Dextropropoxifenförgiftning: klinisk bild och behandling

Sammanfattning

Dextropropoxifen är en syntetisk opioid med uttalad toxicitet vid överdosering. Preparat innehållande dextropropoxifen har avregistrerats inom EU, men förgiftningar kan fortfarande förekomma genom äldre läkemedelsförråd eller preparat införskaffade utomlands. Den kliniska bilden kombinerar ett klassiskt opioidtoxidrom med mios, medvetandesänkning och hypoventilation, samt en substansspecifik membranstabiliserande kardiotoxicitet med breddökade QRS-komplex, hypotension, ventrikulära arytmier och asystoli. Krampanfall är relativt vanliga. Förloppet kan vara mycket snabbt, särskilt efter samtidigt intag av alkohol, bensodiazepiner eller andra sedativa.

Behandlingen börjar med omedelbar säkring av luftväg och ventilation. Naloxon titreras intravenöst mot adekvat spontanandning, men reverserar inte säkert kardiotoxiciteten. Vid QRS-breddökning, bredkomplextakykardi, ventrikulär arytmi eller hypotension som talar för natriumkanalblockad ges natriumbikarbonat, vanligen 1 till 2 mmol/kg intravenöst som bolus, med upprepade doser styrda av EKG och blodgas. Krampanfall behandlas med bensodiazepin. Aktivt kol kan övervägas tidigt efter en potentiellt allvarlig dos, men endast om luftvägen är intakt eller säkrad. Hemodialys avlägsnar inte dextropropoxifen eller metaboliten nordextropropoxifen i kliniskt betydelsefull omfattning. Alla symtomatiska patienter och alla patienter med EKG-avvikelse ska övervakas på intensivvårdsnivå. Efter allvarlig förgiftning rekommenderas minst 24 timmars observation utan respiratoriska eller kardiovaskulära symtom innan övervakningen avslutas.

Bakgrund och epidemiologi

Dextropropoxifen, även kallat dextropropoxyfen i engelskspråkig litteratur, introducerades som ett centralt verkande analgetikum. Preparatet användes både ensamt och i fasta kombinationer med paracetamol. Kombinationen kallades bland annat co-proxamol eller Distalgesic. Den analgetiska effekten var begränsad samtidigt som marginalen mellan terapeutisk och allvarligt toxisk exponering var liten.

Förgiftningen blev ett betydande folkhälsoproblem eftersom döden ofta inträffade snabbt och före ankomst till sjukhus. I England och Wales var co-proxamol under slutet av 1990-talet involverat i omkring en femtedel av alla suicid genom läkemedelsförgiftning. Efter att preparatet drogs tillbaka minskade antalet dödsfall med dextropropoxifen markant, utan tydlig motsvarande ökning av dödsfall med andra analgetika. Under de första sex åren efter tillbakadragandet beräknades antalet suicid med co-proxamol ha minskat med cirka 500, motsvarande 61 procent [1].

Även i Sverige var dextropropoxifen tidigare en vanlig orsak till dödlig läkemedelsförgiftning. I ett rättsmedicinskt material från Uppsala 1992 till 1997 bidrog substansen till 113 dödsfall, motsvarande 2,6 procent av samtliga obducerade dödsfall i materialet. Studien visade också att gränsen mellan avsiktlig och oavsiktlig förgiftning ofta var svår att fastställa [2]. Svenska förskrivningsrestriktioner följdes senare av minskad försäljning och färre förgiftningsdödsfall. Preparat med dextropropoxifen är numera inte godkända i Sverige.

Förgiftningsfall kan ändå förekomma genom:

• äldre läkemedelsförråd i hemmet
• preparat införskaffade utomlands eller via internet
• okänd tablett eller blandintag där substansen identifieras först genom fördjupad toxikologisk analys
• exponering hos barn för kvarvarande tabletter
• kronisk överdosering eller ackumulation hos en patient som använt äldre preparat

Tillgängligheten är central för mortaliteten. Dödligheten minskade tydligt när preparatet drogs tillbaka i Storbritannien, Irland och andra länder [1,3]. Detta är förenligt med att majoriteten av dödsfallen historiskt inträffade innan specifik behandling hann ges [3].

Toxikologi och patofysiologi

Opioid effekt

Dextropropoxifen verkar som agonist vid framför allt my-opioidreceptorn. Överdosering hämmar den centrala ventilatoriska responsen på hyperkapni och hypoxi. Patienten utvecklar minskad andningsfrekvens, sjunkande minutventilation, hyperkapni, hypoxemi och successivt sänkt medvetandegrad. Hypoxi och respiratorisk acidos förstärker både cerebral och kardiovaskulär toxicitet.

Mios är vanlig men inte obligat. Pupillerna kan vara normalstora vid samtidig hypoxi, sympatikuspåslag eller intag av andra substanser. Frånvaro av mios utesluter därför inte förgiftning.

Till skillnad från flera andra opioider ger dextropropoxifen också uttalad direkt kardiotoxicitet. Det räcker därför inte att bedöma eller behandla förgiftningen som en okomplicerad opioidöverdos [4].

Absorption och metabolism

Dextropropoxifen absorberas snabbt efter peroralt intag. Snabb absorption bidrar till att svårt sjuka patienter kan försämras redan före eller under transport till sjukhus. Substansen genomgår omfattande första passage-metabolism i levern och omvandlas till den aktiva metaboliten nordextropropoxifen.

Vid upprepad dosering ackumuleras både modersubstans och metabolit. I en farmakokinetisk studie ökade halveringstiden för dextropropoxifen från cirka 3,3 timmar efter en enstaka dos till 11,8 timmar efter upprepad dosering. För nordextropropoxifen ökade halveringstiden från cirka 6,1 till 39,2 timmar. Plasmanivåerna blev fem till sju gånger högre efter upprepad dosering än efter den första dosen [5]. Dessa data kommer från terapeutisk exponering och kan inte direkt överföras till massiv överdosering, men illustrerar risken för långdragen toxicitet.

Njurfunktionsnedsättning ökar exponeringen. Efter en oral dos på 130 mg var maximal plasmakoncentration av dextropropoxifen mer än dubbelt så hög hos anefriska patienter som hos njurfriska kontrollpersoner. Även nordextropropoxifen var högre och kvarstod längre [6]. Hög ålder, leversjukdom, njursvikt och upprepad dosering kan därför ge ett mer långdraget och svårförutsägbart förlopp.

Hemodialys bidrar endast försumbart till eliminationen av både dextropropoxifen och nordextropropoxifen [7].

Kardiotoxicitet

Dextropropoxifen och nordextropropoxifen hämmar snabba natriumkanaler i myokardiet och retledningssystemet. Följden blir långsammare fas 0-depolarisation, förlängd intraventrikulär överledning och breddökade QRS-komplex. Natriumkanalblockaden kan dessutom orsaka:

• PR-förlängning och AV-block
• högergrenblocksliknande bild
• terminal högerställd QRS-axel
• bredkomplextakykardi
• ventrikeltakykardi eller ventrikelflimmer
• nedsatt kontraktilitet och kardiogen chock
• asystoli

Experimentella data visar att propoxifen ger en användningsberoende natriumkanalblockad med långsam dissociation från kanalen [8]. I en klinisk och experimentell studie reverserades uttalad QRS-breddökning av lidokain, sannolikt genom konkurrens om natriumkanalens bindningsställe och snabbare dissociation av lidokain [9]. Lidokain är dock en reservbehandling vid kvarstående ventrikulär arytmi efter natriumbikarbonat och ska användas i samråd med klinisk toxikolog.

Dextropropoxifen och nordextropropoxifen kan även påverka repolarisationen. QT-förlängning kan förekomma, men natriumkanalblockad och QRS-breddökning är vanligen mer centrala vid akut svår förgiftning. I en studie av terapeutiska doser sågs ingen QTc över 500 ms och inga arytmier, vilket understryker att resultaten från terapeutisk behandling inte ska sammanblandas med överdosering [10].

Potentierande faktorer

Alkohol, bensodiazepiner, antipsykotika, gabapentinoider, sederande antihistaminer och andra opioider förstärker andningsdepression och medvetandesänkning. Metabol acidos, hypoxi, hyperkapni, hypotermi och elektrolytrubbningar kan förvärra natriumkanalblockaden och arytmirisken.

Kombinationspreparat med paracetamol medför en separat risk för levertoxicitet. Paracetamolhalten ska därför bedömas oberoende av den tidiga opioidbilden.

Klinisk bild

Tidigt förlopp

Symtom uppträder ofta snabbt efter intaget. Patienten kan initialt vara vaken men trött, illamående eller ostadig och därefter försämras abrupt med hypoventilation, koma, krampanfall eller cirkulationskollaps. En kort symtomfri period är därför inte betryggande efter ett betydande eller osäkert intag.

Det typiska opioidtoxidromet omfattar:

• sänkt medvetandegrad eller koma
• långsam, ytlig eller oregelbunden andning
• mios
• snarkande andning eller ofri luftväg
• hypoxemi och hyperkapni
• hypotermi
• bradykardi och hypotension

Dextropropoxifenförgiftning ska särskilt misstänkas när opioidtoxidromet kombineras med kramper, uttalad cirkulationspåverkan eller breddökade QRS-komplex.

Allvarlig förgiftning

I en serie med 222 konsekutiva patienter hade 73 procent neurologiska symtom, 10 procent krampanfall, 45 procent respiratorisk svikt och 48 procent cirkulationspåverkan vid ankomst. Mortaliteten var 8 procent. Tolv patienter anlände i asystoli, varav sex kunde återupplivas utan neurologiska resttillstånd [11].

Kräkning är vanligt och medför stor aspirationsrisk hos en medvetandesänkt patient. Lungödem kan uppträda efter opioidförgiftning eller efter kraftig naloxonreversering, men aspiration, negativt tryck och hjärtsvikt måste också övervägas.

Krampanfall kan bero på direkt toxicitet, hypoxi eller ett samtidigt intaget läkemedel. Kramperna kan i sin tur förvärra acidos, hypertermi, rabdomyolys och kardiotoxicitet.

Dos och riskbedömning

Det finns ingen tillförlitlig dosgräns som säkert skiljer lindrig från livshotande förgiftning. Tablettstyrkorna och kombinationspreparaten har varierat mellan länder och tidsperioder. Historiskt har cirka 20 tabletter Distalgesic tillsammans med alkohol eller bensodiazepin betraktats som potentiellt dödligt [12]. Detta är inte en modern behandlingsgräns och får inte användas för att friskförklara en patient som uppger ett mindre intag.

Riskbedömningen ska väga in:

• största möjliga intagna mängd
• tablettstyrka och beredningsform
• tidpunkt för intaget
• samtidigt intag av alkohol eller andra läkemedel
• regelbundet opioidbruk och tolerans
• ålder, kroppsvikt och samsjuklighet
• njur- och leverfunktion
• aktuella vitalparametrar, medvetandegrad och EKG
• om anamnesen är tillförlitlig

Utredning och diagnostik

Initial bedömning

Handläggningen ska följa ABCDE-principen. Undersök samtidigt efter trauma, infektion, stroke, hypoglykemi och andra orsaker till medvetandesänkning. Förgiftningsanamnesen får inte försena ventilation eller cirkulationsstöd.

Registrera omedelbart:

• andningsfrekvens och andningsmönster
• pulsoximetri
• kontinuerlig kapnografi om möjligt
• puls och blodtryck
• temperatur
• Glasgow Coma Scale
• pupillstorlek och ljusreaktion
• kapillärt glukos
• 12-avlednings-EKG

Pulsoximetri kan vara missvisande hos en patient som får syrgas. En hög syremättnad utesluter inte svår hypoventilation och stigande koldioxid. Kapnografi och blodgas ger bättre information om ventilationen [13].

EKG

EKG ska tas tidigt och upprepas vid symtom, osäker tidpunkt, stort intag eller minsta initiala avvikelse. Kontinuerlig rytmövervakning krävs vid misstänkt kliniskt relevant exponering.

Bedöm särskilt:

• hjärtfrekvens och rytm
• PR-intervall
• QRS-duration och morfologi
• terminal R-våg i aVR
• QT och QTc
• AV-block
• ventrikulära extraslag eller bredkomplextakykardi

Vid toxisk natriumkanalblockad betraktas QRS över 100 ms ofta som patologiskt och som en rimlig behandlingsgräns, särskilt om bredden ökar seriellt eller kombineras med hypotension, arytmi eller kramper. Gränsen är huvudsakligen extrapolerad från tricykliska antidepressiva och ska inte ersätta en samlad klinisk bedömning [14].

Laboratorieprover

Följande prover är vanligen motiverade vid symtomatisk eller avsiktlig överdosering:

• arteriell eller venös blodgas med pH, pCO2 och laktat
• elektrolyter, inklusive natrium, kalium, kalcium och magnesium
• kreatinin och urea
• glukos
• leverstatus
• blodstatus
• kreatinkinas vid kramper, långvarig immobilisering eller hypertermi
• paracetamolkoncentration
• salicylatkoncentration när blandintag inte kan uteslutas
• etanol vid relevant frågeställning
• troponin vid uttalad cirkulationspåverkan eller misstänkt myokardskada
• graviditetstest när relevant

Paracetamolkoncentration ska bestämmas hos alla patienter där ett kombinationspreparat kan ha intagits. Ett prov taget före fyra timmar efter ett enstaka akut intag kan inte ensamt utesluta behandlingskrävande exponering och behöver upprepas vid minst fyra timmar. Vid okänd tidpunkt, upprepat intag eller fördröjd presentation ska handläggningen följa principerna för paracetamolförgiftning och N-acetylcystein övervägas utan att invänta fullständig anamnes.

Toxikologisk analys

Koncentration av dextropropoxifen eller nordextropropoxifen är sällan tillgänglig tillräckligt snabbt för att styra akut behandling. Resultatet korrelerar dessutom ofullständigt med toxiciteten på grund av varierande absorption, tolerans, metabolitbildning och tiden mellan intag och provtagning.

Vanliga urinbaserade opioidscreeningar är inte tillförlitliga för att påvisa alla syntetiska opioider och ett negativt resultat utesluter inte dextropropoxifen. Bred toxikologisk screening bör inte fördröja kliniskt motiverad naloxon, ventilation eller natriumbikarbonat. Vid oklar svår förgiftning bör blod och urin sparas för riktad analys eller masspektrometri. Internationella riktlinjer rekommenderar att toxikologisk analys används selektivt och att behandlingen i första hand styrs av toxidrom, EKG och organpåverkan [15].

Diagnostiska kriterier

Diagnosen är klinisk och sannolikheten är hög vid:

1. verifierad eller misstänkt exponering för dextropropoxifen
2. opioidtoxidrom med hypoventilation och medvetandesänkning
3. samtidig kardiotoxicitet, särskilt QRS-breddökning
4. förbättrad ventilation efter naloxon
5. avsaknad av en bättre alternativ förklaring

Svar på naloxon stödjer opioidkomponenten men bevisar inte att dextropropoxifen är den enda substansen. Uteblivet svar utesluter inte förgiftning, särskilt vid otillräcklig dos, hypoxisk hjärnskada eller dominerande kardiotoxicitet.

Differentialdiagnoser

Blandförgiftning är vanligare än en helt isolerad dextropropoxifenförgiftning. Differentialdiagnoserna ska därför ofta betraktas som möjliga samtidiga förgiftningar.

Behandling

Omedelbar handläggning

Kontakta Giftinformationscentralen tidigt. Vid allvarlig förgiftning ska anestesiolog, intensivvårdsläkare och vid behov ECMO-centrum involveras utan dröjsmål.

flowchart TD
A["Misstänkt dextropropoxifenförgiftning"] --> B["ABCDE, glukos, blodgas<br>EKG och kontinuerlig övervakning"]
B --> C["Hypoventilation eller apné"]
C -->|"Ja"| D["Fri luftväg, ventilera med mask<br>Ge titrerat naloxon"]
C -->|"Nej"| E["Fortsatt tät observation"]
D --> F["Adekvat spontanandning återkommer"]
F -->|"Nej"| G["Intubation och kontrollerad ventilation"]
F -->|"Ja"| H["Övervaka för återkommande toxicitet<br>Överväg naloxoninfusion"]
B --> I["QRS över 100 ms, arytmi<br>eller cirkulationssvikt"]
I -->|"Ja"| J["Natriumbikarbonat 1 till 2 mmol/kg IV<br>Upprepa efter EKG och blodgas"]
I -->|"Nej"| K["Seriella EKG och korrigera<br>hypoxi, acidos och elektrolyter"]
B --> L["Krampanfall"]
L -->|"Ja"| M["Bensodiazepin<br>Säkra ventilation och temperatur"]
L -->|"Nej"| N["Fortsatt neurologisk övervakning"]
J --> O["Kvarstående chock eller arytmi"]
O -->|"Ja"| P["Noradrenalin, toxikologkontakt<br>Överväg lidokain eller VA-ECMO"]
O -->|"Nej"| Q["Intensivvård och minst 24 timmar<br>symtomfri observation efter svår förgiftning"]

Luftväg, andning och naloxon

Ventilation är den viktigaste omedelbara åtgärden. Ge syrgas och ventilera med andningsballong vid otillräcklig spontanandning. Vänta inte på naloxoneffekt hos en cyanotisk eller apnoisk patient.

Naloxon ska titreras mot tillräcklig spontanandning och skyddsreflexer, inte nödvändigtvis full vakenhet. Hos en opioidberoende patient minskar försiktig titrering risken för akut abstinens, agitation, kräkning och aspiration. Vid apné eller peri-arrest är snabb effektiv reversering viktigare än att undvika abstinens.

Naloxons effekt kan vara betydligt kortare än toxiciteten av dextropropoxifen och nordextropropoxifen. Återkommande andningsdepression efter initial förbättring är därför en tydlig risk [16]. Äldre fallrapporter visar att stora dextropropoxifendoser ibland har krävt högre naloxondoser än då gängse standarddoser [17].

Intubera om ventilationen inte snabbt kan upprätthållas med naloxon och maskventilation, eller vid:

• återkommande apné trots upprepade naloxondoser
• oförmåga att skydda luftvägen
• aspiration
• terapiresistenta kramper
• allvarlig chock
• behov av kontrollerad ventilation vid uttalad acidos eller hjärtstopp

Naloxon kan förbättra andning och opioidrelaterad medvetandesänkning men ska inte förväntas reversera natriumkanalblockad, QRS-breddökning eller kardiogen chock. Utebliven förbättring av EKG efter naloxon har beskrivits vid svår co-proxamolförgiftning [18].

Kardiotoxicitet och natriumbikarbonat

Ge natriumbikarbonat vid något av följande:

• QRS-duration över 100 ms med misstänkt toxisk natriumkanalblockad
• snabbt tilltagande QRS-bredd
• bredkomplextakykardi
• ventrikulär arytmi
• hypotension eller chock med breddökade QRS-komplex
• hjärtstopp där natriumkanalblockad misstänks

Ge 1 till 2 mmol/kg intravenöst som bolus under EKG-övervakning. Upprepa bolusdoser om QRS-komplexen förblir breda, arytmin kvarstår eller blodtrycket inte förbättras. Behandlingsmålet är klinisk stabilisering och tydlig QRS-avsmalning, helst till under 100 ms eller mot patientens kända utgångsvärde. Kontrollera blodgas efter upprepade doser och undvik i regel pH över 7,55 [19].

Natriumbikarbonat tillför natrium och ger alkalinisering, vilka båda kan motverka natriumkanalblockaden. Evidensen för dextropropoxifen består huvudsakligen av mekanistiska data och fallrapporter. En rapport beskriver framgångsrik behandling av bredkomplexarytmi efter intag av cirka 100 tabletter [20].

Korrigera samtidigt:

• hypoxi och hyperkapni
• metabol och respiratorisk acidos
• hypokalemi
• hypomagnesemi
• hypokalcemi
• hypotermi

Alkalinisering kan sänka serumkalium. Kalium ska därför följas tätt, särskilt vid samtidig QT-förlängning.

Om natriumbikarbonat ger otillräcklig effekt bör klinisk toxikolog konsulteras omgående. Lidokain kan övervägas vid kvarstående ventrikulär arytmi efter adekvat natriumbikarbonat, särskilt om QRS-breddökningen bedöms bero på långsamt dissocierande natriumkanalblockad [9]. Klass IA- och IC-antiarytmika bör undvikas eftersom de kan förstärka blockaden. Amiodaron har osäker nytta och kan förvärra hypotension eller QT-förlängning.

Hypotension och chock

Ge en försiktig kristalloidbolus om hypovolemi kan bidra. Upprepade stora vätskevolymer bör undvikas vid misstänkt myokarddepression eller lungödem.

Noradrenalin är ett rimligt förstahandsval vid kvarstående hypotension efter ventilation, korrigering av acidos och natriumbikarbonat. Ekokardiografi kan skilja dominerande vasoplegi från nedsatt vänsterkammarfunktion och vägleda fortsatt behandling.

Vid terapiresistent kardiogen chock eller upprepat hjärtstopp bör tidig kontakt tas med centrum som kan erbjuda venoarteriell ECMO. Moderna riktlinjer för livshotande förgiftningar inkluderar förlängd återupplivning och extracorporealt cirkulationsstöd vid potentiellt reversibel toxicitet [21].

Krampanfall

Behandla krampanfall omedelbart med bensodiazepin. Diazepam 5 till 10 mg intravenöst kan upprepas efter kliniskt svar. Alternativ är lorazepam 0,1 mg/kg intravenöst, högst 4 mg per dos. Vid avsaknad av intravenös infart kan midazolam 10 mg intramuskulärt ges till vuxen.

Vid fortsatta kramper ska luftvägen säkras och propofol eller barbiturat övervägas på intensivvårdsnivå. Toxiskt utlösta kramper behandlas i första hand med bensodiazepin. Fenytoin har ingen etablerad roll och kan dessutom förvärra kardiotoxicitet vid natriumkanalblockad [22].

Uteslut och korrigera hypoglykemi, hypoxi, hyponatremi och andra metabola utlösare. Följ temperatur, laktat, kreatinkinas, njurfunktion och kalium efter långdragna kramper.

Gastrointestinal dekontaminering

Aktivt kol ska inte ges rutinmässigt. En engångsdos kan övervägas om patienten inom cirka en timme efter intaget har tagit en potentiellt allvarlig dos och kan skydda luftvägen. Hos en intuberad patient kan kol övervägas även senare efter mycket stort intag, men nyttan minskar med tiden.

Vanlig vuxendos är 50 g peroralt eller via ventrikelsond. Till barn används vanligen 1 g/kg, högst 50 g. Administrering är kontraindicerad vid oskyddad luftväg, uttalad kräkning, ileus eller misstänkt gastrointestinal perforation. Aspiration av kol kan orsaka svår lungskada. Frivilligstudier visar tydligt avtagande adsorptionseffekt över tid och klinisk överlevnadsvinst har inte visats säkert [23]. En senare systematisk översikt fann heterogena data och övervägande låg evidenskvalitet [24].

Ventrikelsköljning rekommenderas inte rutinmässigt. Kräkmedel ska inte användas. Upprepad tillförsel av aktivt kol och tarmsköljning har ingen etablerad roll vid vanliga dextropropoxifenpreparat.

Samtidig paracetamolförgiftning

Ta paracetamolkoncentration och behandla enligt gällande riktlinjer. Den tidiga kliniska bilden kan helt domineras av dextropropoxifen medan paracetamoltoxikiteten initialt är asymtomatisk. Vid okänd tidpunkt, fördröjd provtagning eller misstänkt betydande intag ska N-acetylcystein påbörjas liberalt i väntan på fullständig bedömning.

Historiska Distalgesic-tabletter innehöll i vissa länder 32,5 mg dextropropoxifen och 325 mg paracetamol. Innehållet varierade dock mellan marknader. Förpackning eller säker läkemedelsidentifiering krävs för dosberäkning.

Elimination och dialys

Hemodialys rekommenderas inte för att eliminera dextropropoxifen eller nordextropropoxifen. Båda substanserna har farmakokinetiska egenskaper som gör dialys ineffektiv, och direkt studerade anefriska patienter fick ingen kliniskt betydelsefull ökning av eliminationen under hemodialys [7].

Dialys kan fortfarande bli aktuell av andra skäl, exempelvis svår njursvikt, terapiresistent hyperkalemi eller samtidig förgiftning med en dialyserbar substans. Beslutet avser då komplikationen eller blandförgiftningen, inte dextropropoxifen i sig.

Samlad dosering

Uppföljning och prognos

Övervakningsnivå

Alla patienter med hypoventilation, behov av naloxon, medvetandesänkning, kramper, hypotension eller EKG-avvikelse ska vårdas med kontinuerlig EKG-övervakning och möjlighet till omedelbar luftvägshantering. Intensivvård är indicerad vid:

• behov av upprepade naloxondoser eller naloxoninfusion
• intubation eller ventilatorisk svikt
• QRS-breddökning
• arytmi eller AV-block
• cirkulationssvikt
• krampanfall
• uttalad acidos
• betydande samsjuklighet eller blandförgiftning

Efter en allvarlig förgiftning rekommenderas minst 24 timmar utan kardiovaskulära eller respiratoriska symtom innan intensiv övervakning avslutas. Rekommendationen bygger på risken för fördröjd försämring genom vävnadsdistribution och långsam elimination av aktiva metaboliter [4,11]. Den korta observationstid som ibland används efter okomplicerad heroinförgiftning är inte tillämplig på dextropropoxifen.

En helt asymtomatisk patient med normal medvetandegrad, normal ventilation, upprepade normala EKG och en säkert liten exponering kan ibland övervakas kortare efter samråd med Giftinformationscentralen. Osäker dos, avsiktligt intag, samtidig sedativa eller njurfunktionsnedsättning talar för längre observation.

Uppföljningsprover

Upprepa efter kliniskt behov:

• blodgas och laktat
• natrium och kalium efter natriumbikarbonat
• magnesium och kalcium vid QT-förlängning eller arytmi
• kreatinin och kreatinkinas efter kramper eller immobilisering
• leverstatus, PK(INR) och paracetamolrelaterade prover
• EKG tills QRS, rytm och QT normaliserats

Efter hjärtstopp ska sedvanlig postresusciteringsvård ges. Neurologisk prognostisering får inte göras för tidigt eftersom både kvarvarande läkemedelseffekt, hypotermi och metabol påverkan kan fördröja uppvaknandet.

Prognos

Prognosen är god om adekvat ventilation och cirkulationsstöd etableras innan långvarig hypoxi eller hjärtstopp. Dåligt prognostiska fynd är:

• hjärtstopp före ankomst
• långvarig hypoxemi
• uttalad eller tilltagande QRS-bredd
• ventrikulär arytmi
• terapiresistent chock
• svår acidos
• upprepade kramper
• fördröjd upptäckt
• samtidigt intag av alkohol eller andra CNS-depressiva substanser

Den historiskt höga mortaliteten berodde i stor utsträckning på det snabba prehospitala förloppet. I den äldre serien med 222 svårt förgiftade patienter var mortaliteten 8 procent trots sjukhusvård [11]. Tidig avancerad luftvägshantering, naloxon, natriumbikarbonat och modern intensivvård bör kunna förbättra utfallet, men nutida större kliniska studier saknas eftersom substansen inte längre används rutinmässigt.

Psykiatrisk bedömning och prevention

Efter avsiktlig överdosering ska patienten genomgå suicidriskbedömning när den somatiska toxiciteten har hävts. Kvarvarande tabletter i hemmet bör lämnas till apotek för destruktion. Även läkemedel som ordinerats till andra personer i hushållet kan utgöra en risk.

Tillbakadragandet av preparatet illustrerar betydelsen av att begränsa tillgången till särskilt letala förgiftningsmedel. I Irland minskade sjukhuspresentationer med avsiktlig Distalgesicöverdosering med 84 procent efter att preparatet drogs tillbaka [25]. Patienter ska informeras om att äldre dextropropoxifenpreparat inte bör användas, delas eller sparas.

Källor

1. Hawton K m.fl. Six-year follow-up of impact of co-proxamol withdrawal in England and Wales on prescribing and deaths: time-series study. PLoS Medicine 2012. PMID: 22589703
2. Jonasson B m.fl. Suicides may be overreported and accidents underreported among fatalities due to dextropropoxyphene. Journal of Forensic Sciences 1999. PMID: 10097357
3. Simkin S m.fl. Co-proxamol and suicide: preventing the continuing toll of overdose deaths. QJM 2005. PMID: 15728397
4. Young RJ. Dextropropoxyphene overdosage. Pharmacological considerations and clinical management. Drugs 1983. PMID: 6349964
5. Inturrisi CE m.fl. Propoxyphene and norpropoxyphene kinetics after single and repeated doses of propoxyphene. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1982. PMID: 7056023
6. Gibson TP m.fl. Propoxyphene and norpropoxyphene plasma concentrations in the anephric patient. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1980. PMID: 7371364
7. Giacomini KM m.fl. Effect of hemodialysis on propoxyphene and norpropoxyphene concentrations in blood of anephric patients. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1980. PMID: 7357810
8. Holland DR m.fl. Electrophysiologic properties of propoxyphene and norpropoxyphene in canine cardiac conducting tissues in vitro and in vivo. Toxicology and Applied Pharmacology 1979. PMID: 425111
9. Whitcomb DC m.fl. Marked QRS complex abnormalities and sodium channel blockade by propoxyphene reversed with lidocaine. Journal of Clinical Investigation 1989. PMID: 2553778
10. Keller GA m.fl. Dextrophropoxyphene effects on QTc-interval prolongation: Frequency and characteristics in relation to plasma levels. Journal of Opioid Management 2018. PMID: 30387857
11. Sloth Madsen P m.fl. Acute propoxyphene self-poisoning in 222 consecutive patients. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1984. PMID: 6524282
12. Young RJ m.fl. Distalgesic poisoning, cause for concern. British Medical Journal 1980. PMID: 7407465
13. Boyle JS m.fl. Management of the critically poisoned patient. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine 2009. PMID: 19563673
14. Yates C m.fl. Utility of the electrocardiogram in drug overdose and poisoning: theoretical considerations and clinical implications. Current Cardiology Reviews 2012. PMID: 22708912
15. Mégarbane B m.fl. Management of pharmaceutical and recreational drug poisoning. Annals of Intensive Care 2020. PMID: 33226502
16. Rzasa Lynn R m.fl. Naloxone dosage for opioid reversal: current evidence and clinical implications. Therapeutic Advances in Drug Safety 2018. PMID: 29318006
17. Moore RA m.fl. Naloxone: underdosage after narcotic poisoning. American Journal of Diseases of Children 1980. PMID: 7352440
18. Barraclough CJ m.fl. Failure of naloxone to reverse the cardiotoxocity of Distalgesic overdose. Postgraduate Medical Journal 1982. PMID: 7177993
19. Bruccoleri RE m.fl. A literature review of the use of sodium bicarbonate for the treatment of QRS widening. Journal of Medical Toxicology 2016. PMID: 26159649
20. Stork CM m.fl. Propoxyphene-induced wide QRS complex dysrhythmia responsive to sodium bicarbonate, a case report. Journal of Toxicology Clinical Toxicology 1995. PMID: 7897759
21. Lavonas EJ m.fl. 2023 American Heart Association focused update on the management of patients with cardiac arrest or life-threatening toxicity due to poisoning. Circulation 2023. PMID: 37721023
22. Chen HY m.fl. Treatment of drug-induced seizures. British Journal of Clinical Pharmacology 2016. PMID: 26174744
23. Chyka PA m.fl. Position paper: Single-dose activated charcoal. Clinical Toxicology 2005. PMID: 15822758
24. Hoegberg LCG m.fl. Systematic review on the use of activated charcoal for gastrointestinal decontamination following acute oral overdose. Clinical Toxicology 2021. PMID: 34424785
25. Corcoran P m.fl. Use of analgesics in intentional drug overdose presentations to hospital before and after the withdrawal of distalgesic from the Irish market. BMC Clinical Pharmacology 2010. PMID: 20298551