Familjär medelhavsfeber: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Familjär medelhavsfeber (FMF) är en ärftlig autoinflammatorisk sjukdom som framför allt förekommer hos personer med ursprung i östra Medelhavsområdet. Sjukdomen kännetecknas av återkommande, självbegränsande inflammationsattacker med feber, peritonitliknande buksmärta, pleuritisk bröstsmärta, akut artrit eller erysipelasliknande erytem. Attackerna varar vanligen 12 till 72 timmar och patienten är ofta symtomfri mellan dem. Diagnosen är klinisk. Analys av MEFV kan bekräfta eller stödja diagnosen men varken en enstaka heterozygot variant eller ett negativt genetiskt test utesluter FMF. Under en attack ses typiskt neutrofili och stegring av CRP, serum amyloid A (SAA) och sänkningsreaktion.

Behandlingen ska inledas så snart diagnosen är ställd. Kolkicin tas kontinuerligt varje dag, även under symtomfria perioder och graviditet. Målen är att förebygga attacker, eliminera subklinisk inflammation och förhindra AA-amyloidos. Startdosen är vanligen högst 0,5 mg dagligen till barn under 5 år, 0,5 till 1 mg dagligen vid 5 till 10 års ålder och 1 till 1,5 mg dagligen till äldre barn och vuxna. Dosen titreras efter kliniskt svar och inflammationsmarkörer, upp till 2 mg dagligen hos barn och 3 mg dagligen hos vuxna, om den tolereras. Vid kvarstående attacker eller inflammation ska följsamhet, dosering, interaktioner och alternativ diagnos kontrolleras innan kolkicinresistens fastställs. IL-1-hämning med anakinra eller kanakinumab är förstahandsval som tillägg vid verifierad kolkicinresistens eller kliniskt betydande intolerans. Kolkicin bör om möjligt fortsätta även under biologisk behandling.

Uppföljningen omfattar attackfrekvens, funktionspåverkan, CRP eller SAA mellan attacker, blodstatus, leverprover, kreatinin, kreatinkinas vid muskelsymtom samt regelbunden kontroll av blodtryck och albuminuri eller proteinuri. Nytillkommen proteinuri ska föranleda skyndsam nefrologisk utredning och vanligen njurbiopsi.

Bakgrund och epidemiologi

FMF är den vanligaste monogena autoinflammatoriska sjukdomen. Den orsakas vanligen av sjukdomsassocierade varianter i MEFV, som kodar för proteinet pyrin. Sjukdomen är vanligast hos personer med turkisk, armenisk, arabisk, sefardisk judisk eller annan östmediterran bakgrund, men förekommer i alla befolkningsgrupper. Migration och ökad tillgång till genetisk diagnostik gör att FMF numera behöver övervägas även i länder där sjukdomen traditionellt betraktats som sällsynt [1].

Nedärvningen beskrivs klassiskt som autosomalt recessiv. Den kliniska genetiken är dock mer komplex. En betydande andel patienter med typisk FMF har endast en påvisad sjukdomsassocierad MEFV-variant, och penetrans samt svårighetsgrad påverkas av både varianttyp och andra genetiska eller miljömässiga faktorer [2]. Två sjukdomsorsakande varianter stärker diagnosen, men genotypen får inte ersätta den kliniska bedömningen.

Debut sker oftast under barndomen. I en stor turkisk barnkohort var medelåldern vid symtomdebut 5,1 år och vid diagnos 7,3 år. Buksmärta förekom hos 88 procent, feber hos 87 procent, artrit hos 28 procent, myalgi hos 23 procent och bröstsmärta hos 20 procent. Homozygota eller sammansatt heterozygota exon 10-varianter var associerade med tidigare debut och fler attacker [3]. Debut i vuxen ålder förekommer och har ofta lindrigare eller mer ofullständig fenotyp.

Den historiskt viktigaste komplikationen är AA-amyloidos, vanligen med renal manifestation. Före effektiv kolkicinbehandling var risken betydande i endemiska populationer. Risken har minskat kraftigt genom tidigare diagnos, regelbunden kolkicinbehandling och effektiv behandling av kvarstående inflammation. I den stora moderna barnkohorten hade endast 0,3 procent amyloidos, men fyndet kan inte direkt överföras till obehandlade vuxna eller patienter med långvarig subklinisk inflammation [3].

Patofysiologi

Pyrin uttrycks framför allt i celler i det medfödda immunförsvaret, bland annat neutrofiler och monocyter. Sjukdomsassocierade MEFV-varianter sänker tröskeln för aktivering av pyrininflammasomen. Följden blir aktivering av kaspas-1, klyvning av pro-IL-1-beta och ökad frisättning av biologiskt aktivt IL-1-beta [4].

Detta förklarar flera kliniskt relevanta förhållanden:

• Sjukdomen ger inflammation utan den autoantikroppsdrivna mekanism som kännetecknar klassiska autoimmuna sjukdomar.
• IL-1-hämning har en tydlig effekt vid kolkicinresistent sjukdom.
• SAA kan vara förhöjt även mellan kliniska attacker, vilket innebär risk för amyloidinlagring trots att patienten upplever sig symtomfri.
• Kolkicin påverkar mikrotubuli och hämmar neutrofilaktivering samt pyrininflammasomens aktivitet.

Vanliga utlösande faktorer är fysisk eller psykisk stress, infektion, menstruation, sömnbrist, kyla och större fysisk ansträngning. Utlösande faktorer är inte nödvändiga för diagnosen, och samma patient kan ha både spontana och utlösta attacker.

Klinisk bild

Typisk attack

En typisk FMF-attack utvecklas snabbt, når maximal intensitet inom några timmar och går spontant tillbaka inom 12 till 72 timmar. Patienten är ofta helt eller nästan helt återställd mellan attackerna. Attackmönstret kan ändras över tid och påverkas vanligen tydligt av kolkicin.

Febern är ofta 38 till 40 °C men kan saknas, särskilt vid partiellt behandlad eller lindrig sjukdom. Barn kan tidigt i sjukdomsförloppet ha isolerade feberepisoder innan den typiska serositen blir tydlig.

Buksmärta

Peritonitliknande buksmärta är den vanligaste manifestationen. Smärtan kan vara lokaliserad initialt men blir ofta diffus, med palpationsömhet, muskelförsvar, illamående, kräkningar och ibland övergående tarmpares. Bilden kan vara svår att skilja från appendicit eller annan akut kirurgisk buk. Upprepade attacker med fullständig återhämtning inom ett till tre dygn talar för FMF, men en etablerad FMF-diagnos får aldrig användas för att automatiskt avfärda ett kirurgiskt bukstatus.

Bröstsmärta

Pleurit ger vanligen ensidig, andningskorrelerad bröstsmärta och ytlig andning. Ett mindre pleurautgjutning kan förekomma. Smärtan går typiskt tillbaka inom några dygn. Perikardit är betydligt ovanligare och ska föranleda sedvanlig kardiologisk bedömning.

Led- och muskelsymtom

Akut monoartrit drabbar framför allt knä, fotled eller höft. Artriten är vanligen självbegränsande men kan kvarstå längre än övriga attacksymtom. Kronisk artrit och sakroiliit är atypiska för en okomplicerad attack och bör leda till bedömning av samtidig inflammatorisk ledsjukdom.

Ansträngningsutlöst smärta i underbenen är ett stödjande fynd. Protraherad febril myalgi är en sällsynt men allvarlig manifestation med intensiv bilateral muskelsmärta, feber och uttalad inflammationsstegring under dagar till veckor. Kreatinkinas kan vara normalt eller endast lätt förhöjt. Tillståndet måste skiljas från kolkicinmyopati, infektiös myosit och vaskulit.

Hudmanifestation

Erysipelasliknande erytem är en välavgränsad, varm, öm och rodnad förändring, vanligen över fotrygg, fotled eller underben. Den kan utlösas av fysisk aktivitet och är relativt specifik för FMF i rätt kliniskt sammanhang.

Atypisk och kronisk sjukdom

Ofullständiga attacker kan vara afebrila, lindrigare, längre eller lokaliserade till atypiska områden. Vissa patienter har huvudsakligen artrit, myalgi eller ansträngningsutlöst bensmärta. FMF kan också ge kvarstående subklinisk inflammation mellan attackerna.

Så kallad fenotyp 2 innebär att AA-amyloidos, proteinuri eller njursvikt är första identifierbara manifestationen hos en person utan kända typiska attacker. FMF bör därför övervägas vid oförklarad proteinuri eller AA-amyloidos hos personer från en högriskpopulation [5].

Vaskulit, framför allt IgA-vaskulit och polyarteritis nodosa, samt inflammatorisk tarmsjukdom och spondylartrit är överrepresenterade i vissa FMF-populationer. Sådana manifestationer ska inte rutinmässigt tillskrivas FMF utan riktad utredning.

Utredning och diagnostik

När ska FMF misstänkas?

FMF ska övervägas vid minst två av följande om attackerna är återkommande och självbegränsande:

• Feber som varar ungefär ett till tre dygn.
• Peritonitliknande buksmärta.
• Pleuritisk bröstsmärta.
• Akut monoartrit i stor led i nedre extremitet.
• Erysipelasliknande erytem.
• Ansträngningsutlöst bensmärta.
• Förhöjda akutfasreaktanter under attack med normalisering eller tydlig minskning mellan attackerna.
• Familjeanamnes på FMF, återkommande feber eller oförklarad njursvikt.
• Ursprung från en population med hög förekomst av FMF.

Etnicitet påverkar sannolikheten men är inte ett diagnoskriterium i klinisk mening. Frånvaro av östmediterran bakgrund utesluter inte sjukdomen.

Anamnes

Efterfråga debutålder, attackduration, feberhöjd, lokalisation, symtomfria intervall och eventuella utlösande faktorer. Dokumentera antal attacker under minst tre till sex månader, behov av akutvård, frånvaro från arbete eller skola samt om patienten genomgått appendektomi eller andra bukingrepp utan säker patologisk förklaring.

En attackdagbok är ofta mer informativ än en retrospektiv uppskattning. Dagboken bör registrera temperatur, buksmärta, bröstsmärta, artrit, hudutslag, funktion och läkemedelsintag. AIDAI är ett validerat dagboksbaserat aktivitetsinstrument men är inte nödvändigt för rutinmässig diagnos [6].

Status

Status under attack kan visa feber, takykardi, peritonism, pleuritisk andning, synovit eller erysipelasliknande erytem. Mellan attacker är status ofta normalt. Följ längd och vikt hos barn. Kontrollera blodtryck och ödem som tecken på njurengagemang.

Laboratorieprover

Ta om möjligt prover både under en typisk attack och i symtomfritt intervall.

SAA är biologiskt närmast kopplat till AA-amyloidos, men tillgången varierar. Det saknas väl validerade gränsvärden som säkert förutsäger amyloidos, och evidensen för att en viss akutfasreaktant är överlägsen de övriga är begränsad [7]. Om SAA inte är tillgängligt används CRP, men upprepade mätningar mellan attacker är viktigare än ett enstaka värde.

Normal CRP eller SAA under en attack gör FMF mindre sannolik men utesluter inte en lindrig, kort eller redan behandlad attack. Ihållande inflammation mellan attacker ska föranleda kontroll av följsamhet, dosering, samtidig infektion, annan inflammatorisk sjukdom och amyloidosrisk.

Kliniska kriterier

Livnehkriterierna är utformade för klinisk diagnostik hos vuxna. Typiska attacker definieras som återkommande, febrila och kortvariga attacker med generaliserad peritonit, pleurit eller perikardit, monoartrit i höft, knä eller fotled, alternativt isolerad feber. Ofullständiga attacker, ansträngningsutlöst bensmärta och gynnsamt svar på kolkicin är stödjande. I ursprungsstudien gav en huvudmanifestation eller två bimanifestationer hög sensitivitet och specificitet, men kriteriernas prestanda beror på populationen [8].

Yalçinkaya och Özens pediatriska kriterier omfattar fem huvudvariabler: feber, buksmärta, bröstsmärta, artrit och familjeanamnes på FMF. Minst två variabler gav i den ursprungliga barnkohorten 86,5 procents sensitivitet och 93,6 procents specificitet [9].

Eurofever/PRINTO-kriterierna kombinerar kliniska uppgifter med genotyp, alternativt använder en klinisk modell när genetisk analys inte är tillgänglig. De validerades som klassifikationskriterier för forskning och uppvisade hög diagnostisk noggrannhet i de studerade populationerna [10]. De ska användas som stöd, inte som ersättning för kliniskt omdöme. Klassifikationskriterier är konstruerade för homogena forskningskohorter och kan missa verklig sjukdom eller felklassificera patienter i lågprevalenspopulationer.

Genetisk analys

MEFV-analys rekommenderas vid klinisk misstanke, särskilt vid atypisk eller ofullständig sjukdom, avsaknad av relevant familjeanamnes eller inför långvarig behandling. Analysen bör omfatta etablerade sjukdomsassocierade varianter och vid behov utvidgad sekvensering.

Vanliga sjukdomsassocierade exon 10-varianter är M694V, M680I, M694I och V726A. M694V i homozygot form är associerad med tidigare debut, fler attacker, kolkicinresistens och högre amyloidosrisk, men genotypen kan inte ensam förutsäga det individuella förloppet [3,11].

Tolkningen bör följa laboratoriets klassificering:

Omkring en fjärdedel av kliniskt diagnostiserade patienter kan sakna två påvisade sjukdomsorsakande alleler [1]. Ett genetiskt fynd ska därför alltid vägas mot attackmönster, inflammationssvar och differentialdiagnoser. Prediktiv testning av symtomfria släktingar bör föregås av genetisk vägledning. Rutinmässig bred testning av alla symtomfria syskon rekommenderas inte, men riktad testning kan vara motiverad vid allvarlig familjehistoria, särskilt amyloidos.

Diagnostiskt behandlingsförsök

Vid stark klinisk misstanke men osäker genetik kan ett strukturerat behandlingsförsök med kolkicin stödja diagnosen. Registrera attackfrekvens och inflammationsmarkörer före och under behandlingen. Bedömningen bör pågå minst tre till sex månader och ta hänsyn till spontan variation och placeboeffekt. Uteblivet svar utesluter inte FMF om dosen varit otillräcklig eller följsamheten bristfällig.

Handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Återkommande feber eller<br>kortvarig serosit"] --> B["Dokumentera attackmönster<br>och akutfasreaktion"]
B --> C["Uteslut infektion, kirurgisk buk<br>och annan inflammatorisk sjukdom"]
C --> D["MEFV-analys och kliniska<br>kriterier som stöd"]
D -->|"Typisk fenotyp"| E["Starta dagligt kolkicin"]
D -->|"Osäker fenotyp"| F["Attackdagbok, riktad utredning<br>och specialistbedömning"]
E --> G["Utvärdera attacker, CRP eller SAA<br>och tolerans efter 3 till 6 månader"]
G -->|"Målet uppnått"| H["Fortsätt kolkicin och<br>regelbunden uppföljning"]
G -->|"Kvarstående aktivitet"| I["Kontrollera följsamhet, dos,<br>interaktioner och differentialdiagnos"]
I -->|"Otillräcklig dos"| J["Titrera kolkicin till<br>högsta tolererade dos"]
I -->|"Verifierad resistens<br>eller intolerans"| K["Lägg till IL-1-hämmare<br>och fortsätt kolkicin om möjligt"]

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnostiken styrs av attackduration, symtomfria intervall, hereditet och associerade manifestationer.

Hos barn är PFAPA och återkommande virusinfektioner särskilt vanliga alternativ. Hos vuxna behöver bland annat inflammatorisk tarmsjukdom, spondylartrit, Behçets sjukdom, gikt och malignitet övervägas.

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen har två separata men lika viktiga mål:

1. Fullständig eller nästan fullständig kontroll av kliniska attacker.
2. Normalisering av inflammation mellan attackerna för att förebygga AA-amyloidos och annan organskada.

En patient som inte längre har feber men har kvarstående förhöjt SAA eller CRP är därför inte optimalt behandlad. Livskvalitet, skol- eller arbetsfrånvaro, fysisk funktion och behandlingsbörda ska vägas in. De uppdaterade EULAR/PReS-rekommendationerna betonar särskilt följsamhet, individualiserade mål och regelbunden monitorering [12].

Kolkicin

Kolkicin är förstahandsbehandling och ska sättas in när den kliniska diagnosen har ställts. Behandlingen är profylaktisk och ska tas varje dag, inte enbart under attacker. Kolkicin minskar attackfrekvensen och förhindrar AA-amyloidos, även om randomiserade studier är små och mycket av långtidsunderlaget kommer från observationella kohorter [13,14].

Svenska styrkor, godkända åldersgränser, subventionsvillkor och behandlingsindikationer kan avvika från studieprotokoll och internationella rekommendationer. Kontrollera därför aktuell svensk produktresumé och lokala läkemedelsrutiner innan biologisk behandling ordineras.

Kolkicindosen kan ges en gång dagligen. I en mindre randomiserad barnstudie sågs ingen skillnad i attackfrekvens, akutfasreaktion eller biverkningar mellan engångsdos och uppdelad dos [15]. Uppdelning i två doser kan minska diarré och buksmärta. Engångsdos kan förbättra följsamheten.

Vid kvarstående attacker eller förhöjda inflammationsmarkörer höjs dosen stegvis, vanligen med 0,5 mg åt gången. Kontrollera blodstatus, leverprover, kreatinin och vid muskelsymtom kreatinkinas efter dosökning. Dosen ska anpassas individuellt vid njur- eller leversvikt, där risken för ackumulering och toxicitet är större.

Biverkningar och interaktioner

Vanligast är diarré, buksmärta, illamående och kräkningar. Dessa är ofta dosberoende och kan hanteras med långsammare titrering, uppdelad dos eller behandling av samtidig laktosintolerans. Leukopeni, trombocytopeni, leverpåverkan, alopeci och neuromyopati är ovanligare.

Kolkicin har ett smalt terapeutiskt intervall. Det metaboliseras via CYP3A4 och transporteras av P-glykoprotein. Potenta hämmare kan orsaka livshotande toxicitet, särskilt vid nedsatt njur- eller leverfunktion. Exempel är klaritromycin, erytromycin, azolantimykotika, ciklosporin och vissa antivirala läkemedel. Samtidig statinbehandling kan öka risken för myopati [16].

Akut överdosering kan ge svår gastroenterit följd av benmärgssvikt, chock, arytmi och multiorgansvikt. Misstänkt överdosering kräver omedelbar kontakt med Giftinformationscentralen och sjukhusvård.

Behandling av akut attack

Den ordinarie kolkicindosen ska fortsätta. Tillfällig dosökning under attack har ingen säkert etablerad effekt och ökar biverkningsrisken. Smärtbehandling kan ges med paracetamol eller NSAID om njurfunktion, graviditet och gastrointestinal risk tillåter. Opioider behövs sällan och kan försvåra bedömningen av akut buk.

Glukokortikoider har ingen rutinmässig roll vid typiska attacker. De kan övervägas av specialist vid protraherad febril myalgi, vaskulit eller annan samtidig inflammatorisk komplikation.

Kolkicinresistens

Kolkicinresistens ska inte fastställas förrän patienten har tagit högsta tolererade dos regelbundet under en tillräcklig period. En internationell konsensus definierade resistens som i genomsnitt minst en attack per månad under tre månader, eller kvarstående laboratoriemässig inflammation mellan attackerna, trots högsta tolererade kolkicindos [17].

Innan behandlingen eskaleras ska följande kontrolleras:

• Faktisk följsamhet, inklusive receptuttag och missade doser.
• Att dosen är tillräcklig för ålder och tolerans.
• Att läkemedlet tas kontinuerligt.
• Interaktioner, malabsorption och njur- eller leverfunktionsnedsättning.
• Infektion, inflammatorisk tarmsjukdom, spondylartrit eller annan förklaring till förhöjt CRP.
• Att registrerade episoder verkligen motsvarar FMF-attacker.

Äldre pragmatiska rekommendationer använde mer än fyra attacker årligen som skäl för dosjustering och minst sex attacker årligen trots maximal dos som skäl att överväga IL-1-hämning [18]. Dagens bedömning bör vara bredare och även omfatta attackernas svårighetsgrad, bestående inflammation, organskada och påverkan på arbete eller skola.

IL-1-hämning

Anakinra och kanakinumab är de bäst dokumenterade biologiska behandlingarna vid kolkicinresistent FMF. De ges vanligen som tillägg till högsta tolererade kolkicindos.

I en randomiserad studie med 25 patienter minskade anakinra antalet attacker från i genomsnitt 3,5 till 1,7 per månad jämfört med placebo. Sex av tolv patienter som fick anakinra hade färre än en attack per månad, jämfört med ingen i placebogruppen. Livskvalitet och ledattacker förbättrades också [19].

I CLUSTER-studien gav kanakinumab fullständigt svar vid vecka 16 hos 61 procent, jämfört med 6 procent med placebo. Med dosökning till 300 mg var fjärde vecka ökade andelen fullständiga svar till 71 procent [20]. Under den efterföljande 72-veckorsperioden hade 58 procent inga attacker och 38 procent en enda attack, jämfört med en median på 17,5 attacker årligen före studien [21].

Anakinra har kort halveringstid och kan vara lämpligt när snabb utsättning behövs, exempelvis vid dialys, infektion eller graviditetsplanering. Dagliga injektioner och lokala reaktioner är nackdelar. Kanakinumab ges mer sällan men har lång halveringstid och högre läkemedelskostnad. Det saknas direkt jämförande studier som visar att det ena preparatet är överlägset det andra [22].

Inför IL-1-hämning ska sedvanlig infektionsscreening genomföras enligt lokala rutiner. Vaccinationsstatus bör optimeras. Under behandlingen följs infektioner, neutrofiler, leverprover och klinisk effekt. Levande vaccin ska generellt undvikas under pågående betydande immunsuppression.

Om klinisk remission uppnås men SAA förblir förhöjt bör dosintervall, dos, följsamhet till kolkicin och annan inflammationskälla omprövas. Det är inte visat att IL-1-hämning ensam ger samma långsiktiga skydd mot amyloidos som kolkicin. Kolkicin bör därför fortsätta när det tolereras.

Andra behandlingar

TNF-hämmare kan vara motiverade vid samtidig spondylartrit eller terapiresistent kronisk artrit, men är inte förstahandsval för okomplicerad FMF. Tocilizumab har prövats framför allt vid FMF-associerad AA-amyloidos, men underlaget är begränsat. JAK-hämmare och behovsstyrd anakinra är experimentella strategier och ska inte användas som rutinbehandling.

Graviditet, fertilitet och amning

Kolkicin ska normalt fortsätta under graviditet och amning. Aktiv FMF medför risk för attacker, systemisk inflammation och obstetriska komplikationer, medan utsättning kan leda till försämring. En systematisk översikt och metaanalys fann ingen ökad risk för missfall eller fosterdöd med kolkicin, riskkvot 0,87 med 95 procents konfidensintervall 0,67 till 1,12. Förekomsten av missbildningar var jämförbar med den hos personer med FMF utan kolkicinexponering. Någon tydlig negativ effekt på kvinnlig eller manlig fertilitet kunde inte visas [23].

Amning kan vanligen fortsätta under kolkicinbehandling. Biologisk behandling under graviditet eller amning ska individualiseras tillsammans med reumatolog och obstetriker med erfarenhet av högriskgraviditet.

Patienter med etablerad AA-amyloidos och njurengagemang har betydligt högre graviditetsrisk. I en sammanställning av 27 graviditeter vid AA-amyloidos förekom graviditetskomplikationer i 23 av 25 bedömbara fall, framför allt prematuritet, fostertillväxthämning och preeklampsi [24].

Uppföljning och prognos

Uppföljningsintervall

Nydiagnostiserade patienter och patienter efter dosändring bör följas efter ungefär en till tre månader. Vid stabil sjukdom är uppföljning var tredje till sjätte månad lämplig. Patienter med amyloidos, kvarstående inflammation, njursvikt, graviditet eller biologisk behandling behöver tätare kontroller.

Vid varje besök bedöms:

• Antal, duration och typ av attacker.
• Frånvaro från skola eller arbete och påverkan på fysisk funktion.
• Följsamhet och gastrointestinala biverkningar.
• CRP och helst SAA i attackfritt intervall.
• Blodstatus, kreatinin och leverprover.
• Kreatinkinas vid myalgi eller muskelsvaghet.
• Blodtryck, urinsticka och urin-albumin-kreatininkvot eller protein-kreatininkvot.
• Längd, vikt och pubertetsutveckling hos barn.
• Fertilitets- och graviditetsfrågor när det är relevant.

AIDAI kan användas för patientrapporterad aktivitet. FMF50 är främst utvecklat för att mäta behandlingssvar och definierar svar som minst 50 procents förbättring i fem av sex domäner, utan försämring i någon domän [6,25].

Proteinuri och AA-amyloidos

Långvarigt förhöjt SAA leder till felveckning och inlagring av AA-fibriller, främst i njurarnas glomeruli och kärl. Tidig manifestation är vanligen albuminuri eller proteinuri, senare nefrotiskt syndrom och progressiv njursvikt. Även gastrointestinal, hepatisk, splenisk eller kardiell inlagring kan förekomma [26].

Bekräftad proteinuri i upprepade prover ska inte enbart antas vara amyloidos. Differentialdiagnoser är bland annat IgA-nefrit, IgA-vaskulit, polyarteritis nodosa, annan glomerulonefrit och diabetesnefropati. Njurbiopsi med kongoröd färgning och amyloidtypning är ofta nödvändig.

Vid AA-amyloidos ska inflammationen undertryckas så fullständigt som möjligt. Kolkicin fortsätter om det tolereras och IL-1-hämmare läggs vanligen till vid otillräcklig kontroll. ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare används enligt sedvanliga nefrologiska principer vid albuminuri och hypertoni. Avancerad njursvikt behandlas med dialys eller njurtransplantation. Den bakomliggande inflammationen måste förbli kontrollerad även efter transplantation.

Prognos

Prognosen är god när diagnosen ställs tidigt, kolkicin tas regelbundet och inflammationen är kontrollerad. Fullständig klinisk remission uppnås hos en stor andel, medan ytterligare patienter får tydligt minskad attackfrekvens. Omkring 5 till 10 procent har otillräcklig effekt eller intolerans, men de flesta av dessa kan uppnå god kontroll med IL-1-hämning [1,22].

Ogynnsamma prognostiska faktorer är tidig debut, homozygot M694V, täta attacker, kvarstående förhöjt SAA eller CRP, bristande följsamhet, familjeanamnes på amyloidos och redan etablerad proteinuri. M694V-homozygoti och vissa SAA1-genotyper har associerats med ökad amyloidosrisk, men genetiska riskmarkörer ersätter inte klinisk och laboratoriemässig uppföljning [11].

Kolkicin ska i regel betraktas som långvarig, ofta livslång behandling. Dosreduktion eller utsättning kan i undantagsfall övervägas av specialist efter flera års fullständig klinisk och laboratoriemässig remission, främst hos patienter med mild fenotyp och icke-bekräftande genotyp. Patienten måste då följas noggrant eftersom recidiv och subklinisk inflammation kan uppträda innan tydliga symtom återkommer.

Källor

1. Romano M m.fl. Familial Mediterranean Fever; Recent Advances, Future Prospectives. Diagnostics år 2025. PMID: 40218163
2. Shohat M, Halpern GJ. Familial Mediterranean fever, a review. Genetics in Medicine år 2011. PMID: 21358337
3. Öztürk K m.fl. Real-Life Data From the Largest Pediatric Familial Mediterranean Fever Cohort. Frontiers in Pediatrics år 2021. PMID: 35127599
4. Skendros P m.fl. Autoinflammation: Lessons from the study of familial Mediterranean fever. Journal of Autoimmunity år 2019. PMID: 31337526
5. Altunoğlu A m.fl. Phenotype 2 familial mediterranean fever: evaluation of 22 case series and review of the literature on phenotype 2 FMF. Renal Failure år 2013. PMID: 23228227
6. Ehlers L m.fl. Treat-to-target strategies for the management of familial Mediterranean Fever in children. Pediatric Rheumatology år 2023. PMID: 37752496
7. Erer B m.fl. What is the best acute phase reactant for familial Mediterranean fever follow-up and its role in the prediction of complications? A systematic review. Rheumatology International år 2016. PMID: 26712372
8. Livneh A m.fl. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis and Rheumatism år 1997. PMID: 9336425
9. Yalçinkaya F m.fl. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology år 2009. PMID: 19193696
10. Gattorno M m.fl. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Annals of the Rheumatic Diseases år 2019. PMID: 31018962
11. Atoyan S m.fl. MEFV and SAA1 genotype associations with clinical features of familial Mediterranean fever and amyloidosis in Armenia. Clinical and Experimental Rheumatology år 2016. PMID: 27791951
12. Ozen S m.fl. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever: 2024 update. Annals of the Rheumatic Diseases år 2025. PMID: 40234174
13. Ozen S m.fl. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Annals of the Rheumatic Diseases år 2016. PMID: 26802180
14. Wu B m.fl. Interventions for reducing inflammation in familial Mediterranean fever. Cochrane Database of Systematic Reviews år 2018. PMID: 30338514
15. Koşan C, Ozkan B. Once-daily use of colchicine in children with familial Mediterranean fever. Clinical Pediatrics år 2004. PMID: 15378145
16. Finkelstein Y m.fl. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clinical Toxicology år 2010. PMID: 20586571
17. Özen S m.fl. Defining colchicine resistance/intolerance in patients with familial Mediterranean fever: a modified-Delphi consensus approach. Rheumatology år 2021. PMID: 33331943
18. Hentgen V m.fl. Evidence-based recommendations for the practical management of Familial Mediterranean Fever. Seminars in Arthritis and Rheumatism år 2013. PMID: 23742958
19. Ben-Zvi I m.fl. Anakinra for Colchicine-Resistant Familial Mediterranean Fever: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis and Rheumatology år 2017. PMID: 27860460
20. De Benedetti F m.fl. Canakinumab for the Treatment of Autoinflammatory Recurrent Fever Syndromes. New England Journal of Medicine år 2018. PMID: 29768139
21. Ozen S m.fl. Long-term efficacy and safety of canakinumab in patients with colchicine-resistant familial Mediterranean fever: results from the randomised phase III CLUSTER trial. Annals of the Rheumatic Diseases år 2020. PMID: 32571870
22. Kuemmerle-Deschner JB m.fl. A systematic literature review of efficacy, effectiveness and safety of biologic therapies for treatment of familial Mediterranean fever. Rheumatology år 2020. PMID: 32533192
23. Otón T m.fl. Safety of colchicine on fertility, pregnancy, and lactation: a systematic review and meta-analysis informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. Annals of the Rheumatic Diseases år 2025. PMID: 40023732
24. Delplanque M m.fl. Pregnancy occurring in AA amyloidosis: a series of 27 patients including 3 new French cases. Journal of Nephrology år 2024. PMID: 39266930
25. Ozen S m.fl. FMF50: a score for assessing outcome in familial Mediterranean fever. Annals of the Rheumatic Diseases år 2014. PMID: 24570027
26. Zhang C m.fl. Kidney Involvement in Autoinflammatory Diseases. Kidney Diseases år 2023. PMID: 37497206