Systemisk juvenil idiopatisk artrit: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Systemisk juvenil idiopatisk artrit (systemisk JIA), numera ofta betraktad som den pediatriska formen av Stills sjukdom, är en sällsynt systemisk autoinflammatorisk sjukdom med hög feber, utslag, kraftig inflammation samt artralgi eller artrit. Artrit kan saknas tidigt och bör inte vara ett krav för att inleda handläggning när den kliniska bilden är typisk. Diagnosen är klinisk och förutsätter strukturerad uteslutning av framför allt infektion, malignitet och monogen autoinflammatorisk sjukdom. Ferritin ska analyseras tidigt, men är varken tillräckligt sensitivt eller specifikt som ensamt diagnostiskt test. IL-18 och S100-proteiner kan stärka diagnosen om analyserna finns tillgängliga.

Behandlingsmålet är snabbt uppnådd kliniskt inaktiv sjukdom utan glukokortikoider. En IL-1- eller IL-6-hämmare bör därför vanligen startas tidigt, ofta redan som initial sjukdomsmodifierande behandling. Långvarig systemisk glukokortikoidbehandling ska undvikas. Metotrexat har ingen tillräcklig effekt på de systemiska manifestationerna men kan användas som tillägg vid kvarstående artrit. Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är en potentiellt dödlig komplikation som ska misstänkas vid ihållande feber, snabbt stigande ferritin, fallande trombocyter eller leukocyter, stigande transaminaser, koagulopati, hypofibrinogenemi eller neurologisk påverkan. Misstänkt MAS kräver omedelbar multidisciplinär bedömning och behandling, vanligen med högdos glukokortikoider och anakinra, vid behov kompletterat med ciklosporin eller annan specialistbehandling [1].

Bakgrund och epidemiologi

Systemisk JIA skiljer sig från övriga former av JIA genom att de systemiska manifestationerna ofta dominerar över artriten. Sjukdomen har traditionellt klassificerats inom JIA, men biologiska, genetiska och kliniska data talar för att systemisk JIA och vuxendebuterande Stills sjukdom utgör ett sjukdomskontinuum. Gemensamma kännetecken är hög spikande feber, utslag, neutrofil leukocytos, hyperferritinemi, artrit eller artralgi samt risk för MAS. EULAR och PReS rekommenderar därför samlingsnamnet Stills sjukdom, även om termen systemisk JIA fortfarande används inom pediatrisk reumatologi och i läkemedelsindikationer [1,2].

JIA som helhet förekommer hos omkring 1 till 4 per 1 000 barn. Systemisk JIA utgör ungefär 10 till 20 procent av JIA-fallen. Rapporterad incidens är cirka 0,4 till 0,8 per 100 000 barn och år. Sjukdomen kan debutera i hela barndomen men har en tydlig topp mellan 1 och 5 års ålder. Könsfördelningen är ungefär jämn [3].

Sjukdomsförloppet har historiskt indelats i:

• Monocykliskt förlopp, med en enstaka inflammatorisk episod och därefter bestående remission.
• Polycykliskt förlopp, med återkommande skov och perioder av remission.
• Kroniskt persisterande förlopp, ofta med dominerande destruktiv polyartrit.

Modern tidig cytokinhämmande behandling har förändrat prognosen och gjort denna indelning mindre statisk. En patient kan gå från systemiskt dominerad sjukdom till kronisk artrit, medan tidig IL-1- eller IL-6-hämning kan medföra långvarig läkemedelsfri remission.

MAS är den viktigaste akuta komplikationen. Kliniskt manifest MAS förekommer hos ungefär 7 till 13 procent, i vissa moderna material omkring 10 procent, medan laboratoriemässiga eller histologiska tecken på subklinisk makrofagaktivering har beskrivits hos 30 till 50 procent [4]. MAS kan finnas redan vid sjukdomsdebut, uppträda under aktiv sjukdom eller utlösas av infektion även när grundsjukdomen förefaller vara under kontroll.

Patofysiologi

Systemisk JIA drivs framför allt av dysreglering av det medfödda immunsystemet. Aktivering av monocyter, makrofager och neutrofiler leder till frisättning av bland annat IL-1, IL-6, IL-18 och S100-proteiner. Dessa mediatorer förklarar flera centrala manifestationer:

• IL-1 och IL-6 bidrar till feber, akutfassvar och systemisk inflammation.
• IL-6 stimulerar hepatisk CRP- och fibrinogenproduktion samt bidrar till anemi, trombocytos, tillväxthämning och osteopeni.
• IL-18 stimulerar IFN-γ-produktion och är särskilt kopplat till MAS och systemisk JIA-associerad lungsjukdom.
• S100A8/A9, även kallat kalprotektin, och S100A12 förstärker inflammation som alarminer från neutrofiler och monocyter.

Sjukdomen saknar vanligen de autoantikroppar och tydliga HLA-associationer som kännetecknar flera andra JIA-former. Vid långvarig artrit kan den adaptiva immuniteten få större betydelse, vilket kan förklara varför vissa patienter övergår från ett systemiskt autoinflammatoriskt till ett mer artritdominerat sjukdomsmönster [2].

Vid MAS föreligger otillräcklig cytotoxisk funktion hos NK-celler och CD8-positiva T-lymfocyter, vilket medför långvarig aktivering av antigenpresenterande celler, T-lymfocyter och makrofager. En självförstärkande cytokinstorm utvecklas, med särskild betydelse för IFN-γ, IL-18, IL-1 och andra inflammatoriska mediatorer. En del patienter har heterozygota eller hypomorfa varianter i gener som också är kopplade till familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos, exempelvis PRF1 och UNC13D. MAS kan därför förstås som resultatet av en kombination av genetisk mottaglighet, aktiv inflammatorisk sjukdom och en utlösande faktor, ofta infektion [4].

Klinisk bild

Typisk sjukdomsdebut

Febern är vanligen hög, ofta minst 39 °C, med en eller två tydliga toppar per dygn och återgång mot normal temperatur mellan topparna. EULAR och PReS föreslår minst sju dagars typisk spikande feber som en praktisk operationell definition för tidig identifiering [1]. Äldre ILAR-kriterier kräver feber under minst två veckor, dagligen dokumenterad under minst tre dagar, men dessa är klassifikationskriterier och bör inte användas för att fördröja behandling.

Det klassiska utslaget är flyktigt, makulärt eller makulopapulöst och laxrosa. Det framträder ofta samtidigt med febertoppen, vanligen på bål och proximala extremiteter, och kan induceras av värme eller mekanisk retning. Hos barn med mörkare hud kan erytemet vara svårbedömt. Urtikariella, kliande eller mer persisterande utslag förekommer och utesluter inte diagnosen.

Muskuloskeletala symtom är vanliga, men artrit kan debutera först efter veckor eller månader. Artralgi, myalgi, hälta eller rörelseovilja kan vara de enda initiala manifestationerna hos yngre barn. När artrit förekommer drabbas ofta knän, handleder, fotleder, höfter, armbågar och halsrygg. Temporomandibulär ledsjukdom kan vara kliniskt diskret.

Andra vanliga manifestationer är:

• Generaliserad lymfkörtelförstoring.
• Hepatomegali eller splenomegali.
• Pleurit eller perikardit, ibland med vätska.
• Buksmärta.
• Trötthet, irritabilitet och nedsatt aptit.
• Tillväxtavplaning vid långvarig inflammation.
• Anemi och uttalad inflammatorisk laboratoriebild.

Makrofagaktiveringssyndrom

MAS ska övervägas vid varje klinisk försämring, särskilt när febermönstret övergår från intermittenta toppar till ihållande feber. Varningssignaler är:

• Snabbt stigande ferritin.
• Fallande trombocyter, leukocyter eller neutrofiler, även om värdena fortfarande ligger inom referensintervallet.
• Stigande ASAT, ALAT, LD och triglycerider.
• Fallande fibrinogen och paradoxalt sjunkande SR.
• Koagulopati, blödning eller stigande D-dimer.
• Hepatosplenomegali.
• Somnolens, huvudvärk, kramper eller annan encefalopati.
• Hypotension, njurpåverkan, lungpåverkan eller multiorgansvikt.

Hemofagocytos i benmärg är varken nödvändig eller tillräcklig för diagnosen. Fyndet kan saknas tidigt och förekommer även vid andra svåra inflammatoriska tillstånd.

Lungsjukdom

Systemisk JIA-associerad lungsjukdom omfattar interstitiell lungsjukdom, pulmonell alveolär proteinos, endogen lipoidpneumoni och pulmonell hypertension. Rapporterad prevalens i högriskkohorter är omkring 6,8 procent, men populationsrisken är osäker. Sjukdomen kan vara oproportionerligt svår i förhållande till symtomen. Nytillkommen trumpinnebildning, takypné, hosta, ansträngningsdyspné, desaturation eller pulmonell hypertension ska därför utredas skyndsamt [3].

Riskfaktorer är debut före 2 års ålder, återkommande MAS, trisomi 21, mycket högt IL-18 och tidigare överkänslighetsliknande reaktioner mot biologiska läkemedel. Ett orsakssamband mellan IL-1- eller IL-6-hämmare och lungsjukdom är inte fastställt. Lungsjukdom förekommer även hos patienter som aldrig exponerats för dessa läkemedel.

Utredning och diagnostik

Diagnostisk princip

Det finns inget enskilt diagnostiskt test. Diagnosen baseras på en typisk kombination av klinik och inflammation, samtidigt som relevanta differentialdiagnoser utesluts. Utredningen bör vara tillräckligt bred för att identifiera infektion eller malignitet men får inte rutinmässigt fördröja behandling av ett svårt sjukt barn.

De preliminära PRINTO-kriterierna har utvecklats för att skapa mer homogena sjukdomsgrupper och minskar beroendet av etablerad artrit jämfört med ILAR-kriterierna [5]. I klinisk praxis är den avgörande frågan inte om barnet redan uppfyller ett klassifikationssystem, utan om helhetsbilden bäst förklaras av systemisk JIA och om komplikationer kräver omedelbar behandling.

Anamnes och status

Anamnesen ska omfatta:

• Dokumenterat febermönster, gärna temperaturkurva.
• Utslagets relation till feber, fotografier från hemmet kan vara värdefulla.
• Artralgi, morgonstelhet, hälta och funktionsförlust.
• Infektionskontakter, resor, djurexponering och fästingbett.
• Läkemedel och nyligen givna vaccinationer.
• Viktnedgång, nattsvettning, skelettsmärta eller nattlig smärta.
• Recidiverande feber, tidig enterokolit, immundefekt eller MAS i familjen.
• Etnisk bakgrund och konsanguinitet.
• Nytillkommen hosta, dyspné eller nedsatt fysisk uthållighet.

Status ska särskilt bedöma allmäntillstånd, feber, hud, samtliga leder, lymfkörtlar, lever och mjälte, hjärta, lungor samt neurologi. Kontrollera syremättnad och leta efter trumpinnebildning.

Basal laboratorieutredning

Följande analyser är vanligen motiverade vid misstänkt systemisk JIA:

Ferritin kan vara normalt tidigt och ska upprepas om misstanken kvarstår. Absolutvärdet är mindre informativt än utvecklingen över tid. Kombinationen stigande ferritin och fallande SR är särskilt oroande eftersom SR kan sjunka när fibrinogen förbrukas.

IL-18, S100A8/A9 och S100A12 kan stärka diagnosen, men analyserna saknar standardiserade internationella gränsvärden och finns främst vid specialiserade laboratorier [2]. De ska inte krävas för att ställa diagnos eller starta behandling.

Bilddiagnostik och övriga undersökningar

Ultraljud kan identifiera synovit, ledvätska, hepatosplenomegali, lymfkörtelförstoring och serosit. Ekokardiografi bör göras vid bröstsmärta, dyspné, takykardi, blåsljud, hjärtförstoring eller misstänkt perikardit, myokardit eller pulmonell hypertension.

Lungröntgen är relevant vid respiratoriska symtom men utesluter inte interstitiell lungsjukdom. Vid kvarstående misstanke behövs högupplöst datortomografi, lungfunktionsundersökning när åldern medger det och samråd med barnlungläkare. Lungultraljud kan vara ett kompletterande verktyg men ersätter inte högupplöst datortomografi när den kliniska misstanken är stark [3].

Benmärgsundersökning är indicerad vid cytopeni, atypiskt blodutstryk, uttalad LD-stegring, oproportionerlig skelettsmärta, organomegali eller annan misstanke om leukemi, lymfom eller HLH. Frånvaro av hemofagocytos utesluter inte MAS.

Klassifikationskriterier för MAS

Hos en febril patient med känd eller misstänkt systemisk JIA klassificeras MAS enligt 2016 års kriterier om ferritin är över 684 µg/L och minst två av fyra ytterligare laboratoriekriterier är uppfyllda [6]:

Kriterierna hade i valideringen 73 procents sensitivitet och 99 procents specificitet. De är klassifikationskriterier och får inte användas för att utesluta tidig MAS. Snabba förändringar från patientens baslinje kan vara mer betydelsefulla än att ett enskilt gränsvärde passeras.

Tocilizumab kan dämpa feber och CRP och förändra laboratorieprofilen vid MAS. Normal CRP eller frånvaro av feber under IL-6-hämning får därför inte inge falsk trygghet. Vid klinisk misstanke ska blodstatus, ferritin, transaminaser, fibrinogen, triglycerider, LD, koagulationsprover och organfunktion följas tätt.

Handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Hög feber och uttalad<br>systemisk inflammation"] --> B["Bedöm utslag, leder,<br>organomegali och serosit"]
B --> C["Blodstatus, CRP, SR,<br>ferritin, leverstatus och koagulation"]
C -->|"Infektion eller malignitet sannolik"| D["Riktad mikrobiologi,<br>bilddiagnostik och benmärgsprov"]
C -->|"Typisk Stills bild"| E["Barnreumatologisk bedömning<br>och tidig IL-1- eller IL-6-hämning"]
C -->|"MAS-varningssignaler"| F["Akut multidisciplinär vård<br>och upprepad provtagning"]
F --> G["Högdos glukokortikoid<br>och vanligen anakinra"]
G --> H["Utvärdera klinik och<br>laboratorier inom timmar till dygn"]
H -->|"Otillräckligt svar"| I["Eskalera i expertcentrum,<br>exempelvis ciklosporin eller IFN-γ-hämning"]
E --> J["Behandla mot kliniskt<br>inaktiv sjukdom"]

Differentialdiagnoser

Vid misstänkt HLH eller MAS ska utredning av bakomliggande och utlösande faktorer ske parallellt med behandling. Ingen enskild kriterieuppsättning täcker samtliga kliniska situationer, och snabbt progredierande organpåverkan motiverar empirisk behandling innan fullständiga kriterier är uppfyllda [7].

Behandling

Övergripande mål

Behandlingen ska ledas av eller ske i nära samråd med barnreumatolog. Målet är kliniskt inaktiv sjukdom, definierad som frånvaro av sjukdomsrelaterade symtom och normal CRP eller SR. Remission innebär kliniskt inaktiv sjukdom under minst sex månader [1].

EULAR och PReS föreslår följande praktiska delmål:

Delmålen måste tolkas med hänsyn till behandling. IL-6-hämning kan normalisera CRP trots kvarstående inflammation eller begynnande MAS.

Initial behandling utan MAS

IL-1- eller IL-6-hämmare bör startas så snart diagnosen är tillräckligt säker. ACR rekommenderar båda läkemedelsklasserna som möjliga initiala monoterapier och anger ingen generell rangordning mellan dem [8]. Valet styrs av fenotyp, administrationssätt, samsjuklighet, tidigare läkemedelsreaktioner, tillgänglighet och familjens preferenser.

Anakinra har kort halveringstid och omfattande erfarenhet vid både systemisk JIA och MAS. Det kan vara fördelaktigt när diagnosen eller infektionssituationen fortfarande utvecklas. I ANAJIS-studien svarade 8 av 12 anakinrabehandlade patienter jämfört med 1 av 12 placebobehandlade efter en månad [9].

Canakinumab ges med längre intervall. I en randomiserad studie uppnådde 84 procent anpassad JIA ACR30-respons efter 15 dagar, jämfört med 10 procent med placebo. Fortsatt behandling minskade också skovrisken och möjliggjorde betydande glukokortikoidreduktion [10].

Tocilizumab är ett effektivt alternativ, särskilt vid betydande artrit. I en randomiserad studie uppnådde 85 procent det primära effektmåttet efter 12 veckor, jämfört med 24 procent med placebo. Efter ett år hade 52 procent avslutat orala glukokortikoider. Viktiga risker var infektion, neutropeni och transaminasstegring [11].

Metaanalyser bekräftar effekten av IL-1- och IL-6-hämmare, men direkta jämförelser saknas och säkerhetsdata är begränsade av små populationer och kort uppföljning [12,13].

Glukokortikoider

Systemiska glukokortikoider kan behövas vid svår sjukdom, uttalad serosit, myokardit, hotande organpåverkan eller när biologisk behandling inte kan startas omedelbart. De ska användas i lägsta effektiva dos och under kortast möjliga tid. Långvarig behandling medför risk för tillväxthämning, osteoporos, kotkompressioner, infektion, hypertoni, hyperglykemi, katarakt och psykiska biverkningar.

Glukokortikoider ska inte användas som långvarig monoterapi när IL-1- eller IL-6-hämning är tillgänglig. Vid kliniskt inaktiv sjukdom trappas glukokortikoiden ut före övrig sjukdomsmodifierande behandling.

NSAID och konventionella DMARD

NSAID kan användas kortvarigt mot feber och muskuloskeletal smärta under utredningen. Endast en liten andel patienter uppnår fullständig sjukdomskontroll med NSAID, och ett uteblivet snabbt och komplett svar ska leda till behandlingseskalering.

Konventionella DMARD, inklusive metotrexat, ska inte användas som initial monoterapi mot systemiska manifestationer. Metotrexat kan läggas till vid kvarstående artrit trots adekvat IL-1- eller IL-6-hämning. Vid artritdominerad sjukdom utan systemisk aktivitet kan även byte till annan biologisk verkningsmekanism övervägas i expertcentrum [8].

Läkemedelsdoser

Doser ska kontrolleras mot aktuell produktresumé, barnets ålder och vikt samt lokala barnreumatologiska riktlinjer. Svenska indikationer och subventionsbegränsningar kan avvika från internationella rekommendationer.

Behandling av MAS

MAS är ett akut tillstånd. Kontakta omedelbart barnreumatolog, barnhematolog och vid organpåverkan intensivvårdsläkare. Provtagning och behandling ska ske parallellt. Upprepa blodstatus, ferritin, transaminaser, LD, fibrinogen, triglycerider, koagulationsstatus, kreatinin och elektrolyter minst dagligen, vid snabbt förlopp oftare.

Grundprinciperna är:

1. Stabilisering av cirkulation, respiration, koagulation och organfunktion.
2. Omedelbar utredning och behandling av infektion.
3. Snabb dämpning av hyperinflammationen.
4. Tät omvärdering och tidig eskalering vid uteblivet svar.

Högdos intravenös metylprednisolon används ofta initialt. Anakinra kan startas samtidigt och föredras ofta framför långverkande cytokinhämmare på grund av snabb effekt, kort halveringstid och möjlighet till dosanpassning. Retrospektiva serier och systematiska sammanställningar stödjer anakinra vid glukokortikoidrefraktärt MAS, men randomiserade jämförelser saknas [14,15].

Ciklosporin kan läggas till vid svår eller otillräckligt kontrollerad MAS. Dosering och koncentrationsmål ska följa specialistprotokoll med övervakning av blodtryck, njurfunktion, elektrolyter och läkemedelsinteraktioner. Emapalumab, som hämmar IFN-γ, kan övervägas vid refraktärt MAS i högspecialiserat centrum. JAK-hämmare och reducerade etoposidbaserade regimer är möjliga räddningsbehandlingar i utvalda fall, men ska inte användas rutinmässigt utan samråd med ett centrum med HLH-kompetens [7,15].

Etoposidbaserat HLH-protokoll är framför allt avsett för primär HLH och vissa former av svår EBV-HLH. Det är inte standardbehandling för okomplicerat systemisk JIA-associerat MAS.

Uppföljning och prognos

Uppföljning av sjukdomsaktivitet

Tidigt efter behandlingsstart behövs täta kliniska kontroller och upprepade laboratorieprov. Följ:

• Feber och utslag.
• Aktiva leder, rörelseomfång och funktionsförmåga.
• Lever, mjälte och lymfkörtlar.
• Hjärta och lungor.
• Tillväxt, pubertet, vikt och blodtryck.
• CRP, SR, blodstatus, ferritin och leverprover.
• Vid MAS-risk även fibrinogen, triglycerider, LD, D-dimer och koagulationsstatus.
• Infektioner, injektionsreaktioner och andra läkemedelsbiverkningar.
• Skolnärvaro, fysisk aktivitet, sömn och psykisk hälsa.

Sjukdomsaktiviteten bör dokumenteras med ett validerat instrument när det är praktiskt möjligt. Samma metod bör användas över tid.

Säkerhetsmonitorering

Före immunmodulerande behandling rekommenderas blodstatus, leverstatus och relevanta njurprover. Tuberkulosscreening görs före biologisk behandling när det är möjligt, men livräddande behandling av svårt systemisk JIA eller MAS ska inte fördröjas i väntan på resultat.

För anakinra och canakinumab rekommenderas blodstatus och leverprover inom en till två månader efter start och därefter ungefär var tredje till fjärde månad. För tocilizumab gäller samma laboratorieintervall, kompletterat med lipidprofil ungefär var sjätte månad. Metotrexat kräver blodstatus, leverstatus och njurfunktion inom en till två månader och därefter var tredje till fjärde månad [16].

Vid tocilizumab ska särskild uppmärksamhet riktas mot neutropeni, trombocytopeni, transaminasstegring och infektion. Läkemedlet dämpar CRP-svaret, vilket försvårar bedömning av infektion och MAS.

Vaccination och infektionsprevention

Vaccinationsstatus ska ses över tidigt och därefter årligen. Icke-levande vacciner kan ges under immunhämmande behandling, även om immunsvaret kan bli svagare. Årlig inaktiverad influensavaccination bör erbjudas. Levande försvagade vacciner undviks som huvudregel under betydande immunhämning, men vissa påfyllnadsdoser kan efter individuell specialistbedömning ges under särskilda förutsättningar. Nödvändig behandling ska inte fördröjas för vaccination [17].

Vid högdos glukokortikoider eller kombinerad immunhämning ska behovet av profylax mot Pneumocystis jirovecii och andra opportunistiska infektioner bedömas individuellt.

Rehabilitering och levnadsvanor

Fysioterapi och arbetsterapi används för att bevara rörlighet, styrka, kondition och deltagande i skola och fritid. Aktiviteten anpassas under skov men onödig immobilisering ska undvikas. Barnet bör erbjudas en allsidig, åldersanpassad kost med tillräckligt intag av energi, protein, kalcium och vitamin D. Det finns inget stöd för restriktiva specialkoster som ersättning för antiinflammatorisk behandling [16].

Nedtrappning

När kliniskt inaktiv sjukdom har uppnåtts ska systemiska glukokortikoider trappas ut först. Biologisk behandling kan därefter reduceras hos noggrant utvalda patienter med stabil remission, men optimal tidpunkt och metod är inte fastställda.

Studier har använt dosreduktion eller förlängt dosintervall. Tidigt insatt biologisk behandling och stabil inaktiv sjukdom förefaller öka sannolikheten för framgång. I sammanställda anakinrakohorter kunde en betydande andel avsluta behandlingen, men återfall inträffade ofta inom de första veckorna efter utsättning. I en canakinumabstudie kunde 33 procent avsluta behandlingen med bibehållen inaktiv sjukdom efter strukturerad nedtrappning [18]. Patienten och familjen ska få en tydlig plan för vilka symtom som kräver omedelbar kontakt och vilka prover som tas vid misstänkt skov.

Prognos och övergång till vuxenvård

Prognosen har förbättrats markant efter införandet av IL-1- och IL-6-hämmare. Många patienter uppnår kliniskt inaktiv sjukdom, och läkemedelsfri remission är ett realistiskt mål. Ogynnsamma prognostiska faktorer är fördröjd effektiv behandling, långvarig glukokortikoidexponering, återkommande MAS, kronisk polyartrit, höft- eller halsryggsengagemang samt lungsjukdom.

Ungdomar med kvarstående sjukdom behöver en planerad övergång till vuxenreumatologi. Processen bör börja tidigt i adolescensen och omfatta successivt eget ansvar för läkemedel, fertilitets- och graviditetsfrågor, vaccination, utbildning, psykisk hälsa och kunskap om MAS-varningssignaler [19]. Bristande övergång är vanligt och kan leda till behandlingsavbrott och sämre utfall, vilket motiverar en namngiven samordnare och strukturerad skriftlig överrapportering [20].

Källor

1. Fautrel B m.fl. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still's disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still's disease. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 39317417
2. De Matteis A m.fl. Systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still's disease are the same disease: evidence from systematic reviews and meta-analyses informing the 2023 EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still's disease. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 39317414
3. Petrongari D m.fl. Lung Involvement in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A Narrative Review. Diagnostics 2022. PMID: 36553101
4. Crayne CB m.fl. The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Frontiers in Immunology 2019. PMID: 30774631
5. Martini A m.fl. Toward New Classification Criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: First Steps, Pediatric Rheumatology International Trials Organization International Consensus. Journal of Rheumatology 2019. PMID: 30275259
6. Ravelli A m.fl. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatology 2016. PMID: 26314788
7. Shakoory B m.fl. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 37487610
8. Onel KB m.fl. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Oligoarthritis, Temporomandibular Joint Arthritis, and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Care & Research 2022. PMID: 35233986
9. Quartier P m.fl. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2011. PMID: 21173013
10. Ruperto N m.fl. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. New England Journal of Medicine 2012. PMID: 23252526
11. De Benedetti F m.fl. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. New England Journal of Medicine 2012. PMID: 23252525
12. Tarp S m.fl. Efficacy and safety of biological agents for systemic juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Rheumatology 2016. PMID: 26628580
13. Wang B m.fl. Comparative efficacy and safety of different drugs in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: A systematic review and network meta-analysis. Medicine 2024. PMID: 38701278
14. Boom V m.fl. Evidence-based diagnosis and treatment of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Rheumatology Online Journal 2015. PMID: 26634252
15. Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatric Drugs 2020. PMID: 31732958
16. Onel KB m.fl. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Recommendations for Nonpharmacologic Therapies, Medication Monitoring, Immunizations, and Imaging. Arthritis & Rheumatology 2022. PMID: 35233961
17. Jansen MHA m.fl. EULAR/PRES recommendations for vaccination of paediatric patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases: update 2021. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 35725297
18. Welzel T m.fl. Tapering of biological treatment in autoinflammatory diseases: a scoping review. Pediatric Rheumatology Online Journal 2022. PMID: 35964053
19. Foster HE m.fl. EULAR/PReS standards and recommendations for the transitional care of young people with juvenile-onset rheumatic diseases. Annals of the Rheumatic Diseases 2017. PMID: 27802961
20. Conti F m.fl. Patients with juvenile idiopathic arthritis become adults: the role of transitional care. Clinical and Experimental Rheumatology 2018. PMID: 29652654