Anemi vid cancersjukdomar

Sammanfattning

Anemi är den vanligaste hematologiska avvikelsen hos patienter med cancer och förekommer i något skede hos en klar majoritet av dem som genomgår onkologisk behandling. Tillståndet är sällan enkelt: hos samma patient kan tumörens inflammatoriska påverkan på erytropoesen, cytostatikautlöst benmärgshämning, blodförlust från tumören, nutritionsbrist, njurpåverkan, benmärgsinfiltration och hemolys verka samtidigt. En utredning som stannar vid den första plausibla förklaringen missar därför regelmässigt behandlingsbara komponenter.

Anemin är inte enbart en biverkan utan en självständig belastning. Den är den enskilt viktigaste orsaken till cancerrelaterad trötthet, försämrar fysisk funktion och livskvalitet, ökar risken för behandlingsavbrott och dosreduktion, och är i observationsstudier kopplad till sämre överlevnad. Vid strålbehandling är sambandet dessutom biologiskt: hypoxisk tumörvävnad är mindre strålkänslig.

Handläggningen bygger på tre principer. Den första är att alltid söka och åtgärda korrigerbara orsaker: järnbrist, kobalamin- och folatbrist, pågående blödning, njursvikt, hemolys och läkemedelseffekter. Den andra är att ge järn, framför allt intravenöst, till patienter med absolut eller funktionell järnbrist, eftersom peroralt järn absorberas dåligt vid inflammation. Den tredje är en restriktiv och individualiserad hållning till både transfusion och erytropoesstimulerande läkemedel.

Erytropoesstimulerande läkemedel minskar transfusionsbehovet och förbättrar hemoglobinnivån, men ökar risken för venös tromboembolism och har i metaanalyser förknippats med ökad mortalitet i vissa sammanhang. Internationella riktlinjer från ASCO och ASH samt från ESMO begränsar därför användningen till patienter med anemi orsakad av pågående myelosuppressiv cytostatikabehandling med palliativt syfte, med en tydlig rekommendation att inte använda dessa läkemedel när behandlingen ges i kurativt syfte och inte hos patienter som inte får cytostatika.

Ett särfall är anemi vid myelodysplastiskt syndrom, där behandlingen är hematologisk och där luspatercept i den randomiserade COMMANDS-studien visat sig ge fler transfusionsfria patienter än epoetin alfa vid lågriskssjukdom.

Bakgrund och epidemiologi

Definitioner

Anemi vid cancer definieras med samma hemoglobingränser som anemi i övrigt, det vill säga under 120 g/L hos kvinnor och under 130 g/L hos män. Inom onkologin används dessutom en graderingsskala som styr dosjusteringar och biverkningsrapportering, där grad 1 motsvarar hemoglobin mellan nedre normalgräns och 100 g/L, grad 2 mellan 80 och 100 g/L, grad 3 under 80 g/L och grad 4 livshotande anemi som kräver akut åtgärd.

Två begrepp behöver hållas isär i den här patientgruppen.

Absolut järnbrist innebär tömda järndepåer och definieras vid cancer vanligen som ferritin under 100 mikrogram per liter, en högre gräns än i befolkningen i övrigt eftersom inflammation höjer ferritin.

Funktionell järnbrist innebär att depåerna är normala eller ökade men att järnet inte kan mobiliseras i den takt erytropoesen kräver. Tillståndet definieras vanligen som ferritin över 100 mikrogram per liter tillsammans med transferrinmättnad under 20 procent. Det är den vanligaste järnrubbningen hos cancerpatienter och den som förklarar varför peroralt järn ofta är verkningslöst.

Cancerrelaterad anemi används som samlingsbegrepp för anemi orsakad av tumörsjukdomen i sig, medan cytostatikainducerad anemi betecknar den anemi som uppträder som följd av behandlingen. Gränsen mellan dem är i praktiken flytande.

Förekomst

Anemi förekommer hos omkring en tredjedel till hälften av patienterna redan vid diagnos och hos en klar majoritet under pågående behandling. Prevalensen ökar med antalet behandlingscykler, är högre vid platinabaserad behandling och vid kombinationsregimer, och är särskilt hög vid hematologiska maligniteter.

Vissa tumörtyper är förknippade med särskilt hög anemiprevalens: myelom, lymfom, leukemier och myelodysplastiskt syndrom genom direkt benmärgspåverkan, gynekologisk och kolorektal cancer genom blodförlust, ventrikel- och esofaguscancer genom både blödning och malnutrition, samt lung- och huvud-halscancer genom uttalad systemisk inflammation.

Järnbrist är genomgående underdiagnostiserad. Studier av utredningspraxis har återkommande visat att järnstatus inte kontrolleras hos en betydande andel av anemiska cancerpatienter, och att intravenöst järn används i väsentligt lägre utsträckning än vad riktlinjer motiverar. Detta är särskilt tydligt i jämförelse med hur frikostigt transfusion används.

Orsaker

Patofysiologi

Inflammationens roll

Den dominerande mekanismen vid cancerrelaterad anemi är inflammation. Tumören och det omgivande immunsvaret frisätter interleukin 1, interleukin 6, tumörnekrosfaktor alfa och interferon gamma. Dessa cytokiner påverkar erytropoesen på flera nivåer samtidigt.

För det första stimulerar interleukin 6 leverns produktion av hepcidin. Hepcidin binder till ferroportin, den enda kända kanalen för järnexport ut ur enterocyter och makrofager, och inaktiverar den. Följden är att tarmens järnupptag stryps och att det järn som frigörs när makrofagerna bryter ned uttjänta erytrocyter blir kvar inne i cellen. Plasmajärnet sjunker, transferrinmättnaden faller och benmärgen får för lite järn, medan ferritin är normalt eller förhöjt. Detta är den funktionella järnbristen, och det är också förklaringen till att peroralt järn ger så dålig effekt hos dessa patienter.

För det andra hämmar cytokinerna de erytroida progenitorcellernas proliferation direkt och främjar apoptos i erytroblasterna.

För det tredje dämpas njurarnas erytropoetinsvar på anemin, samtidigt som benmärgens känslighet för erytropoetin minskar. Erytropoetinnivån är därför ofta lägre än vad hemoglobinvärdet borde ge upphov till, vilket är den teoretiska grunden för behandling med erytropoesstimulerande läkemedel.

För det fjärde förkortas erytrocyternas överlevnad genom ökad aktivitet i det retikuloendoteliala systemet.

Behandlingsutlöst benmärgshämning

Cytostatika skadar de snabbdelande progenitorcellerna i benmärgen. Eftersom erytrocyten lever i 120 dagar, medan granulocyten lever i timmar och trombocyten i dagar, uppträder anemin senare i förloppet än neutropeni och trombocytopeni och ackumuleras över behandlingscyklerna. En patient kan därför ha ett normalt hemoglobin efter första kuren och ett hemoglobin under 90 g/L efter den sjätte.

Platinapreparat, framför allt cisplatin, har en särställning genom en dubbel mekanism: direkt benmärgshämning och nefrotoxicitet med sänkt erytropoetinproduktion. Även flera nyare läkemedelsklasser ger uttalad anemi, bland annat PARP-hämmare och antikroppsläkemedelskonjugat, vilket har gjort anemihantering till en central del av den moderna onkologiska stödbehandlingen.

Strålbehandling ger anemi i proportion till hur stor andel av den aktiva benmärgen som ingår i strålfältet. Bäcken-, kot- och sternumfält har därför störst betydelse.

Benmärgsinfiltration

Vid hematologiska maligniteter och vid solid tumörspridning till skelettet tränger tumörcellerna undan den normala hematopoesen och stör benmärgens stromala mikromiljö. Typiskt fynd är anemi med samtidig påverkan på andra cellinjer och en leukoerytroblastisk blodbild med erytroblaster och omogna granulocyter i perifert blod. Detta fynd ska alltid leda till benmärgsundersökning.

Vid myelom tillkommer flera mekanismer samtidigt: benmärgsinfiltration, njursvikt med erytropoetinbrist, inflammation och i vissa fall utspädning genom ökad plasmavolym vid uttalad paraproteinemi.

Vid myelodysplastiskt syndrom är kärnmekanismen ineffektiv erytropoes. Benmärgen är hypercellulär men förstadierna dör innan de når cirkulationen, vilket ger anemi med lågt retikulocyttal och ofta makrocytos.

Blodförlust och järnbrist

Kronisk ockult blödning är den vanligaste orsaken till absolut järnbrist hos cancerpatienter och är särskilt typisk för kolorektal cancer, ventrikelcancer och gynekologisk cancer. Järnbristanemi hos en tidigare frisk person i medelåldern ska tvärtom alltid väcka frågan om malignitet, vilket är skälet till att järnbristanemi utgör ett ingångskriterium i det svenska standardiserade vårdförloppet för tjock- och ändtarmscancer.

Hos den opererade patienten tillkommer perioperativ blodförlust, och efter gastrektomi eller omfattande tarmresektion tillkommer bestående malabsorption av järn och kobalamin.

Hemolys och mikroangiopati

Autoimmun hemolytisk anemi är en välkänd komplikation vid kronisk lymfatisk leukemi och vid lymfom, där den kan vara den första manifestationen av den underliggande sjukdomen. Cancerassocierad trombotisk mikroangiopati förekommer framför allt vid utbredd metastasering, särskilt vid adenokarcinom i ventrikel, bröst och prostata, och kan även utlösas av vissa cytostatika. Bilden med schistocyter, trombocytopeni och njurpåverkan skiljer sig prognostiskt helt från idiopatisk trombotisk trombocytopen purpura och svarar sällan på plasmabyte.

Immunkontrollpunktshämmare kan ge hematologiska immunrelaterade biverkningar, bland annat autoimmun hemolytisk anemi, ren erytrocytaplasi, aplastisk anemi och immunmedierad trombocytopeni. Genomgångar av farmakovigilansdata visar att dessa biverkningar är ovanliga men allvarliga, ofta debuterar inom de första behandlingsmånaderna och kräver kortikosteroider och i vissa fall utsättning av behandlingen.

Konsekvenser av anemin

Vävnadshypoxi vid anemi har konsekvenser som går utöver trötthet. Hypoxisk tumörvävnad är mindre känslig för joniserande strålning, eftersom strålningens effekt till stor del förmedlas av syreberoende fria radikaler. Hypoxi stimulerar dessutom hypoxiinducerbar faktor, vilket främjar angiogenes och kan bidra till en mer aggressiv tumörfenotyp. Detta har utgjort den teoretiska grunden för att korrigera anemi inför strålbehandling, men interventionsstudier har inte kunnat visa att erytropoesstimulerande läkemedel förbättrar tumörkontrollen, och flera har snarare visat sämre utfall.

Klinisk bild

Symtom

Symtomen är desamma som vid anemi av annan orsak men får särskild betydelse i denna population, eftersom de överlappar med både tumörsjukdomens och behandlingens övriga symtom.

• Uttalad trötthet som inte lindras av vila, det dominerande symtomet och den vanligaste orsaken till försämrad livskvalitet under cancerbehandling
• Dyspné vid ansträngning och i uttalade fall i vila
• Hjärtklappning, bröstsmärta och försämrad angina hos patienter med hjärt-kärlsjukdom
• Yrsel, ortostatism och falltendens
• Koncentrationssvårigheter, minnesstörning och nedstämdhet
• Nedsatt aptit och förvärrad kakexi
• Köldkänslighet
• Nedsatt fysisk funktion med förlorad självständighet i dagliga aktiviteter

Cancerrelaterad trötthet är multifaktoriell och orsakas inte enbart av anemin. Depression, smärta, sömnstörning, hypotyreos, hypogonadism, elektrolytrubbning, infektion, kakexi och läkemedelsbiverkningar bidrar. Att korrigera anemin utan att adressera dessa ger ofta ett besvikande resultat, vilket är viktigt att förmedla till patienten innan behandling inleds.

Statusfynd och varningstecken

• Blekhet i konjunktiva och handflator
• Takykardi och funktionellt systoliskt blåsljud
• Tecken på hjärtsvikt vid snabb anemiutveckling eller vid övertransfusion
• Petekier och slemhinneblödning vid samtidig trombocytopeni
• Ikterus och splenomegali vid hemolys
• Melena eller hematemes vid gastrointestinal blödning
• Skelettsmärta och neurologiska bortfall vid myelom eller skelettmetastasering
• Feber, som hos en neutropen patient alltid är ett akut tillstånd oavsett hemoglobinvärde

Ett hemoglobinfall som är snabbare än vad behandlingscykeln motiverar ska aldrig avfärdas som förväntad biverkan. Blödning, hemolys, progress med benmärgsinfiltration och immunrelaterad biverkan måste övervägas.

Differentialdiagnostik

Den differentialdiagnostiska uppgiften vid anemi hos en cancerpatient är sällan att avgöra om anemin beror på cancern, utan att avgöra vilka av de många samtidiga mekanismerna som är åtgärdbara.

En särskild fälla är att tolka ett normalt eller förhöjt ferritin som bevis för att järnbrist inte föreligger. Ferritin är ett akutfasprotein och är hos en patient med aktiv cancer nästan alltid förhöjt. Transferrinmättnad, och där det är tillgängligt retikulocythemoglobin, är därför de mest användbara måtten i denna population.

En annan fälla är utspädning. Vid uttalad paraproteinemi, vid övervätskning i samband med cytostatikabehandling och vid ödemtillstånd kan hemoglobinkoncentrationen vara sänkt utan att erytrocytmassan minskat.

Utredning

Basal utredning

Vid nyupptäckt eller förvärrad anemi hos en cancerpatient bör följande ingå:

• Blodstatus med differentialräkning, MCV, MCH och volymspridning
• Retikulocyter som absolut antal
• Ferritin, järn, transferrin och beräknad transferrinmättnad
• C-reaktivt protein
• Kreatinin med skattad glomerulär filtrationshastighet
• Kobalamin och folat
• Laktatdehydrogenas, bilirubin och haptoglobin
• Blodutstryk vid oklar bild eller vid misstanke om hemolys eller benmärgspåverkan
• Faeces-hemoglobin och riktad blödningsutredning vid misstanke om gastrointestinal blödning
• Tyreoideastimulerande hormon och vid behov testosteron hos män med uttalad trötthet
• Elektrofores av serum- och urinproteiner vid normocytär anemi utan uppenbar förklaring

Läkemedelsgenomgången är en central del och ska omfatta både onkologisk behandling och övrig medicinering, med särskild uppmärksamhet på protonpumpshämmare som försämrar järnupptaget, antikoagulantia och trombocythämmare som ökar blödningsrisken, och immunterapi som kan ge immunrelaterade cytopenier.

Bedömning av järnstatus

Bedömningen av järnstatus vid cancer skiljer sig från den i övrig sjukvård, eftersom inflammationen gör ferritin svårtolkat.

Retikulocythemoglobin och andelen hypokroma erytrocyter är opåverkade av inflammation och kan användas där de är tillgängliga. Löslig transferrinreceptor är ett teoretiskt attraktivt komplement men är inte standardiserad mellan laboratorier.

Erytropoetinnivå i serum kan mätas inför övervägande av erytropoesstimulerande behandling, framför allt vid myelodysplastiskt syndrom, där låga nivåer förutsäger bättre behandlingssvar.

Benmärgsundersökning

Benmärgsaspiration och biopsi övervägs vid:

• Påverkan på flera cellinjer utan uppenbar behandlingsrelaterad förklaring
• Leukoerytroblastisk blodbild eller blaster i utstryket
• Misstanke om benmärgsmetastasering, myelom, lymfom eller myelodysplastiskt syndrom
• Ren erytrocytaplasi med nästan omätbart retikulocyttal
• Oförklarad anemi som kvarstår efter att korrigerbara orsaker åtgärdats
• Utvärdering av terapirelaterad myelodysplasi hos långtidsöverlevare efter alkylerande behandling eller strålning

Vid immunterapi

Vid misstanke om hematologisk immunrelaterad biverkan kompletteras utredningen med direkt antiglobulintest, retikulocyter, hemolysmarkörer, parvovirusdiagnostik och vid behov benmärgsundersökning. Handläggningen sker i samråd med onkolog och hematolog, eftersom både kortikosteroidbehandling och beslut om att fortsätta eller avbryta immunterapin behöver vägas mot tumörsjukdomens läge.

Behandling

Principer

Behandlingen ska alltid börja med frågan om anemin har en åtgärdbar orsak. Riktlinjer från både ESMO och ASCO tillsammans med ASH betonar att korrigerbara faktorer ska identifieras och behandlas innan erytropoesstimulerande läkemedel övervägs. I praktiken innebär det att söka järnbrist, kobalamin- och folatbrist, blödning, hemolys, njursvikt, endokrin svikt och läkemedelseffekter.

Nästa fråga är vad behandlingen syftar till. Målet är symtomlindring och att undvika transfusion, inte att normalisera hemoglobinvärdet. Ett hemoglobin omkring 100 till 120 g/L är för de flesta patienter tillräckligt för symtomfrihet, och högre målvärden ökar riskerna utan motsvarande vinst.

Den tredje frågan är behandlingsintentionen. Vid kurativt syftande onkologisk behandling gäller andra överväganden än vid palliativ behandling, framför allt när det gäller erytropoesstimulerande läkemedel.

Järnbehandling

Järnbehandling är den mest underutnyttjade åtgärden vid anemi hos cancerpatienter och den som har bäst nytta-riskprofil.

Intravenöst järn är förstahandsval vid både absolut och funktionell järnbrist under pågående cancerbehandling. Skälet är att den inflammationsdrivna hepcidinstegringen blockerar tarmupptaget och gör peroralt järn i praktiken verkningslöst.

I den randomiserade PROFOUND-studien jämfördes intravenöst järnisomaltosid med peroralt järnsulfat hos 350 patienter med icke myeloid malignitet och anemi under cytostatikabehandling. Intravenöst järn var inte sämre än peroralt järn med avseende på hemoglobinstegring vid fyra veckor, och tolerabiliteten var god med möjlighet att ge upp till 1 000 mg som en enda infusion på femton minuter.

En Cochrane-baserad nätverksmetaanalys av intravenöst järn, peroralt järn och inget järn, med eller utan erytropoesstimulerande läkemedel, har sammanställt underlaget för de olika kombinationerna vid cancerrelaterad anemi. En tidigare Cochraneöversikt har visat att tillägg av intravenöst järn till erytropoesstimulerande behandling ökar andelen som svarar hematologiskt och minskar transfusionsbehovet jämfört med enbart erytropoesstimulerande läkemedel eller med peroralt järntillägg.

Flera kliniska serier har dessutom visat att intravenöst järn ensamt, utan erytropoesstimulerande läkemedel, kan ge kliniskt meningsfull hemoglobinstegring hos anemiska cancerpatienter under cytostatikabehandling. Detta är av särskilt värde eftersom det undviker de risker som är förknippade med erytropoesstimulerande behandling.

Praktiska aspekter:

• Dosen beräknas efter kroppsvikt och hemoglobindeficit, med tillägg för depåpåfyllnad; moderna preparat kan ges som 1 000 till 1 500 mg vid ett eller två tillfällen
• Utvärdering görs tidigast fyra till åtta veckor efter avslutad behandling, eftersom ferritin är falskt förhöjt i det tidiga skedet
• Fosfat bör kontrolleras vid upprepad behandling med järnkarboxymaltos, eftersom preparatet oftare än järnderisomaltos ger hypofosfatemi genom stegring av fibroblasttillväxtfaktor 23; långvarig hypofosfatemi kan ge osteomalaci och skelettsmärta, vilket hos en cancerpatient lätt feltolkas som skelettmetastasering
• Infusionsreaktioner är ovanliga men kräver beredskap; en övergående rodnad och tryckkänsla över bröstet under infusionen är godartad och inte anafylaxi
• Järn bör undvikas vid pågående obehandlad bakteriell infektion

Erytropoesstimulerande läkemedel

Erytropoesstimulerande läkemedel, i praktiken epoetin och darbepoetin, ökar hemoglobinnivån och minskar transfusionsbehovet vid cytostatikainducerad anemi. Effekten är väl dokumenterad i Cochraneöversikter, som har visat en tydlig minskning av andelen patienter som transfunderas.

Riskerna är dock betydande och har formatgivit dagens restriktiva rekommendationer.

Den viktigaste är venös tromboembolism, där risken är ungefär fördubblad i metaanalyser. Detta är särskilt problematiskt eftersom cancerpatienter redan har en förhöjd trombosrisk.

Den andra är frågan om mortalitet och tumörprogress. En metaanalys baserad på individuella patientdata från randomiserade studier visade ökad dödlighet under studietiden bland patienter som fick erytropoesstimulerande läkemedel, med tydligast signal i studier där behandlingen gavs till patienter som inte fick cytostatika och där höga målvärden för hemoglobin användes. Andra sammanställningar på studienivå har inte kunnat bekräfta en effekt på överlevnaden hos patienter som får cytostatika. Den prekliniska frågan om erytropoetinreceptorer på tumörceller och endotel har granskats ingående, och underlaget för att erytropoesstimulerande läkemedel direkt skulle stimulera tumörtillväxt är svagt. Kontroversen är dock inte helt utagerad, och en aktuell genomgång konstaterar att osäkerheten kvarstår.

Rekommendationer enligt gällande internationella riktlinjer:

• Behandlingen kan erbjudas patienter med anemi orsakad av pågående myelosuppressiv cytostatikabehandling som ges i palliativt syfte
• Behandlingen ska inte ges när cytostatikabehandlingen ges i kurativt syfte
• Behandlingen ska inte ges till cancerpatienter som inte får cytostatika, med undantag för utvalda patienter med lågrisk myelodysplastiskt syndrom
• Järnstatus ska bedömas och järnbrist korrigeras före och under behandlingen
• Målet är lägsta hemoglobinnivå som undviker transfusion, i praktiken sällan över 120 g/L
• Behandlingen avbryts vid utebliven effekt efter sex till åtta veckor
• Trombosrisken ska vägas in individuellt, särskilt hos patienter med tidigare tromboembolism, immobilisering eller centralvenös kateter
• Behandlingen ska föregås av ett informerat samtal där både nytta och risk redovisas

Transfusion

Erytrocyttransfusion ger snabb effekt och är oundgänglig vid uttalad symtomgivande anemi, vid pågående blödning och när behandlingssvar inte kan inväntas.

De generella riktlinjerna för restriktiv transfusion gäller även denna patientgrupp. AABB rekommenderade 2023 för inneliggande vuxna med hematologisk och onkologisk sjukdom en restriktiv strategi med tröskel omkring 70 g/L, en rekommendation som klassades som villkorlig och byggd på evidens av låg säkerhet.

I praktiken behöver tröskeln individualiseras. Hos en polikliniskt behandlad patient med symtomgivande anemi, kardiovaskulär samsjuklighet eller behov av att kunna genomföra sin behandling kan en högre tröskel vara rimlig. Transfusionsbeslutet ska baseras på symtom, samsjuklighet, förväntad utveckling och patientens mål, inte enbart på ett tröskelvärde.

Riskerna att väga in är transfusionsassocierad cirkulatorisk överbelastning, allergiska och febrila reaktioner, alloimmunisering som försvårar framtida transfusioner och som är särskilt problematisk hos patienter med långvarigt transfusionsbehov, samt järnöverskott vid kronisk transfusionsbehandling.

Hos patienter som genomgår eller planeras för allogen stamcellstransplantation, och hos patienter som behandlas med purinanaloger, ska bestrålade blodprodukter användas för att förhindra transfusionsassocierad transplantat-mot-värdsjukdom, enligt lokala transfusionsmedicinska rutiner.

Behandling av specifika tillstånd

Vid myelodysplastiskt syndrom med låg risk är anemin ofta den dominerande manifestationen. Erytropoesstimulerande läkemedel har här en etablerad plats hos patienter med låg endogen erytropoetinnivå och begränsat transfusionsbehov. Luspatercept, som verkar genom att förbättra den sena erytroida mognaden, har i den randomiserade COMMANDS-studien jämförts med epoetin alfa hos transfusionsberoende patienter med lågriskssjukdom som inte tidigare behandlats med erytropoesstimulerande läkemedel. Studien var öppen och genomfördes vid 142 centra i 26 länder, och det primära utfallsmåttet var transfusionsoberoende i minst tolv veckor med samtidig hemoglobinstegring. Luspatercept var överlägset epoetin alfa, och effekten stod sig i långtidsuppföljningen. Järnkelering övervägs hos transfusionsberoende patienter med lång förväntad överlevnad.

Vid myelom förbättras anemin ofta påtagligt av effektiv myelombehandling. Njurfunktionen ska optimeras och hyperkalcemi behandlas. Erytropoesstimulerande läkemedel kan övervägas vid kvarstående symtomgivande anemi, med särskild uppmärksamhet på trombosrisken, som redan är förhöjd vid behandling med immunmodulerande läkemedel.

Vid autoimmun hemolytisk anemi sekundär till kronisk lymfatisk leukemi eller lymfom är behandlingen kortikosteroider i första hand, ofta i kombination med behandling av grundsjukdomen; rituximabinnehållande regimer har en central plats.

Vid immunrelaterade hematologiska biverkningar av immunkontrollpunktshämmare ges kortikosteroider, och behandlingsuppehåll eller definitiv utsättning övervägs beroende på svårighetsgrad.

Vid ren erytrocytaplasi utreds parvovirus B19, som behandlas med intravenöst immunglobulin, samt läkemedelsorsak och tymom.

Perioperativ handläggning

Preoperativ anemi hos cancerpatienter som ska genomgå kirurgi bör identifieras och behandlas i god tid, helst fyra veckor före ingreppet. Detta är en av de tydligaste rekommendationerna inom patientnära blodhushållning, där de internationella rekommendationerna från konsensuskonferensen i Frankfurt utgör grunden. Åtgärderna omfattar behandling av järnbrist med intravenöst järn, optimering av hemostas, blodsparande kirurgisk teknik, tranexamsyra och restriktiv transfusionspraxis.

Nutrition och stödjande åtgärder

• Kobalamin- och folatbrist korrigeras med substitution; efter gastrektomi krävs livslång kobalaminbehandling
• Nutritionsbedömning med dietistkontakt vid viktnedgång och kakexi
• Fysisk aktivitet och anpassad träning har i studier av cancerrelaterad trötthet visat effekt som är minst jämförbar med farmakologiska åtgärder och bör rekommenderas till alla som orkar
• Behandling av samtidiga bidragande orsaker till trötthet: smärta, sömnstörning, depression, hypotyreos och hypogonadism
• Information till patienten om att anemin och tröttheten är förväntade och behandlingsbara, vilket i sig minskar oro

Komplikationer

• Behandlingsavbrott, dosreduktion och fördröjda behandlingscykler, med potentiell påverkan på tumörkontrollen
• Försämrad tolerans för kirurgi och strålbehandling
• Kardiovaskulära händelser hos patienter med begränsad hjärtreserv, inklusive hjärtinfarkt av typ 2 och försämrad hjärtsvikt
• Venös tromboembolism vid behandling med erytropoesstimulerande läkemedel, och möjligen även vid mycket höga järndoser i kombination med annan risk
• Hypofosfatemi och i förlängningen osteomalaci efter upprepad behandling med järnkarboxymaltos
• Transfusionsassocierad cirkulatorisk överbelastning, alloimmunisering och järnöverskott
• Fallolyckor, frakturer och förlorad självständighet hos äldre patienter
• Försämrad livskvalitet och ökad psykisk belastning
• Ökad risk för infektion vid kortikosteroidbehandling av immunmedierade cytopenier

Prognos

Anemi är i praktiskt taget alla tumörgrupper där sambandet undersökts förknippad med sämre överlevnad. Sambandet är dock i hög grad en spegling av tumörbörda, inflammationsgrad, njurfunktion och allmäntillstånd, och det är inte visat att korrigering av anemin i sig förbättrar överlevnaden. Tvärtom har försök att aggressivt normalisera hemoglobin med erytropoesstimulerande läkemedel i flera studier gett sämre utfall.

Prognosen för själva anemin är däremot ofta god när en åtgärdbar komponent identifieras. Järnbrist svarar väl på intravenös substitution, blödning kan åtgärdas, och anemi vid inflammation förbättras när tumörbehandlingen får effekt. Vid cytostatikautlöst benmärgshämning normaliseras hemoglobin i regel successivt under månaderna efter avslutad behandling.

Vid terapirelaterat myelodysplastiskt syndrom och terapirelaterad akut myeloisk leukemi, som kan uppträda flera år efter behandling med alkylerande läkemedel, topoisomerashämmare eller strålning, är prognosen betydligt sämre än vid motsvarande de novo-sjukdomar. Anemi som utvecklas långt efter avslutad cancerbehandling ska därför utredas och inte avfärdas som sena besvär.

Uppföljning

Under pågående onkologisk behandling

• Blodstatus före varje behandlingscykel, med bedömning av trend snarare än enskilda värden
• Järnstatus och C-reaktivt protein vid nyupptäckt anemi och därefter var till varannan månad vid pågående järnbehandling
• Uppföljning av behandlingssvar på intravenöst järn efter fyra till åtta veckor
• Fosfat vid upprepad behandling med järnkarboxymaltos
• Vid erytropoesstimulerande behandling: hemoglobin varannan vecka initialt, med dosjustering för att undvika värden över målnivån och med utsättning vid utebliven effekt efter sex till åtta veckor
• Bedömning av trötthet och funktionsnivå med strukturerat instrument, eftersom hemoglobinvärdet ensamt är ett dåligt mått på patientens besvär
• Registrering och rapportering av transfusioner

Efter avslutad behandling

• Kontroll av hemoglobin och järnstatus vid uppföljningsbesök, eftersom järndepåerna ofta är tömda även när hemoglobinet normaliserats
• Livslång substitution och kontroll av järn, kobalamin, folat, kalcium och vitamin D efter gastrektomi och omfattande tarmresektion
• Ferritin och vid behov magnetresonansbaserad bedömning av järninlagring hos patienter som fått många transfusioner
• Utredning av nytillkommen anemi hos långtidsöverlevare, med frågeställning recidiv, terapirelaterad myelodysplasi, sen strålpåverkan på tarm med blödning, och njursvikt
• Uppmärksamhet på att anemi hos en tidigare behandlad patient inte automatiskt ska tillskrivas den gamla behandlingen

Prevention

• Bedöm och behandla anemi och järnbrist före planerad kirurgi och inför start av myelosuppressiv behandling
• Begränsa onödig blodprovstagning hos inneliggande patienter
• Kontrollera järnstatus regelbundet hos patienter med tumörer som blöder och hos patienter som får långvarig myelosuppressiv behandling
• Ge kobalaminprofylax efter gastrisk kirurgi utan att invänta brist
• Överväg indikationen för protonpumpshämmare hos patienter med järnbrist
• Använd tranexamsyra vid kirurgi med förväntad blödning

Källor

1. Aapro M m.fl. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2018. PMID: 29471514
2. Bohlius J m.fl. Management of Cancer-Associated Anemia With Erythropoiesis-Stimulating Agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2019. PMID: 30969847
3. Madeddu C m.fl. Pathogenesis and Treatment Options of Cancer Related Anemia: Perspective for a Targeted Mechanism-Based Approach. Frontiers in Physiology 2018. PMID: 30294279
4. Madeddu C m.fl. Experimental Drugs for Chemotherapy- and Cancer-Related Anemia. Journal of Experimental Pharmacology 2021. PMID: 34194245
5. Koh JS, Song IC. Functional iron deficiency anemia in patients with cancer. Blood Research 2024. PMID: 39110268
6. Rodgers GM. Update on iron supplementation in patients with cancer-related anemia. Expert Review of Hematology 2024. PMID: 38949158
7. Rodgers GM, Gilreath JA. The Role of Intravenous Iron in the Treatment of Anemia Associated with Cancer and Chemotherapy. Acta Haematologica 2019. PMID: 30970366
8. Adams A m.fl. Intravenous iron versus oral iron versus no iron with or without erythropoiesis-stimulating agents for cancer patients with anaemia: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35724934
9. Mhaskar R m.fl. The role of iron in the management of chemotherapy-induced anemia in cancer patients receiving erythropoiesis-stimulating agents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016. PMID: 26845108
10. Birgegård G m.fl. A Randomized Noninferiority Trial of Intravenous Iron Isomaltoside versus Oral Iron Sulfate in Patients with Nonmyeloid Malignancies and Anemia Receiving Chemotherapy: The PROFOUND Trial. Pharmacotherapy 2016. PMID: 26927900
11. Abdel-Razeq H m.fl. Treatment of anemia in cancer patients undergoing chemotherapy with intravenous ferric carboxymaltose without erythropoiesis-stimulating agents. Therapeutic Advances in Medical Oncology 2020. PMID: 32952616
12. Tonia T m.fl. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012. PMID: 23235597
13. Bohlius J m.fl. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer: meta-analysis based on individual patient data. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009. PMID: 19588423
14. Glaspy J m.fl. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes. British Journal of Cancer 2010. PMID: 20051958
15. Aapro M m.fl. Effects of erythropoietin receptors and erythropoiesis-stimulating agents on disease progression in cancer. British Journal of Cancer 2012. PMID: 22395661
16. Sturiale A m.fl. Recombinant human erythropoietin therapy in patients with cancer: efficacy, risks and the controversy of EpoR expression. Drugs in Context 2026. PMID: 42157951
17. Platzbecker U m.fl. Efficacy and safety of luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): interim analysis of a phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2023. PMID: 37311468
18. Della Porta MG m.fl. Luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): primary analysis of a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Haematology 2024. PMID: 39038479
19. Li H m.fl. Myelodysplastic syndromes. Nature Reviews Disease Primers 2022. PMID: 36396662
20. Cowan AJ m.fl. Diagnosis and Management of Multiple Myeloma: A Review. JAMA 2022. PMID: 35103762
21. Michot JM m.fl. Haematological immune-related adverse events with immune checkpoint inhibitors, how to manage? European Journal of Cancer 2019. PMID: 31634647
22. Martin M m.fl. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cytopenias: About 68 Cases from the French Pharmacovigilance Database. Cancers 2022. PMID: 36291814
23. Ghanem P m.fl. Current challenges of hematologic complications due to immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Annals of Hematology 2022. PMID: 34962580
24. Marques O m.fl. The role of iron in chronic inflammatory diseases: from mechanisms to treatment options in anemia of inflammation. Blood 2022. PMID: 35994752
25. Fraenkel PG. Anemia of Inflammation: A Review. Medical Clinics of North America 2017. PMID: 28189171
26. Carson JL m.fl. Red Blood Cell Transfusion: 2023 AABB International Guidelines. JAMA 2023. PMID: 37824153
27. Carson JL m.fl. Transfusion thresholds and other strategies for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 41114449
28. Mueller MM m.fl. Patient Blood Management: Recommendations From the 2018 Frankfurt Consensus Conference. JAMA 2019. PMID: 30860564
29. Zoller H m.fl. Hypophosphataemia following ferric derisomaltose and ferric carboxymaltose in patients with iron deficiency anaemia due to inflammatory bowel disease (PHOSPHARE-IBD). Gut 2023. PMID: 36343979
30. Glaspy JA m.fl. Intravenous Iron-Induced Hypophosphatemia: An Emerging Syndrome. Advances in Therapy 2021. PMID: 34053011
31. Osmola M m.fl. Vitamin B12 in Cancer Patients: Clinical Insights into Deficiency, Excess, Diagnosis, and Management. Nutrients 2025. PMID: 41156524