TCA-förgiftning: klinisk bild och behandling

Sammanfattning

TCA-förgiftning är ett tidskritiskt tillstånd där snabb natriumkanalblockad kan orsaka kramper, hypotension, breda QRS-komplex, ventrikulära arytmier och hjärtstopp. Allvarlig toxicitet utvecklas vanligen inom 6 timmar, men förloppet kan fördröjas av antikolinerg tarmhämning, stora doser och blandintoxikation. Handläggningen styrs av klinik och upprepade EKG, inte av serumkoncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Säkra luftväg och ventilation tidigt vid medvetandesänkning, återkommande kramper eller cirkulationssvikt. Natriumbikarbonat är förstahandsbehandling vid QRS-bredd 100 ms eller mer, ventrikulär arytmi, hypotension som inte snabbt svarar på vätska, eller annan tydlig natriumkanalblockad. Ge 1 till 2 mmol/kg intravenöst som bolus, upprepa efter EKG och cirkulation, och eftersträva vanligen arteriellt pH 7,50 till 7,55 utan uttalad hypernatremi. Kramper behandlas med bensodiazepin. Refraktär hypotension behandlas med noradrenalin efter vätska och natriumbikarbonat. Vid kvarstående livshotande kardiotoxicitet ska klinisk toxikolog och ECMO-centrum kontaktas tidigt. Hemodialys och hemoperfusion avlägsnar inte en kliniskt betydelsefull mängd TCA.

Bakgrund och epidemiologi

Tricykliska antidepressiva, TCA, omfattar bland annat amitriptylin, klomipramin, imipramin, nortriptylin, trimipramin och doxepin. Preparaten används fortfarande vid depression, neuropatisk smärta, migränprofylax, tvångssyndrom och vissa funktionella smärttillstånd. Den smala terapeutiska bredden och tillgången till stora läkemedelsmängder gör dem särskilt riskabla vid avsiktlig överdosering.

TCA är betydligt mer letala vid överdosering än selektiva serotoninåterupptagshämmare. I en brittisk epidemiologisk analys var mortaliteten per miljon recept omkring 34 för tricykliska läkemedel, jämfört med cirka 2 för selektiva serotoninåterupptagshämmare. Amitriptylin och dåvarande dosulepin stod tillsammans för mer än 80 procent av dödsfallen efter antidepressiv överdosering [1]. Absoluta mortalitetstal från äldre material kan inte direkt överföras till dagens svenska förskrivning, men den stora relativa toxicitetsskillnaden kvarstår kliniskt relevant.

Allvarlig förgiftning har beskrivits från cirka 5 mg/kg, medan doser över 10 till 20 mg/kg medför betydande risk för kramper, koma och kardiotoxicitet [15]. Uppgiven dos är dock ofta osäker och korrelerar sämre med komplikationer än kliniskt tillstånd och EKG. En expertbaserad prehospital riktlinje rekommenderar sjukhusbedömning efter avsiktligt intag oavsett uppgiven mängd samt efter oavsiktligt intag över 5 mg/kg för de flesta TCA. Lägre trösklar anges för bland annat nortriptylin och trimipramin, 2,5 mg/kg [2].

Patofysiologi

TCA absorberas vanligen snabbt, men antikolinerg hämning av ventrikel- och tarmmotilitet kan ge fördröjd absorption och ibland kvarstående tablettmaterial i magsäcken. Läkemedlen är lipofila, starkt proteinbundna och har stor distributionsvolym. Koncentrationerna i myokard och hjärna kan vara mångdubbelt högre än plasmakoncentrationen [3].

Flera farmakologiska effekter bidrar samtidigt till toxidromen:

• Blockad av snabba natriumkanaler bromsar depolarisationen i His-Purkinje-systemet och kammarmyokardiet. Följden blir QRS-breddökning, ledningshinder, minskad kontraktilitet och ventrikulära arytmier.
• Alfa-1-receptorblockad orsakar vasodilatation och bidrar till hypotension.
• Muskarinreceptorblockad ger takykardi, mydriasis, torra slemhinnor, urinretention, ileus, agitation och delirium.
• Histamin H1-receptorblockad bidrar till sedering och koma.
• Hämning av noradrenalin- och serotoninåterupptag bidrar till takykardi och neurologiska symtom. Serotonergt syndrom kan uppkomma, framför allt vid kombination med andra serotonerga läkemedel.
• GABA-A-antagonism och central retbarhet sänker kramptröskeln.

Acidemi ökar den fria läkemedelsfraktionen och förstärker bindningen till natriumkanalen. Hypoxi, hypotension och kramper kan därför skapa en ond cirkel med tilltagande acidos och kardiotoxicitet. Natriumbikarbonat verkar sannolikt både genom natriumtillförsel och alkalinisering. Alkalemi ökar proteinbindningen och minskar läkemedlets bindning till natriumkanalen [4].

Klinisk bild

Tidigt förlopp

Symtomen uppkommer oftast inom 1 till 2 timmar och nästan all större toxicitet blir kliniskt tydlig inom 6 timmar. Fördröjd debut kan förekomma efter massivt intag, depåberedning, antikolinerg tarmhämning eller samtidig överdosering av andra läkemedel. Om patienten redan är symtomatisk kan förloppet vara snabbt, med övergång från vakenhet och sinustakykardi till kramper, koma och cirkulationskollaps inom minuter.

Vanliga fynd är:

• sinustakykardi
• torra slemhinnor och varm, torr hud
• mydriasis
• agitation, förvirring eller delirium
• sluddrigt tal och ataxi
• dåsighet, koma och andningsdepression
• urinretention och nedsatta tarmljud
• hypotension
• generaliserade tonisk-kloniska kramper
• QRS-breddökning och ventrikulära arytmier

Takykardi utan hypotension är vanligt och behöver inte behandlas specifikt. Bradykardi vid allvarlig förgiftning är däremot ett sent och oroande fynd som kan signalera grav natriumkanalblockad, hypoxi eller förestående hjärtstopp.

Neurologisk toxicitet

Kramper är vanligen generaliserade och kan vara kortvariga, men status epilepticus förekommer. I ett större giftinformationsmaterial var TCA en av de vanligaste läkemedelsgrupperna bakom intoxikationsutlösta kramper [5]. Kramper ökar syrgasbehov, laktatproduktion och acidemi och kan därmed snabbt förvärra kardiotoxiciteten.

Medvetandesänkningen kan bero på central histaminblockad, antikolinerg toxicitet, postiktalitet, hypoperfusion eller samtidig exponering för sedativa läkemedel. Plötslig neurologisk försämring ska föranleda omedelbar kontroll av ventilation, blodgas, blodtryck och EKG.

Kardiovaskulär toxicitet

Hypotension är ofta multifaktoriell och orsakas av vasodilatation, relativ hypovolemi, minskad kontraktilitet och arytmi. EKG kan visa:

• sinustakykardi
• progressiv QRS-breddökning
• förlängd PQ-tid
• terminal högerställd QRS-axel
• djup terminal S-våg i avledning I och aVL
• framträdande terminal R-våg i aVR
• R/S-kvot över 0,7 i aVR
• QTc-förlängning
• högergrenblocksliknande eller Brugada-liknande mönster
• bredkomplextakykardi, ventrikeltakykardi eller ventrikelflimmer

I en prospektiv studie av 49 patienter förekom inga kramper eller ventrikulära arytmier när QRS var under 100 ms. Vid QRS 100 ms eller mer fick 34 procent kramper och 14 procent ventrikulära arytmier. Ventrikulära arytmier sågs endast vid QRS 160 ms eller mer [6]. Gränserna ska användas som riskmarkörer, inte som absoluta biologiska trösklar.

En terminal R-våg i aVR på minst 3 mm eller R/S-kvot på minst 0,7 är också associerad med kramper och arytmier. I en prospektiv kohort hade R-våg på minst 3 mm en sensitivitet på 81 procent och ett positivt prediktivt värde på 43 procent för kramper eller ventrikulära arytmier [7].

Utredning och diagnostik

Initial bedömning

Diagnosen är klinisk och ska misstänkas vid kombinationen medvetandepåverkan, antikolinerga fynd, hypotension och natriumkanalblockad på EKG. Ta omedelbart reda på:

• preparat, styrka och största möjliga mängd
• tidpunkt för intaget
• om läkemedlet är patientens eget
• samtidiga läkemedel, alkohol eller narkotika
• förekomst av kramper, synkope, bröstsmärta eller palpitationer
• bakomliggande hjärt- eller neurologisk sjukdom
• suicidavsikt

Kontakta Giftinformationscentralen tidigt vid symtom, oklar mängd, barnförgiftning, EKG-förändringar eller misstänkt blandintoxikation.

Övervakning och laboratorieprover

Alla potentiellt toxiska eller avsiktliga intag ska bedömas med:

• kontinuerlig EKG-övervakning
• 12-avlednings-EKG omedelbart och upprepat
• andningsfrekvens, pulsoximetri, temperatur och upprepade blodtryck
• blodgas med pH, pCO2, bikarbonat och laktat
• natrium, kalium, joniserat kalcium, magnesium, kreatinin och glukos
• paracetamolkoncentration vid avsiktlig eller oklar överdosering
• graviditetstest när relevant

Kreatinkinas, leverprover och njurfunktionsuppföljning är motiverade efter långvariga kramper, hypertermi eller cirkulationssvikt.

Mät QRS i den avledning där komplexet är bredast. Dokumentera också rytm, PQ-tid, QTc, terminal R-våg och R/S-kvot i aVR. Upprepa EKG efter varje behandlingssteg och vid varje klinisk förändring.

Serumkoncentration av TCA har låg prognostisk träffsäkerhet och är sällan tillgänglig tillräckligt snabbt för att styra akut handläggning. EKG och klinik är bättre riskmarkörer [6,8]. Ett negativt kvalitativt urinprov utesluter inte förgiftning, och ett positivt prov bevisar inte att TCA orsakar den aktuella kliniken. Korsreaktioner förekommer bland annat med vissa antihistaminer, antipsykotika och karbamazepin.

Riskklassificering

Differentialdiagnoser

Både toxidromen och EKG-förändringarna kan orsakas av andra substanser. Blandintoxikation är vanligt och ska aktivt eftersökas.

Behandling

flowchart TD
A["Misstänkt TCA-intag<br>ABCDE, monitorering och EKG"] --> B["Bedöm luftväg, blodgas,<br>QRS och cirkulation"]
B -->|"Kramper eller koma"| C["Bensodiazepin och tidig<br>intubation med god ventilation"]
B -->|"QRS minst 100 ms,<br>hypotension eller arytmi"| D["Natriumbikarbonat<br>1 till 2 mmol/kg IV"]
D --> E["Upprepa EKG och blodgas<br>mål pH 7,50 till 7,55"]
E -->|"Kvarstående hypotension"| F["Vätska, fortsatt bikarbonat<br>och noradrenalin"]
E -->|"Refraktär arytmi eller chock"| G["Toxikologkontakt<br>överväg lidokain, lipidemulsion<br>och tidig VA-ECMO"]
B -->|"Asymtomatisk och normalt EKG"| H["Monitorera minst 6 timmar<br>och upprepa EKG"]

Akut stabilisering

Följ ABCDE-principer. Ge syrgas vid hypoxemi och etablera intravenösa infarter. Intubera tidigt vid ofri luftväg, uttalad medvetandesänkning, återkommande kramper, svår agitation som inte kan hanteras säkert, eller cirkulationssvikt med otillräcklig ventilation.

Undvik hypoventilation och acidemi. Efter intubation ska ventilationen styras med upprepade blodgaser. Kortvarig kontrollerad hyperventilation kan användas som komplement vid svår kardiotoxicitet, men ersätter inte natriumbikarbonat. Samtidig kraftig hyperventilation och upprepade bikarbonatdoser kan orsaka uttalad alkalemi.

Natriumbikarbonat

Indikationer är:

• QRS 100 ms eller mer
• terminal högerställd QRS-axel eller tydlig terminal R-våg i aVR tillsammans med klinisk toxicitet
• ventrikulär arytmi
• hypotension som inte snabbt svarar på initial vätska
• hjärtstopp vid misstänkt TCA-förgiftning
• kramper vid samtidig misstanke om kardiotoxicitet eller acidemi

Ge natriumbikarbonat 1 till 2 mmol/kg intravenöst som snabb bolus. Utvärdera omedelbart QRS-bredd, blodtryck och rytm. Dosen kan upprepas tills QRS smalnar, cirkulationen förbättras och arteriellt pH närmar sig 7,50 till 7,55. Denna behandling stöds främst av fysiologi, fallserier, djurförsök och lång klinisk erfarenhet, inte av randomiserade kliniska prövningar [4,9].

Vid återkommande QRS-breddökning eller hypotension kan en infusion av natriumbikarbonat övervägas i samråd med Giftinformationscentralen. Kontrollera blodgas och elektrolyter tätt. Undvik pH över 7,55 samt uttalad hypernatremi, hypokalemi och sänkt joniserat kalcium. Vätskeöverbelastning kan begränsa fortsatt bikarbonattillförsel.

Kramper

Behandla omedelbart med bensodiazepin. Diazepam 5 till 10 mg intravenöst kan upprepas efter kliniskt svar. Alternativt används annat bensodiazepin enligt lokal rutin för status epilepticus. Säkerställ samtidigt syresättning, ventilation, glukos och korrigering av acidemi. Bensodiazepiner rekommenderas uttryckligen som förstahandsbehandling vid TCA-utlösta kramper [2].

Vid kvarstående kramper krävs anestesiologisk behandling, vanligen med propofol eller barbiturat och invasiv ventilation enligt lokal statusrutin. Fenytoin är olämpligt eftersom effekten vid toxinutlösta kramper är osäker och ytterligare natriumkanalblockad kan förvärra kardiotoxiciteten. Flumazenil är kontraindicerat vid misstänkt TCA- eller blandintoxikation eftersom det kan utlösa svårbehandlade kramper [2].

Hypotension

Ge en försiktig kristalloid bolus och omvärdera lungstatus, blodtryck och perfusion. Natriumbikarbonat ska ges tidigt eftersom hypotensionen ofta delvis orsakas av natriumkanalblockad och acidemi.

Om hypotensionen kvarstår efter adekvat vätska och bikarbonat är noradrenalin förstahandsval. Titrera till organperfusion och ett rimligt medelartärtryck, ofta minst 65 mmHg. Direktverkande katekolaminer föredras eftersom presynaptiska katekolaminlager kan vara uttömda. Vid refraktär chock bör ekokardiografi användas för att skilja dominerande vasoplegi från svår myokarddepression.

Arytmier och hjärtstopp

Fortsätt natriumbikarbonat och korrigera hypoxi, acidemi, hypokalemi och hypomagnesemi. Defibrillera ventrikelflimmer och pulslös ventrikeltakykardi enligt ordinarie algoritm. Synkroniserad elkonvertering används vid instabil ventrikeltakykardi med puls, men effekten kan bli kortvarig tills natriumkanalblockaden behandlats.

Lidokain kan övervägas vid återkommande ventrikulär arytmi som kvarstår trots adekvat alkalinisering och natriumtillförsel, efter kontakt med klinisk toxikolog. Klass IA- och IC-antiarytmika ska undvikas eftersom de kan förstärka natriumkanalblockaden. Amiodaron har osäker effekt och kan förvärra hypotension och QTc-förlängning.

Vid hjärtstopp kan långvarig hjärt-lungräddning vara motiverad eftersom intoxikationen är reversibel när läkemedlet omfördelas och metaboliseras. Fallrapporter visar överlevnad utan neurologiska restsymtom efter återkommande hjärtstopp och långvarigt cirkulationsstöd [10].

Gastrointestinal dekontaminering

Framkalla inte kräkning. Aktivt kol ska inte ges rutinmässigt, men kan övervägas efter ett potentiellt allvarligt intag, helst inom 1 timme. TCA adsorberas till kol och antikolinerg tarmhämning innebär att nytta ibland kan finnas även senare, men klinisk effekt på utfall är inte visad. Aktivt kol är kontraindicerat vid oskyddad luftväg [11].

Ventrikelsköljning rekommenderas inte rutinmässigt. Eventuell användning vid extremt stort och mycket färskt intag kräver skyddad luftväg, erfaren personal och individuell toxikologisk bedömning. Upprepade doser aktivt kol saknar etablerad roll.

Refraktär förgiftning

Intravenös lipidemulsion kan övervägas som räddningsbehandling vid kvarstående livshotande hemodynamisk instabilitet orsakad av ett lipofilt TCA, men först efter natriumbikarbonat, ventilation, vätska och vasopressor. Evidensen består huvudsakligen av fallrapporter och är utsatt för betydande publikationsbias. Risker omfattar laboratorieinterferens, pankreatit, lungpåverkan och möjlig störning av annan behandling [12]. Dosering bör beslutas tillsammans med Giftinformationscentralen.

Vid refraktär kardiogen chock, återkommande hjärtstopp eller terapiresistent ventrikulär arytmi ska VA-ECMO övervägas tidigt om behandlingen är tillgänglig. Publicerade erfarenheter är små, men lyckade förlopp har rapporterats när ECMO använts som brygga tills kardiotoxiciteten avtagit [10].

Hemodialys, hemofiltration, hemoperfusion och plasmautbyte rekommenderas inte för eliminering av TCA. Den stora distributionsvolymen och omfattande vävnadsbindningen gör att endast en försumbar andel av kroppens läkemedelsmängd kan avlägsnas. EXTRIP-gruppen rekommenderar uttryckligen mot extrakorporeal rening även vid svår TCA-förgiftning [3].

Uppföljning och prognos

En asymtomatisk patient med normalt initialt och upprepat EKG kan vanligen medicinskt frikännas efter minst 6 timmars observation från intaget, förutsatt att exponeringen avser enbart direktverkande TCA och att tidpunkten är tillförlitlig. Allvarlig toxicitet debuterar vanligen under denna period [8,14]. Längre observation krävs vid:

• okänd intagstid eller okänd mängd
• massivt intag
• depåberedning eller misstänkt farmakobezoar
• blandintoxikation
• nytillkomna symtom
• EKG-avvikelse
• kramper, hypotension eller medvetandesänkning
• behov av natriumbikarbonat

Patienter med QRS-breddökning, hypotension, kramper, arytmi eller respiratorbehov ska vårdas på intensivvårdsavdelning. Fortsätt telemetri och upprepade EKG tills patienten varit hemodynamiskt stabil och vaken samt haft normalt eller stabilt EKG utan bikarbonat- eller vasopressorbehov under en tillräcklig observationsperiod. Svår förgiftning kan kräva övervakning i 24 till 48 timmar eller längre.

Efter stabilisering ska komplikationer som aspirationspneumoni, rabdomyolys, akut njurskada, tryckskador och hypoxisk hjärnskada bedömas. De flesta patienter som överlever den initiala kardiotoxiska fasen återhämtar sig fullständigt eftersom myokardpåverkan vanligen är reversibel [13].

Vid avsiktlig förgiftning krävs psykiatrisk bedömning och suicidriskvärdering innan utskrivning. Läkemedelslistan bör omprövas, inklusive behovet av fortsatt TCA, mängden läkemedel som kan hämtas ut och tillgången till andra potentiellt toxiska preparat. Vid fortsatt indikation kan dosdispensering, begränsade uttag eller ett mindre toxiskt alternativ minska risken för upprepad allvarlig självförgiftning.

Källor

1. Henry JA, Alexander CA, Sener EK. Relative mortality from overdose of antidepressants. BMJ 1995. PMID: 7866123
2. Woolf AD, Erdman AR, Nelson LS m.fl. Tricyclic antidepressant poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2007. PMID: 17453872
3. Yates C, Galvao T, Sowinski KM m.fl. Extracorporeal treatment for tricyclic antidepressant poisoning: recommendations from the EXTRIP Workgroup. Seminars in Dialysis 2014. PMID: 24712820
4. Bruccoleri RE, Burns MM. A literature review of the use of sodium bicarbonate for the treatment of QRS widening. Journal of Medical Toxicology 2016. PMID: 26159649
5. Thundiyil JG, Kearney TE, Olson KR. Evolving epidemiology of drug-induced seizures reported to a Poison Control Center System. Journal of Medical Toxicology 2007. PMID: 18072153
6. Boehnert MT, Lovejoy FH Jr. Value of the QRS duration versus the serum drug level in predicting seizures and ventricular arrhythmias after an acute overdose of tricyclic antidepressants. New England Journal of Medicine 1985. PMID: 4022081
7. Liebelt EL, Francis PD, Woolf AD. ECG lead aVR versus QRS interval in predicting seizures and arrhythmias in acute tricyclic antidepressant toxicity. Annals of Emergency Medicine 1995. PMID: 7618783
8. Glauser J. Tricyclic antidepressant poisoning. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2000. PMID: 11060957
9. Body R, Bartram T, Azam F m.fl. Guidelines in Emergency Medicine Network: guideline for the management of tricyclic antidepressant overdose. Emergency Medicine Journal 2011. PMID: 21436332
10. Ikejiri K, Akama Y, Ieki Y m.fl. Veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation and targeted temperature management in tricyclic antidepressant-induced cardiac arrest: a case report and literature review. Medicine 2021. PMID: 33655968
11. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP m.fl. Position paper: Single-dose activated charcoal. Clinical Toxicology 2005. PMID: 15822758
12. Cao D, Heard K, Foran M m.fl. Intravenous lipid emulsion in the emergency department: a systematic review of recent literature. Journal of Emergency Medicine 2015. PMID: 25534900
13. Nguyen H, Kidron A, Ghildyal C m.fl. Novel presentation of cardiotoxicity and other complications in tricyclic antidepressant poisoning. Cureus 2021. PMID: 34540415
14. Power BM, Hackett LP, Dusci LJ m.fl. Antidepressant toxicity and the need for identification and concentration monitoring in overdose. Clinical Pharmacokinetics 1995. PMID: 8521678
15. Kerr GW, McGuffie AC, Wilkie S. Tricyclic antidepressant overdose: a review. Emergency Medicine Journal 2001. PMID: 11435353