Ärftliga arytmisyndrom och plötslig hjärtdöd hos unga: utredning och familjescreening

Sammanfattning

Plötslig hjärtdöd hos personer under 36 år är sällsynt, med en incidens på mellan 1,3 och 2,8 per 100 000 personår i australiensiska och danska registerstudier [3,4,5]. Orsakerna skiljer sig från dem hos medelålders: kranskärlssjukdom svarar fortfarande för 24 till 36 procent av fallen i studierna, men bland de yngsta dominerar fall utan förklaring vid obduktion, följda av ärftliga kardiomyopatier [4,5]. I den australiensiska prospektiva studien var 40 procent av fallen oförklarade efter obduktion med histologi och toxikologi [5]. Dessa obduktionsnegativa dödsfall kallas plötslig oförklarad död (SADS, sudden arrhythmic death syndrome) och en del av dem orsakas av en ärftlig jonkanalsjukdom [2,5].

Den som överlever ett oförklarat hjärtstopp, eller har en släkting som dött plötsligt som ung, bör utredas systematiskt på ett centrum med erfarenhet av ärftliga hjärtsjukdomar. Rutinprover räcker sällan. De test som oftast ger diagnos är hjärtmagnetkameraundersökning (CMR), arbetsprov och provokation med natriumkanalblockerare, medan Holter, adrenalinprov och släktutredning enskilt ger färre diagnoser [14]. Med en sådan strukturerad utredning hittas en orsak hos 43 procent i en sammanvägd analys och hos 56 procent i CASPER-registret [13,14]. Genetisk testning ska föregås av genetisk vägledning och ger ett fynd i 13 till 27 procent av obduktionsnegativa fall i de större studierna, med högre utbyte när den kombineras med klinisk undersökning av släktingar [5,7,8].

Behandlingen följer diagnosen. Vid katekolaminerg polymorf kammartakykardi (CPVT) ges betablockerare (nadolol eller propranolol), ofta med flekainid som tillägg, och vid otillräcklig effekt övervägs vänstersidig sympatisk denervering och ICD [26,28,29,30]. Vid Brugadas syndrom är det livsstilsråd, behandling av feber, undvikande av vissa läkemedel och ICD hos dem med hjärtstopp eller sannolik arytmisk synkope som gäller [20,21,24]. Vid kort QT-syndrom är ICD den viktigaste åtgärden efter hjärtstopp [31].

Primärvårdens uppgift är att fråga efter plötslig död, oförklarade svimningar och drunkningsolyckor i släkten, att ta ett EKG vid oklar synkope hos unga, att remittera släktingar efter ett oförklarat dödsfall, och att inte förskriva natriumkanalblockerare eller andra riskläkemedel till en patient med känt eller misstänkt Brugadasyndrom. Efter ett plötsligt dödsfall behöver de efterlevande också psykosocialt stöd, eftersom psykosociala behov är det vanligast ouppfyllda behovet hos föräldrar [36].

Bakgrund och epidemiologi

Hur vanligt och varför

I en dansk registerstudie av alla dödsfall mellan 1 och 35 års ålder under 2000 till 2006 identifierades 625 fall av plötslig oväntad död, vilket motsvarade 10 procent av alla dödsfall i åldersgruppen. En fjärdedel av fallen obducerades inte. Av de obducerade fallen räknades 67 procent som plötslig hjärtdöd, och 29 procent av de obducerade plötsliga oväntade dödsfallen var oförklarade. Incidensen var högst 2,8 per 100 000 personår när icke obducerade fall räknades med, och 1,9 när de uteslöts. Av fallen med plötslig hjärtdöd bevittnades 45 procent, 34 procent inträffade under sömn och 89 procent utanför sjukhus [3].

Samma forskargrupp analyserade därefter alla dödsfall mellan 1 och 49 års ålder 2007 till 2009. Av 7 849 dödsfall var 893 (11 procent) plötslig hjärtdöd. Incidensen steg från 2,3 per 100 000 och år bland 1 till 35-åringar till 21,7 bland 36 till 49-åringar, alltså ungefär tio gånger. Kranskärlssjukdom var den vanligaste obduktionsorsaken (36 procent av de obducerade fallen) följd av oförklarad död (31 procent) [4].

I den prospektiva australiensisk-nyzeeländska studien identifierades 490 fall av plötslig hjärtdöd mellan 1 och 35 års ålder under 2010 till 2012. Årsincidensen var 1,3 per 100 000, 72 procent var pojkar eller unga män, och incidensen var högst i åldern 31 till 35 år (3,2 per 100 000). Bland de förklarade fallen var kranskärlssjukdom (24 procent av alla fall) och ärftliga kardiomyopatier (16 procent) vanligast. Oförklarad plötslig hjärtdöd (40 procent) var den dominerande kategorin i alla åldersgrupper utom 31 till 35 år, och lägre ålder och död på natten var oberoende kopplade till att fallet förblev oförklarat. Högst incidens av oförklarade dödsfall sågs i åldern 16 till 20 år (0,8 per 100 000 och år) [5].

Vad som menas med SADS

Konsensusdokumentet från de fyra stora arytmisällskapen definierar plötslig oförklarad död som ett oväntat dödsfall hos en person äldre än ett år där patologisk och toxikologisk utredning är negativ [2]. Kategorin är därför beroende av obduktionens kvalitet. Association for European Cardiovascular Pathology beskriver minimistandarden: ett strukturerat protokoll för hjärtats undersökning, urval av histologiska block, toxikologi och bevarande av material för molekylär analys [6]. Ett hjärta som är normalt vid makroskopisk och mikroskopisk undersökning utesluter inte en arytmisk sjukdom, och en tidig kardiomyopati eller en fokal myokardit kan ha förbisetts.

Vad ligger bakom

En del av de obduktionsnegativa fallen förklaras av ärftliga jonkanalsjukdomar. Det vanliga mönstret i studier med genpanel är att långt QT-syndrom (LQTS) och katekolaminerg polymorf kammartakykardi (CPVT) tillsammans står för det mesta av de positiva fynden. I det brittiska materialet var CPVT (6 procent) och LQTS (4 procent) de dominerande diagnoserna bland 302 SADS-fall, och i övrigt var utbytet från andra gener litet [8]. Därtill kommer kort QT-syndrom, Brugadas syndrom, idiopatiskt kammarflimmer och sjukdomar som obduktionen kan missa, till exempel tidig kardiomyopati eller kranskärlsspasm.

Klinisk bild och varningstecken

Syndromen debuterar ofta med synkope eller hjärtstopp, och första symtomet är för många också det sista. Följande varningstecken ska leda till EKG och noggrann släktanamnes:

• synkope under fysisk ansträngning, vid simning eller vid stark känsloupplevelse
• synkope eller kramper som tolkats som epilepsi, särskilt med utlösare som ansträngning eller starka känslor
• nattliga händelser med onormal andning eller kramper
• plötslig oväntad död i ung ålder, drunkning eller trafikolycka utan förklaring i släkten
• hjärtstopp eller dokumenterad snabb arytmi hos en ung person utan strukturell hjärtsjukdom

Listan bygger på de kliniska uppgifter som ingår i riktlinjer och poängsystem [1,20]. Bland obduktionsnegativa dödsfall i en amerikansk serie var utbytet av positiv genetik högst bland de yngsta som dog under ansträngning: 8 av 12 (67 procent) hos 1 till 10-åringar jämfört med 4 av 27 (15 procent) hos 11 till 20-åringar. Bland dem som dog i sömn var mönstret det omvända: 36 procent hos 11 till 20-åringar och 4 procent hos 1 till 10-åringar [7]. I CASPER-registret var tidigare synkope (OR 4,0) och plötslig död i släkten (OR 3,2) oberoende kopplade till en patogen variant bland överlevare av oförklarat hjärtstopp [17].

Syndromen i korthet

Tabellen sammanfattar de viktigaste ärftliga arytmisyndromen. Fördjupning finns i separata artiklar om Brugadas syndrom, långt QT-syndrom och arytmogen högerkammarkardiomyopati.

Brugadas syndrom

Diagnosen ställs på ett typ 1-mönster (kupolformad ST-höjning på 2 mm eller mer följd av negativ T-våg) i V1 och/eller V2 i andra till fjärde revbensmellanrummet, spontant eller efter provokation med natriumkanalblockerare, hos en person utan annan förklaring [1,20]. Shanghai-poängen (Antzelevitch 2016) viktar spontant typ 1-mönster (3,5 poäng), feberutlöst mönster (3 poäng) och mönster som uppstår först vid läkemedelsprovokation (2 poäng) tillsammans med hjärtstopp eller dokumenterad polymorf kammartakykardi/kammarflimmer (3 poäng), sannolik arytmisk synkope (2 poäng) och släkthistoria; över 3,5 poäng anger sannolik eller säker Brugada och 2 till 3 poäng möjlig [20].

Natriumkanalblockerare ges intravenöst under övervakning på en enhet som kan hantera maligna arytmier. Doserna i konsensusrapporten är ajmalin 1 mg/kg, flekainid 2 mg/kg och prokainamid 10 mg/kg, och provet är positivt när ett typ 1-mönster uppstår [20]. Infusionstid och avbrottskriterier följer lokalt protokoll. Provet tillför diagnostiskt värde både för patienten och för släktingar, och ingår i den systematiska utredningen av oförklarat hjärtstopp (se nedan) [14].

Genetik

Mer än 20 gener har rapporterats vara kopplade till Brugadas syndrom, men i en systematisk granskning med utvärdering av evidensen bedömdes bara SCN5A som en gen med definitiv evidens, medan övriga 20 nedgraderades till omstridda [23]. SCN5A-fynd finns hos ungefär 11 till 28 procent av probanderna [20]. Konsensusdokumentet rekommenderar sekvensering av SCN5A hos indexpatienter med typ 1-EKG [2], men en SCN5A-variant förutsade inte arytmihändelser i FINGER-registret [21]. Ett negativt test utesluter inte sjukdomen.

Risk och behandling

Risken beror kraftigt på presentationen. I FINGER-registret (1 029 patienter från elva centra) var den årliga frekvensen av arytmihändelser 7,7 procent hos dem som presenterade sig med överlevt hjärtstopp, 1,9 procent vid oförklarad synkope och 0,5 procent hos asymtomatiska. Symtom och spontant typ 1-mönster förutsade händelser, medan manligt kön, släkthistoria, elektrofysiologisk inducerbarhet och SCN5A-variant inte gjorde det i den studien [21]. I en belgisk kohort med 400 patienter och 81 månaders medeluppföljning var händelsefrekvensen 1,4 procent per år. En poängmodell med EKG-mönster, tidig plötslig död hos förstagradssläkting, inducerbarhet, synkope eller hjärtstopp och sinusknutedysfunktion hade god prediktionsförmåga (0,82), och poäng över 2 gav 9,2 procent femårsrisk [22].

Åtgärder i praktiken:

• Utlösare: behandla feber aktivt och undvik de läkemedel som visats utlösa Brugadamönster. I en systematisk genomgång av 506 rapporter indelade en internationell expertpanel läkemedlen i sådana som ska undvikas (18 st) och sådana som helst bör undvikas (23 st). Evidensen var nästan genomgående expertkonsensus, men en löpande uppdaterad onlineförteckning (Brugada Drugs) har startats för att hålla listan aktuell [24].
• ICD: rekommenderas efter överlevt hjärtstopp, och risken för nytt kammarflimmer efter hjärtstopp är betydande (cirka 35 procent efter fyra år) [20]. Vid arytmisk synkope och spontant typ 1-mönster är ICD vanligen aktuellt [1,21]. Se artikeln om ICD, indikationer och programmering.
• Kinidin: är ett alternativ vid upprepade arytmier eller elektrisk storm och när ICD inte kan användas [1,20]. I den randomiserade QUIDAM-studien (50 patienter med ICD) uppstod inga arytmier under hydrokinidin, men biverkningar (framför allt från mag-tarmkanalen) var vanliga (68 procent) och 26 procent avbröt behandlingen. Författarnas slutsats är att hydrokinidin inte kan ersätta ICD [25].
• Asymtomatiska: den låga årsrisken (0,5 procent i FINGER) gör att bedömningen bör vara individuell och bygga på kombinationen av EKG, släkthistoria och elektrofysiologi snarare än på en enskild faktor [21,22].

En EKG-orienterad beskrivning av Brugadamönstret finns i Brugada syndrom: orsak, EKG och klinisk handläggning.

Katekolaminerg polymorf kammartakykardi (CPVT)

CPVT drabbar cirka 1 av 10 000 och ger arytmier vid fysisk eller emotionell stress i ett hjärta som är strukturellt friskt, med normalt vilo-EKG [26]. Mutationer i RYR2 svarar för 55 till 65 procent, CASQ2 för cirka 5 procent, och ytterligare gener (CALM1 till CALM3, TRDN, TECRL) har rapporterats. Medelåldern vid debut är 7 till 9 år men sjukdomen kan debutera i vuxen ålder. Det karakteristiska fyndet vid arbetsprov är kammarextraslag som tilltar med belastningen och övergår i parvisa slag och tvåriktad eller polymorf kammartakykardi, oftast vid 100 till 130 slag/min [26].

Utan behandling är prognosen dålig. I en multicenterkohort på 101 patienter var den uppskattade händelsefrekvensen efter åtta år 32 procent, 27 procent med och 58 procent utan betablockerare (HR för avsaknad av betablockerare 5,48) [27]. Rapporterad mortalitet har varit så hög som 30 till 50 procent före 35 års ålder [26].

Behandling

Flekainid prövades i en randomiserad, placebokontrollerad crossoverstudie (14 randomiserade, 13 slutförde) där medianpoängen för ventrikulära arytmier vid arbetsprov var 0 under flekainid jämfört med 2,5 under placebo och arytmierna försvann helt hos 11 av 13 (85 procent) [28]. I en registerstudie på 247 patienter där flekainid lades till betablockerare minskade antalet arytmihändelser (incidensratio 0,55; årlig händelsefrekvens 5,6 procent före och 4,0 procent under flekainid), och effekten var störst hos dem som haft händelser trots betablockerare (incidensratio 0,25) [29]. I serien av 63 patienter som opererades med LCSD minskade andelen med större händelser från 100 till 32 procent hos de 38 som haft händelser trots optimal läkemedelsbehandling, och hos 29 patienter med ICD sjönk antalet chocker med 93 procent (3,6 till 0,6 per person och år). Resultatet var sämre när denerveringen var ofullständig (71 jämfört med 17 procent händelser) [30].

Patienter med CPVT bör undvika tävlingsidrott och intensiv fysisk ansträngning. Aktivitet med låg till måttlig intensitet kan accepteras hos asymtomatiska patienter när belastningsprov under behandling visar frånvaro av ektopi [26]. Dehydrering, elektrolytrubbningar och hypertermi bör också undvikas [26]. Se även idrottskardiologi och återgång till idrott.

Kort QT-syndrom

Kort QT-syndrom är mycket sällsynt men har hög risk. I en italiensk serie med 73 patienter (84 procent män, medel-QTc 329 ms) var hjärtstopp det vanligaste debutsymtomet (40 procent av probanderna) och sannolikheten att ha haft ett hjärtstopp vid 40 års ålder var 41 procent. Händelserna sågs främst i vila. Det genetiska utbytet var bara 14 procent trots att 44 procent av släkterna hade familjär sjukdom, och tidigare hjärtstopp var den enda prediktorn för recidiv [31]. Författarna rekommenderar starkt ICD hos överlevare [31].

Diagnostiskt används QTc 320 ms eller kortare, eller upp till 360 ms tillsammans med en sjukdomsorsakande variant, kort QT-syndrom eller plötslig död före 40 års ålder i släkten, eller överlevd kammararytmi utan hjärtsjukdom [1]. Gollobs poängsystem bygger på 61 beskrivna fall och väger EKG-kännetecken, klinisk bild, släkthistoria och genetik [32]. QT-förkortning är också vanlig vid hyperkalcemi, hyperkalemi, acidos och digoxin och måste uteslutas. Kinidin förlänger QT-tiden och kan övervägas i utvalda fall, till exempel när ICD inte kan användas [1].

Tidig repolarisation och idiopatiskt kammarflimmer

Tidig repolarisation är ett vanligt EKG-fynd som länge ansågs godartat. Haïssaguerre och medarbetare visade 2008 att mönstret var vanligare hos 206 överlevare av idiopatiskt kammarflimmer än hos 412 kontroller utan hjärtsjukdom (31 jämfört med 5 procent), och att recidiv av kammarflimmer var vanligare vid mönstret (HR 2,1) [18]. Konsensusdefinitionen kräver att toppen av en QRS-skåra eller början av en QRS-slurring (Jp) ligger minst 0,1 mV över baslinjen; ST-höjning krävs inte [19]. Högre risk förknippas med J-punkt på 0,2 mV eller mer i inferiora avledningar och horisontell eller nedåtgående ST-sträcka [20]. Hos en symtomfri person med enbart mönstret rekommenderas ingen genetisk testning [2]; ICD är aktuellt efter överlevt kammarflimmer och kinidin kan prövas vid upprepade arytmier [20]. Mer finns i artikeln om tidig repolarisation.

Idiopatiskt kammarflimmer är en uteslutningsdiagnos. I det holländska registret (423 patienter, medianålder 40 år vid händelsen) fick 9 procent senare en alternativ diagnos, och risken för detta var lägre när testerna med högt utbyte gjorts konsekvent vid första utredningen (HR 0,44). Patienter som fick omdiagnos hade sämre prognos [15]. En ny kandidatdiagnos är kalciumfrisättningsbristsyndrom (CRDS), där ett EKG efter kort takykardi och efterföljande paus visade en särskild repolarisationsrespons i en liten fall-kontrollstudie. Metoden är inte etablerad i rutinvården [34].

Differentialdiagnoser: sjukdom som ska uteslutas först

Innan en ärftlig jonkanalsjukdom eller idiopatiskt kammarflimmer antas måste strukturella och förvärvade orsaker vara uteslutna. I ungas plötsliga död är kranskärlssjukdom och ärftliga kardiomyopatier de vanligaste förklarade orsakerna [5], och i CASPER-materialet dolde sig arytmogen högerkammarkardiomyopati, kranskärlsspasm och myokardit bakom ett till synes normalt hjärta [13].

Utredning av överlevare efter oklart hjärtstopp

Utgångspunkten är en fullständig basutredning. Stegen nedan bygger på en systematisk översikt av testens utbyte [14] och på CASPER-registret [13,16,17]. Först ska en reversibel eller strukturell orsak uteslutas: elektrolyter, intoxikation, ischemi och annan strukturell hjärtsjukdom. Därefter följer ett strukturerat program.

flowchart TD
A["Överlevt hjärtstopp eller<br>malign arytmi hos ung<br>utan uppenbar orsak"] --> B["Basutredning: anamnes inklusive<br>släkt, EKG, ekokardiografi, prover, toxikologi,<br>koronarundersökning"]
B --> C["Strukturell, ischemisk eller<br>annan förklaring funnen?"]
C -->|Ja| D["Behandla orsaken,<br>kardiomyopatiutredning<br>och familjescreening"]
C -->|Nej| E["Tester med högt utbyte: CMR,<br>arbetsprov, natriumkanalblockerare,<br>ev. provokation av kranskärlsspasm"]
E --> F["Diagnos<br>ställd?"]
F -->|Ja| G["Syndromspecifik behandling,<br>ICD-bedömning, genetisk<br>vägledning, kaskadscreening"]
F -->|Nej| H["Genetisk vägledning och<br>genpanel, ev. adrenalinprov<br>och elektrofysiologisk undersökning"]
H --> I["Patogen variant<br>funnen?"]
I -->|Ja| G
I -->|Nej| J["Idiopatiskt kammarflimmer:<br>ICD, upprepad bedömning,<br>EKG och eko hos släktingar"]

Figur 1. Förslag till utredningsgång efter oförklarat hjärtstopp hos ung person, sammanställd ur systematisk översikt av testutbyte [14] och CASPER-registret [13,16,17]. Schematisk.

Vad ger utbyte

I en systematisk översikt av 21 studier var det sammanlagda utbytet av omfattande diagnostik vid oförklarat hjärtstopp 43 procent (95 procent konfidensintervall 39 till 48), och 32 procent när bara säkra diagnoser räknades. CMR, arbetsprov på löpband och provokation med natriumkanalblockerare hade högt utbyte (5 procent eller mer). Adrenalinprov, Holter och släktscreening hade lågt utbyte (under 5 procent). Provokation av kranskärlsspasm, elektrofysiologisk undersökning och systematisk genetisk testning var onormala hos en stor andel (över 10 procent) [14].

CASPER-registret illustrerar vad en sådan utredning kan finna. Hos 63 patienter (medelålder 43 år) med hjärtstopp, normalt eko, normala kranskärl och normalt EKG gav CMR, arbetsprov, läkemedelsprovokation och selektiv elektrofysiologisk undersökning diagnos hos 35 (56 procent): LQTS hos 8, CPVT hos 8, arytmogen högerkammarkardiomyopati hos 6, tidig repolarisation hos 5, kranskärlsspasm hos 4, Brugada hos 3 och myokardit hos 1. Hos 28 (44 procent) kvarstod diagnosen idiopatiskt kammarflimmer. Screening av 64 släktingar identifierade 15 sjuka personer (24 procent) som kunde behandlas [13].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Slutdiagnoser hos 63 överlevare av oförklarat hjärtstopp i CASPER-registret (Krahn 2009).",
  "width": "container",
  "height": 280,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"diagnos": "Idiopatiskt kammarflimmer", "antal": 28, "grupp": "Ingen diagnos"},
      {"diagnos": "Långt QT-syndrom", "antal": 8, "grupp": "Diagnos ställd"},
      {"diagnos": "CPVT", "antal": 8, "grupp": "Diagnos ställd"},
      {"diagnos": "Arytmogen högerkammarkardiomyopati", "antal": 6, "grupp": "Diagnos ställd"},
      {"diagnos": "Tidig repolarisation", "antal": 5, "grupp": "Diagnos ställd"},
      {"diagnos": "Kranskärlsspasm", "antal": 4, "grupp": "Diagnos ställd"},
      {"diagnos": "Brugadas syndrom", "antal": 3, "grupp": "Diagnos ställd"},
      {"diagnos": "Myokardit", "antal": 1, "grupp": "Diagnos ställd"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "diagnos", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
    "x": {"field": "antal", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 32]}, "title": "Antal patienter", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 8, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "grupp",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Diagnos ställd", "Ingen diagnos"], "range": ["#149e61", "#b0442c"]},
          "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}
        },
        "tooltip": [
          {"field": "diagnos", "type": "nominal", "title": "Diagnos"},
          {"field": "antal", "type": "quantitative", "title": "Antal"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "antal", "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 2. Slutdiagnoser efter systematisk utredning hos 63 överlevare av hjärtstopp utan uppenbar hjärtsjukdom (normalt eko, kranskärl och EKG), CASPER-registret. Diagnos ställdes hos 35 (56 procent) [13].

Utredningens delar

• EKG: första EKG efter återkomst av cirkulation och upprepade registreringar därefter, med noggrann mätning av QTc, se QT-tid och QTc.
• Ekokardiografi och CMR: strukturell sjukdom, arytmogen kardiomyopati, fibros/ärr efter myokardit. CMR har högt diagnostiskt utbyte vid oförklarat hjärtstopp [14].
• Arbetsprov: avslöjar CPVT-mönstret och kan visa onormal QT-respons, se LQTS. Arbetsprovet hör till testerna med högt utbyte [14].
• Natriumkanalblockerare: för Brugada (ajmalin 1 mg/kg, flekainid 2 mg/kg eller prokainamid 10 mg/kg intravenöst) [20].
• Adrenalinprov: adrenalininfusion i stegen 0,05, 0,10 och 0,20 µg/kg/min. Provet ansågs positivt för LQTS om absolut QT förlängdes med minst 30 ms vid 0,10 µg/kg/min, och för CPVT om minst tre slag polymorf eller tvåriktad kammartakykardi framkallades. I CASPER var provet positivt för LQTS hos 31 av 170 (18 procent) och för CPVT hos 7 procent, men riktad genetisk testning bekräftade bara 17 respektive 13 procent av de avvikande [16]. Det har därför lågt utbyte som enskilt test och bör tolkas tillsammans med arbetsprov och genetik [14,16].
• Kranskärlsundersökning: koronarangiografi eller kranskärls-DT för att utesluta ischemi och anomalier, och vid misstanke provokation av spasm; spasm var slutdiagnos hos 4 av 63 i CASPER [13].
• Genetik: i CASPER-materialet (375 överlevare, 174 testade) hittades en patogen variant hos 29 (17 procent), och i 18 procent en variant av oklar betydelse. Brett test gav högre utbyte hos patienter utan fenotyp (21 jämfört med 8 procent) men också fler varianter av oklar betydelse (55 jämfört med 5 procent) [17].

En grundlig första utredning hänger samman med färre senare omdiagnoser, och sen omdiagnos hängde samman med sämre prognos [15]. Den akuta handläggningen beskrivs i artiklarna om hjärtstopp och vård efter hjärtstopp.

Obduktion och molekylär obduktion

Vid oväntad död hos en ung person bör obduktionen följa ett hjärtspecifikt protokoll med histologi och toxikologi, och material för molekylär analys (blod eller vävnad) ska sparas [6,10]. Att spara material är avgörande. I den svenska nationella studien av plötslig död hos 15 till 35-åringar 1992 till 1999 analyserades 15 år senare blodprov från släktingar till 25 obduktionsnegativa fall. Tre familjer visade sig ha LQTS (bekräftat hos två av de avlidna), och kliniska uppgifter pekade på kort QT-syndrom i en och hypertrofisk kardiomyopati i en familj, så att diagnos kunde ställas i 5 av 25 familjer (20 procent). Författarna påpekar att DNA från formalinfixerat och paraffininbäddat material är otillförlitligt [10].

Konsensusdokumentet rekommenderar genetisk analys av den avlidne (molekylär obduktion), riktad mot jonkanalgener, när plötslig död förblir oförklarad efter obduktion och toxikologi, och panelen kan vid död före 50 års ålder utvidgas med kardiomyopatigener. Metoden är särskilt användbar när släktvarianten är okänd och inga andra drabbade släktingar lever [2]. Utbytet varierar med panel och klassificeringskriterier:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel obduktionsnegativa plötsliga dödsfall med genetisk förklaring i fyra studier.",
  "width": "container",
  "height": 200,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Stattin 2016, Sverige (6 gener)", "procent": 40, "etikett": "6 av 15 (40 %)"},
      {"studie": "Bagnall 2016, Australien/Nya Zeeland (minst 59 gener)", "procent": 27, "etikett": "31 av 113 (27 %)"},
      {"studie": "Tester 2012, USA (LQTS-gener och RYR2)", "procent": 26, "etikett": "45 av 173 (26 %)"},
      {"studie": "Lahrouchi 2017, Storbritannien m.fl. (77 gener)", "procent": 13, "etikett": "40 av 302 (13 %)"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 300}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 60]}, "title": "Andel med genetisk förklaring (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 6, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#149e61"},
      "encoding": {
        "tooltip": [
          {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
          {"field": "etikett", "type": "nominal", "title": "Utbyte"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Genetiskt utbyte vid molekylär obduktion av obduktionsnegativa plötsliga dödsfall hos unga. Skillnaderna speglar bland annat genpanelens storlek, urvalet av fall och klassificeringskriterier. Det lägsta värdet avser patogena eller sannolikt patogena varianter enligt ACMG [5,7,8,9].

I den svenska serien från Umeå hade sex av 15 fall en patogen variant (fyra LQTS, två CPVT), och tio förstagradssläktingar visade sig vara bärare och kunde erbjudas förebyggande åtgärder [9]. I det brittiska materialet var CPVT (17 av 302, 6 procent) och LQTS (11, 4 procent) de dominerande diagnoserna; RYR2 var anrikad i fallgruppen jämfört med kontroller. Genom att kombinera molekylär obduktion med klinisk undersökning av efterlevande släktingar steg utbytet från 26 till 39 procent bland de 82 familjer som kunde utvärderas [8].

Familjescreening och kaskadscreening

Undersökning av släktingar är ofta den mest handfasta vinsten av utredningen. I en brittisk serie om 57 familjer med SADS genomgick 70 procent av förstagradssläktingarna (184 av 262) EKG, arbetsprov, ekokardiografi och i urval dessutom ajmalinprov, CMR och mutationsanalys. Totalt 30 familjer (53 procent) fick en diagnos på ärftlig hjärtsjukdom: 13 säkra LQTS, tre möjliga eller sannolika LQTS, fem Brugada, fem arytmogen högerkammarkardiomyopati och fyra andra kardiomyopatier. I 17 familjer (30 procent) fanns tidigare oförklarad plötslig död [11]. I det australiensiska materialet fick 13 procent av familjerna efter uppföljning en klinisk diagnos på ärftlig kardiovaskulär sjukdom [5].

flowchart TD
A["Plötslig oförklarad död<br>hos ung person"] --> B["Obduktion enligt hjärtprotokoll,<br>histologi, toxikologi"]
B --> C["Blod eller vävnad<br>sparad för DNA"]
C --> D["Förstagradssläktingar:<br>EKG, ekokardiografi, arbetsprov,<br>vid behov CMR och natriumkanalblockerare"]
C --> E["Genetisk vägledning och<br>molekylär obduktion med<br>validerad genpanel"]
D --> F["Diagnos hos släkting?"]
E --> G["Patogen variant<br>hos den avlidne?"]
F -->|Ja| H["Behandling och<br>uppföljning"]
G -->|Ja| I["Kaskadtest av släktingar<br>på den specifika varianten"]
G -->|Nej| J["Klinisk uppföljning av släktingar<br>enligt fynd, förnyad bedömning<br>vid nya symtom"]
F -->|Nej| J
I --> H

Figur 4. Familjescreening efter plötslig oförklarad hjärtdöd hos ung person. Schematisk, sammanställd ur [2,6,8,11].

Principer för kaskadscreening

• Genetisk vägledning före test. Konsensusdokumentet kräver det vid genetisk testning av ärftliga hjärtsjukdomar. Familjen ska få veta att arvsgången oftast är autosomalt dominant med 50 procents risk att föra varianten vidare och att en variant inte betyder att sjukdom utvecklas (varierande penetrans) [2].
• Variantspecifik testning av släktingar när en sjukdomsorsakande variant hittats. Prediktivt test av släktingar som är barn rekommenderas i alla åldrar. Släktingar utan varianten kan i de flesta tillstånd friskrivas från vidare övervakning [2].
• Klinisk undersökning av förstagradssläktingar även utan variant, eftersom bara en del av fallen har ett genetiskt fynd (13 till 27 procent) [5,8].
• Bara gener med stark evidens ska ligga till grund för beslut. Av 21 gener som rapporterats för Brugada klassades en som definitiv [23], och bland 17 gener för LQTS var tre (KCNQ1, KCNH2, SCN5A) definitiva medan nio hade begränsad eller omstridd evidens [33]. Breda paneler ger många varianter av oklar betydelse (55 procent hos patienter utan fenotyp i CASPER), som inte ska ligga till grund för kliniska beslut [17,33].
• Kardiomyopatier kräver samma arbetssätt, se kardiomyopatier: klassificering, utredning och familjescreening och ESC:s riktlinje [12].

Behandling och råd i vardagen

Behandlingen är syndromspecifik (se respektive avsnitt). Gemensamma principer:

• Läkemedel: Brugada- och LQTS-patienter får en personlig lista över läkemedel att undvika. Natriumkanalblockerare som flekainid hör till de läkemedel som ska undvikas vid Brugadas syndrom [24]. Vid LQTS undviks QT-förlängande läkemedel, se LQTS och antiarytmika.
• Feber och elektrolyter: feber kan framkalla Brugadamönster [20] och behandlas aktivt [1]. Dehydrering och elektrolytrubbningar undviks vid CPVT [26], och elektrolyter hålls normala vid LQTS.
• Idrott: individuell bedömning på specialistmottagning. CPVT innebär restriktion från tävlingsidrott och intensiv ansträngning [26]. För övriga syndrom, se idrottskardiologi.
• ICD: när indikation föreligger, se ICD-artikeln. Hos CPVT-patienter kan chocker utlösa upprepade arytmier [30].

Psykosocialt stöd

En plötslig död hos ung person är en djup kris för föräldrar och syskon. I en australisk behovsstudie av 38 föräldrar som förlorat ett barn (45 år eller yngre) var psykosociala behov det mest ouppfyllda området (54 procent av föräldrarna). De mest efterfrågade behoven var att få välja om genetisk testning ska göras och att förstå vad som hänt [36]. Översikten av Grubic och medarbetare konstaterar att evidensen är begränsad och att kliniska riktlinjer saknas, men att tvärprofessionellt stöd som kombinerar kardiologisk och psykologisk kompetens behövs, både för efterlevande och för personer som själva är sjuka [35]. Det talar för att kallelsen till familjescreening bör förklara syftet, att resultat lämnas av personal som kan hantera sorg och oro, och att kontakten med vårdgivare inte avslutas när utredningen är klar.

När remittera

• Alla som överlevt hjärtstopp utan förklaring, till centrum med arytmi- och genetikkompetens.
• Förstagradssläktingar till alla med plötslig oväntad död i ung ålder, och till patienter med påvisat arytmisyndrom.
• Unga med ansträngningsutlöst eller oförklarad synkope, särskilt med plötslig död i släkten.
• Patienter med typ 1-mönster i V1 och V2, förlängt eller förkortat QTc eller oförklarade kammararytmier vid arbetsprov.
• Alla som behöver genetisk vägledning inför eller efter genetiskt test.

Vanliga frågor

Vilka släktingar ska undersökas efter plötslig hjärtdöd hos en ung person?

Förstagradssläktingar (föräldrar, syskon och barn). Undersökningen omfattar släktanamnes, EKG, ekokardiografi och arbetsprov, och vid behov CMR, natriumkanalblockerare och genetik. Om den avlidnes genetik analyseras och en variant hittas görs variantspecifik testning av släktingarna [2,11].

Är ett normalt vilo-EKG betryggande?

Nej. Vid CPVT är vilo-EKG normalt och arbetsprovet avgörande [26]. Brugadamönstret är ofta inte spontant (19,5 procent hade spontant typ 1-mönster i en belgisk kohort om 400 patienter), och diagnosen ställs ibland först efter provokation med natriumkanalblockerare [22].

Ska barn genetiskt testas?

Konsensusdokumentet rekommenderar prediktiv genetisk testning av släktingar som är barn i alla åldrar när en sjukdomsorsakande variant är känd i familjen, och kräver att testningen sker med genetisk vägledning [2].

Hur ofta hittar man en gen vid oförklarat hjärtstopp eller plötslig död?

Hos överlevare av hjärtstopp var utbytet av patogen variant 17 procent i CASPER (bland 174 testade) [17]. Efter obduktionsnegativ plötslig död var utbytet vid molekylär obduktion 13 till 27 procent i de större studierna (6 av 15 i en liten svensk serie), och högre om undersökning av släktingar läggs till [5,7,8,9].

Behöver en asymtomatisk person med Brugadamönster ICD?

Inte som regel. Årsrisken hos asymtomatiska var 0,5 procent i FINGER. I den belgiska modellen höjde spontant typ 1-mönster, tidig plötslig död i släkten, inducerbarhet och sinusknutedysfunktion risken, men studierna är inte eniga om vilka faktorer som väger tyngst [21,22]. Beslutet fattas individuellt på specialistcentrum.

Hur ställer man diagnosen idiopatiskt kammarflimmer?

Först efter systematisk utredning med CMR, arbetsprov, natriumkanalblockerare, genetik och undersökning av släktingar. Då får 43 procent (sammanvägd analys) till 56 procent (CASPER) en diagnos, och i det holländska registret fick ytterligare 9 procent en annan diagnos under uppföljningen [13,14,15].

Källor

1. Zeppenfeld K m.fl. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022. PMID: 36017572
2. Wilde AAM m.fl. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace 2022. PMID: 35373836
3. Winkel BG m.fl. Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1-35 years. Eur Heart J 2011. PMID: 21131293
4. Risgaard B m.fl. Burden of sudden cardiac death in persons aged 1 to 49 years: nationwide study in Denmark. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014. PMID: 24604905
5. Bagnall RD m.fl. A prospective study of sudden cardiac death among children and young adults. N Engl J Med 2016. PMID: 27332903
6. Basso C m.fl. Guidelines for autopsy investigation of sudden cardiac death: 2017 update from the Association for European Cardiovascular Pathology. Virchows Arch 2017. PMID: 28889247
7. Tester DJ m.fl. Cardiac channel molecular autopsy: insights from 173 consecutive cases of autopsy-negative sudden unexplained death referred for postmortem genetic testing. Mayo Clin Proc 2012. PMID: 22677073
8. Lahrouchi N m.fl. Utility of post-mortem genetic testing in cases of sudden arrhythmic death syndrome. J Am Coll Cardiol 2017. PMID: 28449774
9. Stattin EL m.fl. Genetic screening in sudden cardiac death in the young can save future lives. Int J Legal Med 2016. PMID: 26228265
10. Wisten A m.fl. Mutation analysis of cases of sudden unexplained death, 15 years after death: prompt genetic evaluation after resuscitation can save future lives. Resuscitation 2012. PMID: 22659597
11. Behr ER m.fl. Sudden arrhythmic death syndrome: familial evaluation identifies inheritable heart disease in the majority of families. Eur Heart J 2008. PMID: 18508782
12. Arbelo E m.fl. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J 2023. PMID: 37622657
13. Krahn AD m.fl. Systematic assessment of patients with unexplained cardiac arrest: Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry (CASPER). Circulation 2009. PMID: 19597050
14. Alqarawi W m.fl. Defining idiopathic ventricular fibrillation: a systematic review of diagnostic testing yield in apparently unexplained cardiac arrest. Heart Rhythm 2021. PMID: 33781978
15. Groeneveld SA m.fl. Importance of systematic diagnostic testing in idiopathic ventricular fibrillation: results from the Dutch iVF Registry. JACC Clin Electrophysiol 2023. PMID: 36752476
16. Krahn AD m.fl. Epinephrine infusion in the evaluation of unexplained cardiac arrest and familial sudden death: from the Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012. PMID: 22944906
17. Mellor G m.fl. Genetic testing in the evaluation of unexplained cardiac arrest: from the CASPER (Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry). Circ Cardiovasc Genet 2017. PMID: 28600387
18. Haïssaguerre M m.fl. Sudden cardiac arrest associated with early repolarization. N Engl J Med 2008. PMID: 18463377
19. Macfarlane PW m.fl. The early repolarization pattern: a consensus paper. J Am Coll Cardiol 2015. PMID: 26205599
20. Antzelevitch C m.fl. J-wave syndromes expert consensus conference report: emerging concepts and gaps in knowledge. Heart Rhythm 2016. PMID: 27423412
21. Probst V m.fl. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation 2010. PMID: 20100972
22. Sieira J m.fl. A score model to predict risk of events in patients with Brugada syndrome. Eur Heart J 2017. PMID: 28379344
23. Hosseini SM m.fl. Reappraisal of reported genes for sudden arrhythmic death: evidence-based evaluation of gene validity for Brugada syndrome. Circulation 2018. PMID: 29959160
24. Postema PG m.fl. Drugs and Brugada syndrome patients: review of the literature, recommendations, and an up-to-date website. Heart Rhythm 2009. PMID: 19716089
25. Andorin A m.fl. The QUIDAM study: hydroquinidine therapy for the management of Brugada syndrome patients at high arrhythmic risk. Heart Rhythm 2017. PMID: 28411139
26. Abbas M, Miles C, Behr E. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Arrhythm Electrophysiol Rev 2022. PMID: 36644199
27. Hayashi M m.fl. Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2009. PMID: 19398665
28. Kannankeril PJ m.fl. Efficacy of flecainide in the treatment of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2017. PMID: 28492868
29. Bergeman AT m.fl. Flecainide is associated with a lower incidence of arrhythmic events in a large cohort of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2023. PMID: 37886885
30. De Ferrari GM m.fl. Clinical management of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: the role of left cardiac sympathetic denervation. Circulation 2015. PMID: 26019152
31. Mazzanti A m.fl. Novel insight into the natural history of short QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2014. PMID: 24291113
32. Gollob MH, Redpath CJ, Roberts JD. The short QT syndrome: proposed diagnostic criteria. J Am Coll Cardiol 2011. PMID: 21310316
33. Adler A m.fl. An international, multicentered, evidence-based reappraisal of genes reported to cause congenital long QT syndrome. Circulation 2020. PMID: 31983240
34. Ni M m.fl. A clinical diagnostic test for calcium release deficiency syndrome. JAMA 2024. PMID: 38900490
35. Grubic N m.fl. Shock to the heart: psychosocial implications and applications of sudden cardiac death in the young. Curr Cardiol Rep 2020. PMID: 33040200
36. McDonald K m.fl. Needs analysis of parents following sudden cardiac death in the young. Open Heart 2020. PMID: 32709698