 2025. PMID: 40240983
9. Vinhas J m.fl. Treatment of anaemia with erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease does not lower mortality and may increase cardiovascular risk: a meta-analysis. Nephron Clinical Practice 2012. PMID: 23182871
10. Bohlius J m.fl. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Advances 2019. PMID: 30971397
11. Brunner AM m.fl. Management of patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood Cancer Journal 2022. PMID: 36517487
12. Anker SD m.fl. Effect of intravenous iron replacement on recurrent heart failure hospitalizations and cardiovascular mortality in patients with heart failure and iron deficiency: A Bayesian meta-analysis. European Journal of Heart Failure 2023. PMID: 37062867
13. Rogozińska E m.fl. Iron preparations for women of reproductive age with iron deficiency anaemia in pregnancy: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Haematology 2021. PMID: 34171281
14. Kaufner L m.fl. Erythropoietin plus iron versus control treatment including placebo or iron for preoperative anaemic adults undergoing non-cardiac surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32790892