Hereditärt angioödem: diagnostik, akut behandling och profylax

Sammanfattning

Hereditärt angioödem, HAE, är en sällsynt grupp ärftliga sjukdomar med återkommande, icke-kliande svullnader i hud, gastrointestinalkanal och övre luftvägar. Den vanligaste formen orsakas av bristande mängd eller funktion av C1-inhibitor, HAE-C1INH. Ödemet är bradykininmedierat och svarar därför inte på antihistaminer, glukokortikoider eller adrenalin. Misstänk HAE vid återkommande angioödem utan urtikaria, oförklarade buksmärteattacker, långsamt progredierande svullnad eller hereditet. Diagnostiken baseras på samtidig analys av C4, C1-inhibitorkoncentration och C1-inhibitorfunktion, med omprov vid avvikande resultat. Normal C4 utesluter inte HAE. Vid sent insjuknande utan hereditet ska förvärvad C1-inhibitorbrist övervägas och C1q analyseras. HAE med normal C1-inhibitor kräver specialistutredning, ofta med genetisk analys och systematisk uteslutning av mastcellsmedierat eller läkemedelsutlöst angioödem.

Alla attacker som påverkar eller kan påverka luftvägen ska behandlas omedelbart, samtidigt som luftvägen säkras. Även andra attacker bör behandlas tidigt. Förstahandsalternativ är plasmaframställt C1-inhibitorkoncentrat, ikatibant eller rekombinant C1-inhibitor. Patienten bör ha minst två behandlingsdoser tillgängliga och utbildas i självadministrering. Korttidsprofylax med intravenöst plasmaframställt C1-inhibitorkoncentrat bör övervägas inför tandextraktion, kirurgi, endoskopi, intubation och andra ingrepp som traumatiserar munhåla eller övre luftväg. Långtidsprofylax ska erbjudas utifrån sjukdomskontroll, attackernas konsekvenser, patientens livssituation och önskemål, inte enbart utifrån attackfrekvens. Förstahandsalternativ är lanadelumab, berotralstat eller C1-inhibitorkoncentrat. Garadacimab är ett nyare alternativ med dokumenterad effekt, men svensk tillgänglighet och subvention måste kontrolleras. Plasmaframställt C1-inhibitorkoncentrat är förstahandsval under graviditet och amning.

Bakgrund och epidemiologi

HAE omfattar flera ärftliga tillstånd med återkommande angioödem. Den kliniskt viktigaste och bäst studerade gruppen är HAE-C1INH, som indelas i:

• HAE typ 1, med låg koncentration och låg funktion av C1-inhibitor.
• HAE typ 2, med normal eller förhöjd koncentration men låg funktion av C1-inhibitor.
• HAE med normal C1-inhibitor, HAE-nC1INH, där koncentration och funktion är normala och där en sjukdomsorsakande genetisk variant ibland kan identifieras.

HAE-C1INH har en uppskattad prevalens omkring 1 per 50 000 personer. Populationsstudier har rapporterat cirka 1,1 till 1,6 fall per 100 000 invånare. Typ 1 utgör ungefär 85 procent och typ 2 ungefär 15 procent av HAE-C1INH [1]. Förekomsten tycks inte skilja sig väsentligt mellan könen eller mellan etniska grupper.

HAE-C1INH orsakas vanligen av en heterozygot sjukdomsorsakande variant i SERPING1 och nedärvs autosomalt dominant. Varje barn till en drabbad förälder har 50 procents risk att ärva varianten. Omkring 20 till 25 procent av patienterna saknar känd hereditet, vanligen på grund av en de novo-variant. Negativ familjeanamnes utesluter därför inte HAE [2].

Symtomen börjar ofta under barndom eller tidiga tonår, med en medianålder kring 10 till 11 år. Tidigt insjuknande är ofta förenat med svårare sjukdom. Attackfrekvensen kan öka i puberteten och påverkas hos vissa kvinnor tydligt av menstruation, graviditet eller exogent östrogen [3].

HAE-nC1INH är betydligt ovanligare och dess prevalens är osäker. Sjukdomsorsakande varianter har beskrivits i bland annat F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF och HS3ST6. Många patienter med ett kliniskt förenligt familjärt tillstånd saknar dock identifierad genetisk orsak. Jämfört med HAE-C1INH ses ofta senare debut, kvinnlig dominans, lägre penetrans och starkare påverkan av östrogen. Ansikts-, tung- och svalgangrepp är relativt framträdande i flera genetiska undergrupper [4].

Diagnostisk fördröjning är vanlig. Konsekvenserna är återkommande akutbesök, onödiga kirurgiska ingrepp vid bukattacker, ineffektiv allergibehandling och risk för dödlig luftvägsobstruktion. Äldre observationsdata har visat betydligt högre mortalitet av asfyxi hos personer som inte fått diagnos än hos diagnostiserade patienter [2].

Patofysiologi

C1-inhibitor reglerar flera plasmaproteassystem, framför allt kontaktsystemet med faktor XII och plasmakallikrein. Vid otillräcklig C1-inhibitorfunktion sker okontrollerad aktivering av plasmakallikrein, som klyver högmolekylärt kininogen och frisätter bradykinin. Bradykinin binder till B2-receptorn på endotelceller och ökar kärlpermeabiliteten, vilket ger lokalt ödem, smärta och vätskeförskjutning [1,2].

Mekanismen har direkt terapeutisk betydelse:

• C1-inhibitorkoncentrat återställer den bristande regleringen.
• Kallikreinhämmare minskar bildningen av bradykinin.
• Ikatibant blockerar bradykinins B2-receptor.
• Garadacimab hämmar aktiverad faktor XII, uppströms om kallikrein.
• Antihistaminer, glukokortikoider och adrenalin påverkar inte den centrala mekanismen och är därför inte effektiva mot en säkerställd HAE-attack.

HAE orsakar inte konsumtion av C1-inhibitor genom en allergisk reaktion. Samtidig urtikaria talar därför starkt för mastcellsmedierat angioödem, även om en person med HAE kan få urtikaria av annan orsak.

Klinisk bild

Typisk attack

Svullnaden är vanligen asymmetrisk, icke-kliande och utan urtikaria. Den utvecklas gradvis under flera timmar, förvärras ofta under det första dygnet och avtar därefter under 2 till 5 dygn om den inte behandlas. Den är ofta fast eller degig snarare än pittingartad. Smärta, spänningskänsla och funktionsnedsättning är vanligare än klåda [5].

Vanliga lokalisationer är:

• händer, fötter, armar och ben
• ansikte och läppar
• genitalia
• tunga, munbotten, svalg och larynx
• tarmvägg och mesenterium

Attacken kan flytta sig eller successivt engagera flera områden. Frekvensen varierar från flera attacker per vecka till flera års symtomfrihet. Frånvaro av tidigare luftvägsangrepp skyddar inte mot en framtida larynxattack.

Prodromalsymtom

En attack kan föregås av trötthet, sjukdomskänsla, irritabilitet, törst, parestesier eller lokal spänningskänsla. Erythema marginatum är ett icke-kliande, ringformat eller serpiginöst utslag som kan föregå svullnaden. Det är inte upphöjt och ska inte misstolkas som urtikaria. Fenomenet är särskilt vanligt hos barn [3].

Bukattack

Ödem i tarmvägg och mesenterium kan ge svår kolikartad eller kontinuerlig buksmärta, illamående, kräkningar och diarré. Ascites och betydande intravaskulär vätskeförlust kan leda till hypotension. Bukstatus kan visa nedsatta tarmljud, palpationsömhet, muskelförsvar och ibland släppömhet, vilket kan efterlikna akut kirurgisk buk [5].

Misstanken om HAE stärks av:

• återkommande likartade attacker med fullständig återhämtning mellan episoderna
• samtidig eller tidigare perifer svullnad
• hereditet
• avsaknad av feber och uttalad inflammatorisk laboratoriebild
• tarmväggsödem eller fri bukvätska under attack som försvinner efteråt
• utebliven effekt av antihistamin och glukokortikoid

HAE får inte användas som förklaring till varje buksmärta hos en diagnostiserad patient. Appendicit, ileus, pankreatit, perforation, gynekologisk akut sjukdom och andra potentiellt allvarliga tillstånd ska bedömas på sedvanligt sätt.

Luftvägsattack

Tung-, munbotten-, svalg- och larynxödem är potentiellt dödliga. Tidiga tecken kan vara heshet, globuskänsla, dysfagi, förändrad röst, hosta eller stramhetskänsla i halsen. Stridor, cyanos, salivering, oförmåga att svälja och uttalad dyspné är sena alarmsymtom.

Övre luftvägsödem kan progrediera trots inledd läkemedelsbehandling. Patienten ska därför observeras där avancerad luftvägshantering är möjlig. Fiberlaryngos kan kartlägga utbredningen men får inte fördröja specifik behandling eller intubation.

Utlösande faktorer

Många attacker saknar identifierbar utlösare. Vanliga rapporterade faktorer är:

• mekaniskt trauma och tryck
• tandingrepp, kirurgi, endoskopi och intubation
• infektion
• psykisk eller fysisk stress
• menstruation, graviditet och östrogeninnehållande läkemedel
• angiotensinkonvertashämmare, ACE-hämmare
• ibland neprilysinhämmare eller DPP-4-hämmare

ACE-hämmare ska undvikas vid HAE. Östrogeninnehållande preventivmedel och hormonbehandling bör undvikas eftersom de kan öka sjukdomsaktiviteten, särskilt vid HAE-nC1INH.

Utredning och diagnostik

När HAE ska misstänkas

Utred för HAE vid återkommande angioödem utan samtidig urtikaria, särskilt om något av följande föreligger:

• debut under barndom eller ungdom
• attackduration över 24 timmar
• återkommande oförklarade buksmärtor
• larynx-, tung- eller svalgödem
• positiv familjeanamnes
• erythema marginatum
• utebliven effekt av adekvat behandling mot mastcellsmedierat angioödem
• försämring av östrogen eller efter trauma och ingrepp

Akut HAE-specifik behandling ska inte fördröjas i en kliniskt typisk och allvarlig situation medan laboratorieresultat inväntas.

Komplementanalyser

Beställ samtidigt:

1. C4.
2. Antigen koncentration av C1-inhibitor.
3. Funktionell aktivitet av C1-inhibitor.

C4 är ofta lågt även mellan attacker och nästan alltid lågt under en attack, men ett normalt värde utesluter inte HAE. C4 får därför inte användas som enda screeningprov. Låga eller inkonsekventa resultat ska bekräftas i ett nytt prov, helst analyserat av laboratorium med erfarenhet av funktionell C1-inhibitormätning. Preanalytiska fel, felaktig transport och lång förvaring kan ge falskt låg funktion [1,2].

Vid debut efter ungefär 40 års ålder, avsaknad av hereditet eller klinisk misstanke om förvärvad C1-inhibitorbrist ska C1q analyseras. Lågt C1q stöder en förvärvad form, även om normalt C1q inte helt utesluter den. Utred samtidigt för monoklonal gammopati, lymfoproliferativ sjukdom och autoimmun sjukdom samt överväg antikroppar mot C1-inhibitor [4].

Genetisk diagnostik och familjeutredning

SERPING1-analys behövs inte rutinmässigt när klinik och komplementanalyser tydligt visar HAE typ 1 eller 2. Analysen kan vara värdefull vid:

• motsägelsefulla laboratorieresultat
• prenatal eller tidig postnatal familjeutredning
• misstanke om HAE hos ett litet barn
• behov att skilja ärftlig från förvärvad C1-inhibitorbrist
• genetisk rådgivning

Förstagradssläktingar till en patient med HAE-C1INH ska erbjudas provtagning, även om de saknar symtom. Presymtomatisk diagnos gör det möjligt att tillhandahålla akutläkemedel innan den första attacken.

C1-inhibitorkoncentration och funktion kan vara fysiologiskt lägre under det första levnadsåret. Avvikande resultat hos spädbarn ska därför bekräftas efter 12 månaders ålder. Om familjens SERPING1-variant är känd kan riktad genetisk analys ge tidigare besked [2,3].

Misstänkt HAE med normal C1-inhibitor

Diagnosen HAE-nC1INH ska ställas restriktivt och helst vid en enhet med särskild kompetens inom angioödem. Patienten ska ha objektivt dokumenterade, återkommande angioödem utan urtikaria och normala upprepade analyser av C4, C1-inhibitorkoncentration och funktion.

Utredningen omfattar:

1. Bekräfta verkligt angioödem med fotografier, statusfynd, laryngoskopi eller bilddiagnostik under attack.
2. Uteslut läkemedelsutlöst angioödem, särskilt ACE-hämmare.
3. Uteslut mastcellsmedierat angioödem genom en tillräckligt lång behandlingsprövning med andra generationens H1-antihistamin, vid behov upp till fyrfaldig standarddos.
4. Överväg omalizumab vid kvarstående misstanke om mastcellsmedierad mekanism trots antihistamin.
5. Kartlägg släkten noggrant.
6. Utför riktad genetisk analys av kända HAE-associerade gener när den är tillgänglig.
7. Bedöm strukturerat svar på bradykininriktad akutbehandling, utan att använda ett enstaka spontant övergående anfall som diagnostiskt bevis.

En känd sjukdomsorsakande variant bekräftar en genetisk undergrupp. En variant av oklar betydelse ska inte ensam betraktas som diagnostisk. Positiv hereditet utan påvisad variant kan stödja HAE av okänd genetisk orsak, men diagnosen kräver specialistbedömning [4].

flowchart TD
A["Återkommande angioödem<br>utan urtikaria"] --> B["Analysera C4, C1-inhibitor<br>koncentration och funktion"]
B -->|"Låg funktion"| C["Bekräfta med omprov<br>klassificera typ 1 eller 2"]
B -->|"Normala prover"| D["Granska läkemedel,<br>hereditet och dokumentation"]
C --> E["Debut sent eller<br>ingen hereditet"]
E -->|"Ja"| F["Analysera C1q och utred<br>förvärvad C1-inhibitorbrist"]
E -->|"Nej"| G["Diagnos HAE-C1INH<br>familjeutredning"]
D --> H["Uteslut mastcellsmedierat<br>angioödem systematiskt"]
H -->|"Kvarstående misstanke"| I["Genetisk analys och<br>bedömning vid specialistcentrum"]

Differentialdiagnoser

Den viktigaste initiala frågan är om angioödemet är mastcellsmedierat eller bradykininmedierat.

Viktiga differentialdiagnoser är:

• kronisk spontan urtikaria med angioödem
• anafylaxi
• ACE-hämmarutlöst angioödem
• angioödem av neprilysinhämmare eller DPP-4-hämmare
• NSAID-utlöst angioödem
• förvärvad C1-inhibitorbrist
• idiopatiskt icke-mastcellsmedierat angioödem
• kontaktdermatit, cellulit, rosacea och orofacial infektion
• vena cava superior-syndrom och annan venös obstruktion
• hypotyreos och nefrotiskt eller kardiellt ödem
• Melkersson-Rosenthals syndrom
• faktitiöst angioödem

Vid isolerade bukattacker omfattar differentialdiagnoserna bland annat inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, gallstenssjukdom, porfyri, familjär medelhavsfeber och akut kirurgisk eller gynekologisk sjukdom.

Behandling

Övergripande mål

Behandlingsmålen är full sjukdomskontroll, avsaknad av dödliga attacker och ett liv utan betydande begränsning av utbildning, arbete, resor eller familjeliv [6]. Handläggningen ska omfatta:

• skriftlig individuell behandlingsplan
• akutläkemedel för minst två attacker
• utbildning i tidig symtomigenkänning
• utbildning i självadministrering eller administrering av närstående
• akutkort med diagnos, preparat och dos
• plan inför ingrepp, graviditet och resor
• regelbunden bedömning av behovet av långtidsprofylax

Även patienter med effektiv långtidsprofylax behöver tillgång till akutbehandling eftersom genombrottsattacker förekommer.

Akut behandling

Behandla alla attacker som påverkar ansikte, tunga, munbotten, svalg eller larynx omedelbart. Tidig behandling bör även erbjudas vid bukattacker, smärtsamma perifera attacker och attacker som påverkar funktion. Tidigt administrerad behandling ger i allmänhet snabbare symtomlindring och kortare attack.

Förstahandsalternativ vid HAE-C1INH är:

• plasmaframställt C1-inhibitorkoncentrat intravenöst
• ikatibant subkutant
• rekombinant C1-inhibitor intravenöst

Ikatibant förkortade i FAST-3 median tiden till minst 50 procents symtomreduktion från 19,8 till 2,0 timmar jämfört med placebo vid kutana och abdominala attacker [7]. Lokala reaktioner vid injektionsstället är mycket vanliga men vanligen övergående.

Rekombinant C1-inhibitor ska undvikas vid känd eller misstänkt kaninallergi. Plasmaframställda preparat har omfattande erfarenhetsunderlag och kan användas hos både vuxna och barn [2].

Sebetralstat är en oral kallikreinhämmare för akutbehandling. I en fas 3-studie gav 300 och 600 mg snabbare symtomlindring än placebo, med median 1,61 respektive 1,79 timmar jämfört med 6,72 timmar. Preparatets regulatoriska status, tillgänglighet och plats i svensk behandling behöver kontrolleras innan klinisk användning [8].

Ecallantide, en subkutan kallikreinhämmare, används i vissa länder men är inte ett etablerat svenskt alternativ. Risken för överkänslighet och anafylaxi innebär att preparatet ska administreras av sjukvårdspersonal [2].

Om specifik behandling inte finns tillgänglig kan solvent detergent-behandlad plasma eller färskfryst plasma övervägas vid en allvarlig attack. Evidensen är svagare och plasma innehåller även substrat som teoretiskt kan öka bradykininbildningen. Plasma är därför en reservbehandling och får inte ersätta arbete för att göra rekommenderad akutbehandling tillgänglig [2].

Tranexamsyra och androgener är inte effektiva som akutbehandling. Antihistaminer, glukokortikoider och adrenalin ska inte ges som HAE-behandling. Om mekanismen är oklar och anafylaxi är möjlig ska anafylaxi däremot behandlas omedelbart med intramuskulärt adrenalin samtidigt som HAE övervägs.

Luftvägshantering

Vid misstänkt övre luftvägsattack:

1. Ge HAE-specifik behandling omedelbart.
2. Tillkalla anestesiolog och öron-, näs- och halsspecialist tidigt.
3. Övervaka kontinuerligt och förbered svår luftväg.
4. Utför fiberoptisk bedömning om det kan ske utan behandlingsfördröjning.
5. Intubera innan uttalad anatomisk förvrängning eller total obstruktion utvecklas.
6. Ha beredskap för kirurgisk luftväg.

Läkemedelsbehandling ersätter inte intubation när luftvägen är hotad. Även efter självadministrerad behandling bör en patient med larynx-, tung- eller svalgangrepp bedömas akut.

Korttidsprofylax inför ingrepp

Överväg korttidsprofylax inför:

• tandextraktion och oral kirurgi
• tonsillektomi och annan öron-, näs- och halskirurgi
• bronkoskopi eller gastroskopi
• endotrakeal intubation
• kirurgi i ansikte eller hals
• ingrepp som tidigare utlöst attack hos patienten
• annan omfattande mekanisk vävnadspåverkan

Förstahandsval är intravenöst plasmaframställt C1-inhibitorkoncentrat, vanligen så nära ingreppet som praktiskt möjligt, helst inom 1 till 6 timmar. Doseringen ska följa aktuellt preparats produktinformation. En viktbaserad dos om 20 E/kg används ofta. Observationsstudier stödjer att C1-inhibitor minskar risken, men skyddet är inte fullständigt [10].

Akutbehandling för minst två doser ska finnas omedelbart tillgänglig även när profylax har givits. Postoperativ övervakning ska anpassas efter ingreppets lokalisation, patientens tidigare förlopp och möjligheten att snabbt hantera en luftvägsattack. Svullnad kan uppkomma flera timmar efter ingreppet.

Patienter som redan får långtidsprofylax kan fortfarande behöva korttidsprofylax. Evidensen är otillräcklig för en generell regel, varför beslutet individualiseras.

Långtidsprofylax

Långtidsprofylax ska diskuteras med alla symtomatiska patienter. Det finns ingen universell gräns för antal attacker. Indikationen avgörs av en samlad bedömning av:

• attackfrekvens, svårighetsgrad och lokalisation
• tidigare larynxattack
• behov av akutbehandling och akutbesök
• frånvaro från arbete eller skola
• psykisk belastning och rädsla för attacker
• avstånd till akutsjukvård
• venaccess och förmåga till självadministrering
• graviditetsplaner och samsjuklighet
• patientens preferens

Cochranes översikt av 15 randomiserade studier med 912 deltagare fann att berotralstat, olika former av C1-inhibitor, danazol och lanadelumab minskade attackfrekvensen jämfört med placebo. Evidensens säkerhet begränsades av små studier och avsaknad av direkta jämförelser [11].

Lanadelumab

Lanadelumab är en monoklonal antikropp mot aktivt plasmakallikrein. Standarddos till vuxna och ungdomar är 300 mg subkutant varannan vecka. Vid stabilt god kontroll kan intervallet i vissa fall förlängas till var fjärde vecka.

I HELP-studien minskade 300 mg varannan vecka attackfrekvensen till 0,26 per månad jämfört med 1,97 med placebo. Reaktioner vid injektionsstället var vanligast [12]. Pediatrisk dosering är åldersberoende och ska följa aktuell produktinformation.

Berotralstat

Berotralstat är en oral kallikreinhämmare som tas en gång dagligen med mat. Standarddos är 150 mg dagligen. Gastrointestinala biverkningar, särskilt buksmärta, diarré och kräkningar, är vanligast och kan vara mest framträdande i början av behandlingen.

I APeX-2 minskade 150 mg dagligen attackfrekvensen från 2,35 till 1,31 attacker per månad under 24 veckor [13]. Berotralstat är avsett för profylax och ska inte användas som behandling av en pågående attack.

C1-inhibitorkoncentrat

Subkutant plasmaframställt C1-inhibitorkoncentrat ges vanligen i dosen 60 E/kg två gånger i veckan. I COMPACT-studien minskade denna dos attackfrekvensen med i genomsnitt 3,51 attacker per månad jämfört med placebo, och 90 procent uppnådde minst 50 procents reduktion [14].

Intravenöst plasmaframställt C1-inhibitorkoncentrat kan ges som regelbunden profylax, vanligen 1 000 E var tredje till fjärde dag, men dos och intervall måste individualiseras. Subkutan administrering ger stabilare nivåer och undviker upprepade intravenösa infarter.

Garadacimab

Garadacimab är en monoklonal antikropp mot aktiverad faktor XII. I VANGUARD gavs en laddningsdos på 400 mg subkutant, därefter 200 mg en gång per månad. Attackfrekvensen minskade från 2,01 med placebo till 0,27 per månad, en relativ skillnad på 87 procent [15]. Preparatet har europeiskt marknadsgodkännande, men svensk tillgänglighet, subvention och regional införandestatus måste kontrolleras.

En nätverksmetaanalys talade för god effekt av garadacimab, lanadelumab, subkutant C1-inhibitor och berotralstat. Underlaget bestod dock av små, separata placebokontrollerade studier utan direkta jämförelser. Rangordningar mellan preparaten ska därför tolkas försiktigt [16].

Androgener och tranexamsyra är andrahandsalternativ. Danazol kan orsaka virilisering, menstruationsrubbning, infertilitet, viktökning, dyslipidemi, hypertension, leverpåverkan och levertumörer. Vid användning krävs regelbunden kontroll av blodstatus, leverprover, blodtryck och lipidstatus samt periodisk leveravbildning enligt specialistbedömning. Danazol ska undvikas hos barn före avslutad pubertet samt under graviditet och amning.

Barn

Barn ska ha samma möjlighet som vuxna till tidig akutbehandling och adekvat profylax. Plasmaframställt C1-inhibitorkoncentrat kan användas i alla åldrar. Ikatibant är ett alternativ från 2 års ålder i viktanpassad dos. Lanadelumab har godkänd pediatrisk dosering från 2 års ålder i Europa, men dosen varierar med ålder. Berotralstat används från 12 års ålder enligt europeisk produktinformation [3,9].

Barnets kroppsvikt ska kontrolleras regelbundet så att doser justeras. Skola, förskola och andra omsorgsmiljöer behöver en skriftlig handlingsplan och snabb tillgång till läkemedel. Androgener ska i regel undvikas på grund av påverkan på tillväxt, pubertet och psykosocial utveckling.

Graviditet, förlossning och amning

Sjukdomsaktiviteten kan öka, minska eller vara oförändrad under graviditet och kan skilja sig mellan graviditeter. Plasmaframställt C1-inhibitorkoncentrat är förstahandsval för akutbehandling, korttidsprofylax och långtidsprofylax under graviditet och amning [1,2].

I en italiensk kohort med 168 graviditeter sågs ingen ökad förekomst av spontanabort eller ogynnsamma kortsiktiga neonatala utfall hos graviditeter som exponerats för plasmaframställt C1-inhibitor, men studien var retrospektiv och grupperna skilde sig i flera avseenden [17].

Vid okomplicerad vaginal förlossning behövs vanligen inte rutinmässig korttidsprofylax, men C1-inhibitorkoncentrat ska finnas omedelbart tillgängligt. Korttidsprofylax rekommenderas vid kejsarsnitt, instrumentell förlossning, tidigare svår genital eller laryngeal attack i anslutning till förlossning eller förväntad intubation. Regional anestesi föredras när den är lämplig för att undvika luftvägsinstrumentering.

Danazol är kontraindicerat under graviditet och amning. Underlaget för ikatibant, lanadelumab, berotralstat och garadacimab är otillräckligt för rutinanvändning under graviditet. Rekombinant C1-inhibitor eller ikatibant kan i en livshotande situation övervägas om plasmaframställt C1-inhibitor saknas eller har varit ineffektivt, efter individuell riskbedömning.

Uppföljning och prognos

Patienten bör följas av en mottagning med erfarenhet av HAE, vanligen allergologi, klinisk immunologi eller annan regional specialistfunktion. Uppföljning sker minst årligen och oftare vid behandlingsändring, graviditet, otillräcklig kontroll eller betydande samsjuklighet.

Vid varje besök bör följande bedömas:

• antal, lokalisation och svårighetsgrad av attacker
• hur tidigt akutbehandling ges och hur väl den fungerar
• behov av upprepade doser, akutbesök eller sjukhusvård
• följsamhet och praktisk förmåga till självadministrering
• biverkningar och behandlingsbörda
• arbete, skola, resor, sömn och psykisk hälsa
• behov av korttids- eller långtidsprofylax
• läkemedelslager, hållbarhet och individuell akutplan
• familjemedlemmar som ännu inte utretts

Attackdagbok, digital eller på papper, underlättar bedömningen. Dokumentera tidpunkt, möjlig utlösare, lokalisation, läkemedel, dos, tid till förbättring och eventuell vårdkontakt.

Angioedema Control Test, AECT, kan användas för att följa sjukdomskontroll. En ökning med minst 3 poäng motsvarar en kliniskt betydelsefull förbättring [18]. Livskvalitet kan följas med AE-QoL. Attackfrekvens ensam fångar inte hela sjukdomsbördan, eftersom rädsla, oförutsägbarhet och behandlingsbörda kan ge stor påverkan även vid få attacker [19].

Vid välkontrollerad sjukdom kan dosintervall eller profylaxstrategi omprövas, men utsättning ska ske planerat och med fortsatt tillgång till akutbehandling. Vid otillräcklig effekt ska först diagnos, följsamhet, injektionsteknik och eventuell exponering för ACE-hämmare eller östrogen omvärderas. Därefter kan dosintervall justeras eller preparat bytas.

Med korrekt diagnos, tillgång till tidig akutbehandling och individualiserad profylax är prognosen god. Målet bör vara frånvaro av laryngeala riskhändelser, minimal eller ingen sjukdomsaktivitet och ett normalt vardagsliv. Risken för dödlig asfyxi kvarstår framför allt vid odiagnostiserad sjukdom eller när specifik behandling och kompetent luftvägshantering inte är tillgängliga.

Källor

1. Maurer M m.fl. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema, The 2021 revision and update. Allergy 2022. PMID: 35006617
2. Betschel S m.fl. The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline. Allergy Asthma Clin Immunol 2019. PMID: 31788005
3. Fasshauer M, Wedi B. Hereditary angioedema in children and adolescents: New treatment options. Allergol Select 2024. PMID: 39502954
4. Zuraw BL m.fl. Hereditary Angioedema with Normal C1 Inhibitor: an Updated International Consensus Paper on Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment. Clin Rev Allergy Immunol 2025. PMID: 40053270
5. Azmy V, Brooks JP, Hsu FI. Clinical presentation of hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc 2020. PMID: 33109320
6. Maurer M m.fl. Consensus on treatment goals in hereditary angioedema: A global Delphi initiative. J Allergy Clin Immunol 2021. PMID: 34048855
7. Lumry WR m.fl. Randomized placebo-controlled trial of the bradykinin B2 receptor antagonist icatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: the FAST-3 trial. Ann Allergy Asthma Immunol 2011. PMID: 22123383
8. Riedl MA m.fl. Oral Sebetralstat for On-Demand Treatment of Hereditary Angioedema Attacks. N Engl J Med 2024. PMID: 38819658
9. Wang Y m.fl. Population Pharmacokinetics and Exposure-Response Analyses to Guide Dosing of Icatibant in Pediatric Patients With Hereditary Angioedema. J Clin Pharmacol 2021. PMID: 33091166
10. Gavigan G m.fl. The prophylactic use of C1 inhibitor in hereditary angioedema patients undergoing invasive surgical procedures: a retrospective study. Allergy Asthma Clin Immunol 2014. PMID: 24772176
11. Beard N m.fl. Interventions for the long-term prevention of hereditary angioedema attacks. Cochrane Database Syst Rev 2022. PMID: 36326435
12. Banerji A m.fl. Effect of Lanadelumab Compared With Placebo on Prevention of Hereditary Angioedema Attacks: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018. PMID: 30480729
13. Zuraw B m.fl. Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol 2021. PMID: 33098856
14. Longhurst H m.fl. Prevention of Hereditary Angioedema Attacks with a Subcutaneous C1 Inhibitor. N Engl J Med 2017. PMID: 28328347
15. Craig TJ m.fl. Efficacy and safety of garadacimab, a factor XIIa inhibitor for hereditary angioedema prevention: a global, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023. PMID: 36868261
16. Walsh S m.fl. Network Meta-Analysis of Pharmacological Therapies for Long-Term Prophylactic Treatment of Patients with Hereditary Angioedema. Drugs R D 2025. PMID: 40434599
17. Triggianese P m.fl. Pregnancy in women with Hereditary Angioedema due to C1-inhibitor deficiency: Results from the ITACA cohort study on outcome of mothers and children with in utero exposure to plasma-derived C1-inhibitor. Front Med 2022. PMID: 36186797
18. Fijen LM m.fl. Sensitivity to change and minimal clinically important difference of the angioedema control test. Clin Transl Allergy 2023. PMID: 37746798
19. Grumach AS m.fl. Current challenges and future opportunities in patient-focused management of hereditary angioedema: A narrative review. Clin Transl Allergy 2023. PMID: 37227422