Hiv: preexpositionsprofylax (PrEP)

Sammanfattning

Preexpositionsprofylax, PrEP, innebär att en person utan hiv använder antiretrovirala läkemedel före och efter möjlig exponering för att förhindra infektion. PrEP bör erbjudas personer som själva önskar det eller vars sexuella exponering, injektionsbruk eller epidemiologiska situation medför en relevant risk för hiv. Bedömningen ska vara individbaserad och får inte begränsas till grupptillhörighet. Vid god följsamhet är PrEP mycket effektivt. Daglig peroral tenofovirdisoproxil plus emtricitabin, TDF/FTC, är förstahandsalternativet med bredast evidens och kan användas vid sexuell eller blodburen exponering. Händelsestyrd TDF/FTC enligt 2-1-1-schemat är ett alternativ vid planerat analt sex för cismän och transkvinnor som har sex med män, men ska inte användas vid vaginal exponering, injektionsbruk eller kronisk hepatit B. Långverkande kabotegravir är effektivt och kan vara lämpligt när tablettföljsamhet är svår, men tillgänglighet, godkänd indikation och subvention i Sverige måste kontrolleras lokalt [1].

Innan start krävs ett aktuellt negativt hivtest, helst laboratoriebaserat kombinerat antigen-antikroppstest, samt aktiv värdering av möjlig akut hivinfektion. Vid symtom eller nylig högriskexponering ska hiv-RNA analyseras och postexpositionsprofylax, PEP, övervägas om exponeringen skett inom 72 timmar. Baslinjeutredningen omfattar njurfunktion, hepatit B-serologi, screening för sexuellt överförbara infektioner och vid behov graviditetstest. Under peroral PrEP kontrolleras hivstatus vanligen var tredje månad. Njurfunktionen följs var tredje till sjätte månad beroende på riskprofil. Ett positivt eller oklart hivtest under PrEP ska handläggas skyndsamt i samråd med hivspecialist.

Bakgrund och behandlingsprincip

PrEP är en del av kombinerad hivprevention och ersätter inte diagnostik och behandling av sexuellt överförbara infektioner, kondomer när sådana önskas, steril injektionsutrustning, vaccinationsskydd eller behandling av personer med hiv. En person med hiv och stabilt omätbar virusnivå överför inte hiv sexuellt. PrEP är därför normalt inte medicinskt nödvändigt enbart på grund av sex med en partner som har dokumenterat varaktigt supprimerad hiv-RNA, men kan ändå vara motiverat om virusnivån är okänd, behandlingen nyligen påbörjats, andra partner förekommer eller personen önskar ett eget kontrollerbart skydd.

TDF och FTC är nukleosid- respektive nukleotidanaloger som efter intracellulär aktivering hämmar omvänt transkriptas. Skyddet beror på tillräcklig läkemedelsexponering i de celler och slemhinnor där hiv först etablerar infektion. Kabotegravir hämmar hiv-integras och ges som långverkande intramuskulär injektion.

Den avgörande skillnaden mellan PrEP och hivbehandling är att två läkemedel är tillräckliga för profylax hos en person utan hiv, men otillräckliga som fullständig behandling av etablerad infektion. PrEP får därför inte startas eller fortsätta slentrianmässigt vid möjlig akut hivinfektion. Oupptäckt infektion vid insättning är den viktigaste situationen för selektion av resistens.

En metaanalys av 15 randomiserade studier med drygt 25 000 deltagare visade att peroral tenofovirbaserad PrEP minskade hivincidensen med cirka 75 procent bland män som har sex med män och serodiskordanta par. Effekten var starkt kopplad till följsamheten. I studier där minst 80 procent tog läkemedlet som avsett var riskreduktionen bland män som har sex med män 86 procent [2]. Resultat från kliniska program och farmakologiska analyser talar för ett skydd nära 100 procent när TDF/FTC används konsekvent.

Indikationer

Grundprincip

PrEP kan ordineras till en person utan hiv som önskar profylax efter informerat samtal och som kan genomgå nödvändig provtagning och uppföljning. Ett uttryckligt önskemål är i sig relevant eftersom personer ofta känner till exponeringar som de inte vill eller kan redovisa. Strikta poängskalor bör inte användas för att neka behandling [1].

PrEP bör särskilt tas upp vid:

• analt eller vaginalt sex utan kondom med partner vars hivstatus är positiv med påvisbar eller okänd virusnivå
• upprepade sexuella kontakter där partnernas hivstatus inte är känd och hivprevalensen i nätverket är förhöjd
• bakteriell sexuellt överförbar infektion, särskilt syfilis eller rektal gonorré eller klamydia
• upprepade behov av PEP
• injektionsbruk med delning av sprutor, kanyler eller annan injektionsutrustning
• sex i samband med metamfetamin, mefedron, GHB, inhalerade nitriter eller andra substanser som påverkar riskbedömning och skydd
• transaktionssex eller situationer där personen har begränsad möjlighet att förhandla om kondom
• graviditetsönskan med partner som har hiv utan säkerställd viruskontroll
• oro för hiv som kvarstår trots rådgivning och påverkar sexuell hälsa eller livskvalitet.

Ett tidigare negativt hivtest, avsaknad av känd sexuellt överförbar infektion eller uppgiven kondomanvändning utesluter inte PrEP. Sexuell anamnes bör vara konkret och icke-dömande och omfatta exponerad anatomi, typ av sex, antal och typ av partner, partnernas hivstatus och viruskontroll, kondomanvändning, substansbruk och eventuell utsatthet för våld.

Populationer med särskilda överväganden

Män som har sex med män

Evidensen är mycket stark för både daglig och händelsestyrd TDF/FTC. I den pragmatiska PROUD-studien inträffade 3 hivinfektioner i gruppen som fick omedelbar PrEP och 20 i gruppen med uppskjuten start. Den relativa riskreduktionen var 86 procent och cirka 13 personer behövde få tillgång till PrEP under ett år för att en infektion skulle förhindras i denna högriskpopulation [3].

Transpersoner

PrEP ska erbjudas efter exponerad anatomi och sexuell praktik, inte efter juridiskt kön. I iPrEx-studiens analys av transkvinnor återfanns inget studieläkemedel vid något serokonversionstillfälle, vilket talar för att de observerade infektionerna främst berodde på utebliven läkemedelsexponering [4]. I DISCOVER var intracellulära koncentrationer av aktiva metaboliter jämförbara hos transkvinnor med könsbekräftande hormonbehandling och hos cismän. Kliniskt betydelsefull interaktion med feminiserande hormoner påvisades inte [5].

Cis-kvinnor och vaginal exponering

Daglig TDF/FTC är effektiv när den tas regelbundet. Negativa resultat i vissa tidiga studier förklaras huvudsakligen av mycket låg följsamhet, inte av att läkemedlet saknar biologisk effekt [2]. Händelsestyrd 2-1-1-PrEP ska inte användas vid receptivt vaginalt sex eftersom skyddande läkemedelsnivåer etableras långsammare och klinisk effekt inte har visats.

Personer som injicerar droger

PrEP ska kombineras med tillgång till sterila sprutor och kanyler, substitutionsbehandling när relevant, naloxon och hepatitvaccination. I Bangkok Tenofovir Study minskade dagligt tenofovir hivincidensen med 48,9 procent jämfört med placebo. Studien kunde inte säkert skilja sexuellt förvärvade infektioner från infektioner genom injektion [6]. Händelsestyrd PrEP är inte studerad och ska inte användas för injektionsrelaterad risk.

Serodiskordanta par

I Partners PrEP minskade dagligt TDF hivincidensen med 67 procent och TDF/FTC med 75 procent jämfört med placebo [7]. I dagens kliniska situation ska den hivpositiva partnern erbjudas effektiv behandling. När omätbar virusnivå är dokumenterad finns ingen sexuell överföringsrisk, men PrEP kan användas under tiden fram till säker viruskontroll eller om den hivnegativa partnern har andra exponeringar.

Utredning före behandlingsstart

Uteslut hivinfektion

Före första dosen krävs ett aktuellt negativt laboratoriebaserat kombinerat hiv-1/hiv-2 antigen-antikroppstest. Provet bör tas så nära behandlingsstart som möjligt. Snabbtest kan ge ett omedelbart preliminärt besked men bör inte ensamt användas när nylig infektion är möjlig.

Fråga aktivt efter symtom under de senaste veckorna:

• feber
• halsont
• utslag
• lymfkörtelförstoring
• huvudvärk eller myalgi
• diarré
• munsår eller genitala sår
• nytillkommen allmänpåverkan efter möjlig hivexponering.

Akut hiv kan vara asymtomatisk. Vid symtom, exponering inom testets diagnostiska fönster, nyligen avbruten PrEP eller PEP, eller diskrepanta testresultat ska hiv-RNA analyseras. PrEP kan dämpa virusreplikation och fördröja både antigen- och antikroppssvar, vilket kan ge atypiska eller falskt negativa resultat [8].

Om den senaste relevanta exponeringen skedde inom 72 timmar ska PEP bedömas och vid indikation startas omedelbart. Efter avslutad 28-dagars PEP kan personen vanligen övergå direkt till PrEP, med fortsatt hivtestning.

Baslinjeprover

Kontrollera även vaccination mot hepatit A och B, HPV och, när relevant enligt aktuell svensk rekommendation, mpox.

Kontraindikationer och försiktighet

PrEP ska inte startas som tvåläkemedelsbehandling vid bekräftad hivinfektion. Relativa eller preparatspecifika hinder är:

• eGFR under 60 mL/min för TDF/FTC
• progredierande njurfunktionsnedsättning eller proximal tubulopati
• uttalad osteoporos eller tidigare lågenergifraktur, där annat preparat bör övervägas
• oförmåga att följa provtagning när akut hiv inte säkert kan uteslutas
• aktiv hepatit B där episodisk TDF/FTC planeras
• betydande interaktioner med andra läkemedel
• överkänslighet mot ingående substans.

Enstaka avvikande kreatininvärde bör verifieras. Kreatintillskott, hög muskelmassa, dehydrering och intensiv fysisk aktivitet kan påverka kreatinin utan verklig tenofovirtoxicitet.

Val av PrEP-regim

I svensk klinisk praxis är generisk TDF/FTC normalt det mest etablerade alternativet. Kabotegravir, TAF/FTC, dapivirinring och lenakapavir kan vara godkända eller rekommenderade i andra länder, men svensk marknadstillgång, indikation, kostnad och subvention kan avvika. Dessa förhållanden ska kontrolleras innan ordination.

Daglig TDF/FTC

En tablett tas en gång dagligen. Den vanligaste europeiska tabletten innehåller emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxil 245 mg, vilket motsvarar 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat. Preparatets exakta innehåll ska kontrolleras eftersom benämningen varierar mellan produkter och publikationer.

Daglig användning är lämplig vid frekventa eller oförutsägbara exponeringar, vaginalt sex, injektionsbruk, kronisk hepatit B eller när ett enkelt doseringsschema föredras. Fullt skydd ska inte antas omedelbart efter första tabletten. Vid analt sex kan start med två tabletter 2 till 24 timmar före sex användas hos personer för vilka 2-1-1-regimen är lämplig. Vid vaginal exponering eller annan osäker situation används daglig insättning med barriärskydd under uppstartsperioden. Har exponeringen redan skett ska PEP bedömas.

Händelsestyrd TDF/FTC enligt 2-1-1

Regimen har randomiserad evidens vid analt sex mellan män. I IPERGAY minskade händelsestyrd TDF/FTC hivincidensen med 86 procent jämfört med placebo [9].

Doseringsschemat är:

1. Två tabletter samtidigt 2 till 24 timmar före sex.
2. En tablett 24 timmar efter den första dosen.
3. En tablett 48 timmar efter den första dosen.

Om sex fortsätter tas en tablett var 24:e timme tills två dagliga doser har tagits efter det senaste sextillfället. Om en ny sexperiod börjar inom sju dagar efter den senaste tabletten kan en tablett före sex användas i stället för en ny dubbeldos. Efter längre uppehåll används åter två tabletter som laddningsdos [1].

Regimen kräver att sex kan förutses minst två timmar i förväg och att användaren säkert kan följa schemat. Den är olämplig vid kronisk hepatit B eftersom upprepade behandlingsavbrott kan ge reaktivering.

Daglig TAF/FTC

TAF ger lägre systemisk tenofovirexponering än TDF. I DISCOVER var TAF/FTC inte sämre än TDF/FTC hos cismän och transkvinnor som har sex med män. Efter 8 756 personår inträffade 7 hivinfektioner med TAF/FTC och 15 med TDF/FTC. TAF/FTC hade gynnsammare njurmarkörer och bentäthet [10]. Vid 96 veckor kvarstod skillnaden, men viktökningen var större med TAF/FTC, median 1,7 kg jämfört med 0,5 kg [11].

TAF/FTC kan övervägas vid nedsatt njurfunktion eller osteoporos när preparatet är godkänt för den aktuella exponeringen. Evidensen är mindre säker vid vaginal exponering och injektionsbruk. Händelsestyrd TAF/FTC rekommenderas inte.

Långverkande kabotegravir

Kabotegravir ges intramuskulärt med 600 mg vid start, 600 mg efter en månad och därefter 600 mg varannan månad. En oral tolerabilitetsfas med kabotegravir 30 mg dagligen i 28 dagar är valfri och behövs inte rutinmässigt [1].

I en systematisk översikt av HPTN 083 och HPTN 084 minskade kabotegravir risken för hiv med 79 procent jämfört med daglig tenofovirbaserad PrEP. Resultatet speglar både hög läkemedelseffekt och att injektionerna minskade problemet med uteblivna tablettdoser [12].

Injektionsreaktioner är vanliga men vanligen lindriga eller måttliga och avtar över tid. Ett större problem är den långvariga period med sjunkande, icke-skyddande läkemedelsnivåer som följer efter utsättning. Om hiv förvärvas under pågående eller avklingande kabotegravirexponering kan integrasresistens selekteras. Av 19 utvärderbara infektioner hos personer randomiserade till kabotegravir hade 7 integrasresistens [12]. Efter sista injektionen krävs därför en tydlig plan för alternativ PrEP och fortsatt hivtestning.

Dapivirinring och lenakapavir

Dapivirin är en vaginal ring som i internationella riktlinjer kan erbjudas cis-kvinnor när peroral PrEP inte är genomförbar. Två randomiserade studier visade en relativ risk på 0,71 jämfört med placebo, vilket motsvarade 23 färre hivinfektioner per 1 000 användare. Effekten var lägre hos yngre kvinnor, sannolikt på grund av sämre följsamhet [13]. Ringen är inte etablerad svensk standard.

Lenakapavir är en kapsidhämmare som ges subkutant var sjätte månad efter oral laddningsdos. PURPOSE 1 och PURPOSE 2 visade 100 respektive 96 procents skydd jämfört med skattad bakgrundsincidens under cirka ett års uppföljning. Injektionsnoduli och induration är vanliga och kan kvarstå länge [14]. Preparatet är nytt som PrEP och svensk indikation, tillgänglighet och subvention måste kontrolleras. Det bör inte införas i lokal rutin utan strukturer för hivtestning, interaktionskontroll och handläggning av missade injektioner.

Läkemedelsdoser

Praktisk handläggning

flowchart TD
A["Person önskar PrEP<br>eller har identifierad hivrisk"] --> B["Ta expositionsanamnes<br>och bedöm senaste exponering"]
B --> C["Exponering inom 72 timmar"]
C -->|"Ja"| D["Bedöm och starta PEP<br>utan onödigt dröjsmål"]
D --> E["Planera direkt övergång<br>från PEP till PrEP"]
C -->|"Nej"| F["Hivtest och bedömning<br>av akut hiv"]
F --> G["Positivt eller oklart test<br>eller symtom på akut hiv"]
G -->|"Ja"| H["Ta hiv-RNA och kontakta<br>hivspecialist skyndsamt"]
G -->|"Nej"| I["Kontrollera njurfunktion<br>HBV, HCV, STI och graviditet"]
I --> J["Välj regim efter anatomi<br>exponering och preferens"]
J --> K["Starta PrEP och ge<br>följsamhetsstöd"]
K --> L["Hivtest var 2:a till 3:e månad<br>och riskbaserad övrig kontroll"]
L --> M["Fortsatt hivrisk"]
M -->|"Ja"| K
M -->|"Nej"| N["Planera säker utsättning<br>och möjlighet till återstart"]

Följsamhetsstöd

Effektiviteten beror på faktisk läkemedelsexponering, inte på förskrivning. Följsamhetsproblem ska bemötas utan moralisering. Fråga om glömda doser, arbetstider, resor, substansbruk, psykisk ohälsa, sekretess i hemmet, kostnad och oro för biverkningar.

Praktiska åtgärder är:

• koppla dosen till en daglig rutin
• använda dosett eller telefonpåminnelse
• ordinera tillräckligt inför resor
• diskutera byte till 2-1-1 vid sällan förekommande planerat analt sex
• diskutera långverkande alternativ när sådana är tillgängliga
• boka nästa besök innan patienten lämnar mottagningen
• erbjuda kontaktväg för snabb återstart efter uppehåll.

Preferenser varierar. Många uppskattar injektionsbehandlingens diskretion och avsaknad av daglig tablett, medan andra föredrar kontrollen och reversibiliteten med tabletter. Rädsla för nålar, injektionssmärta och behovet av återkommande mottagningsbesök är vanliga hinder [15].

Biverkningar och säkerhet

TDF/FTC

Övergående illamående, diarré, huvudvärk eller trötthet kan förekomma under de första veckorna. I randomiserade studier var den totala biverkningsfrekvensen jämförbar med placebo, och allvarliga läkemedelsrelaterade händelser var sällsynta [2].

TDF kan ge en liten sänkning av eGFR och påverkan på proximala njurtubuli. I en klinisk kohort var den initiala genomsnittliga eGFR-sänkningen cirka 2,5 mL/min/1,73 m². Varaktigt betydande njurfunktionsbortfall var ovanligt och endast 0,4 procent avbröt PrEP på grund av njuroro [16]. Risken är större vid hög ålder, lägre eGFR vid start, diabetes, hypertoni, samtidig njursjukdom och användning av nefrotoxiska läkemedel. Undvik om möjligt frekvent högdosbehandling med NSAID och andra nefrotoxiska substanser.

TDF medför en liten minskning av bentätheten, ofta omkring 1 procent i höft och rygg. Kliniskt relevanta frakturer har inte visats öka i PrEP-studier, och bentätheten återhämtas vanligen efter utsättning [17]. Bentäthetsmätning behövs inte rutinmässigt men bör övervägas vid osteoporos, lågenergifraktur eller betydande andra riskfaktorer.

Resistens

Resistens efter infektion under korrekt använd PrEP är ovanlig. Risken är störst när TDF/FTC startas under oupptäckt akut hiv, eftersom M184V eller M184I mot FTC kan selekteras snabbt. I en metaanalys var prevalensen av TDF/FTC-associerad resistens efter studiestart cirka 1,5 procent bland personer som serokonverterade, utan säker ökning jämfört med placebo [18]. Detta understryker att noggrann hivdiagnostik är viktigare än rädsla för resistens som hinder mot PrEP.

Kronisk hepatit B

TDF och TAF hämmar även hepatit B-virus. Hos en HBsAg-positiv person blir tenofovirbaserad PrEP samtidigt en behandling av hepatit B. Abrupt eller upprepad utsättning kan orsaka stigande HBV-DNA, hepatitreaktivering och i sällsynta fall leversvikt [19].

Kronisk hepatit B är inte ett hinder för daglig PrEP, men behandlingen ska samordnas med läkare med kompetens inom hepatit. Bedöm HBV-DNA, ALAT, fibrosgrad och självständig indikation för hepatit B-behandling. Händelsestyrd PrEP bör undvikas. Vid utsättning följs ALAT och HBV-DNA tätt, ofta var tredje månad under minst ett år, med individualisering efter leversjukdomens svårighetsgrad.

Sexuellt överförbara infektioner

PrEP skyddar inte mot gonorré, klamydia eller syfilis. Placebokontrollerade studier visade ingen tydlig riskkompensation, men öppna observationsstudier har rapporterat mer kondomlöst sex och ökad förekomst av framför allt rektal klamydia efter PrEP-start [20]. Sambandet påverkas av tätare provtagning och av att PrEP används av personer med hög bakgrundsrisk. Hög STI-incidens är därför inte ett argument mot PrEP, utan ett skäl för regelbunden provtagning från samtliga exponerade lokaler.

Graviditet och amning

Risken att förvärva hiv kan vara förhöjd under graviditet och postpartum, och akut maternell infektion innebär risk för vertikal överföring. TDF/FTC har längst erfarenhet och kan användas under graviditet och amning när hivrisken motiverar profylax.

En metaanalys av 13 studier med 8 712 graviditeter fann ingen ökning av prematuritet, låg födelsevikt, tillväxthämning eller neonatal död efter exponering för oral PrEP. Evidensens säkerhet begränsades av varierande följsamhet, studiedesign och få data om vissa ovanliga utfall [21]. Graviditet är därför inte i sig skäl att avbryta effektiv TDF/FTC-PrEP. Kabotegravir, TAF/FTC och långverkande lenakapavir kräver mer individualiserad bedömning eftersom erfarenheten under graviditet är mindre.

Uppföljning

Rekommenderade kontroller

Hivtest ska göras oftare eller kompletteras med hiv-RNA vid nytillkomna symtom, avbrott med exponering, tveksam följsamhet eller oklara serologiska fynd.

Handläggning av stigande kreatinin

Isolerad kreatininstegring handläggs genom att:

1. upprepa provet och bedöma vätskestatus, träning och kreatintillskott
2. gå igenom NSAID och andra nefrotoxiska läkemedel
3. komplettera med urinsticka, albumin- eller proteinkvot, fosfat och glukos vid misstänkt tubulopati
4. överväga uppehåll eller byte om eGFR sjunker under 60 mL/min eller minskar progressivt
5. remittera till njurmedicin vid kvarstående betydande funktionsnedsättning, proteinuri eller misstänkt Fanconis syndrom.

PrEP ska inte avbrytas utan alternativ preventionsplan om hivrisken kvarstår.

Misstänkt hivinfektion under PrEP

Vid reaktivt, svagt reaktivt eller diskrepant test:

• ta nytt antigen-antikroppstest och kvantitativt hiv-RNA
• ta prov för resistensbestämning när infektion bekräftas
• kontakta hivspecialist samma dag eller skyndsamt
• undvik att låta patienten fortsätta enbart TDF/FTC som otillräcklig behandling
• individualisera om PrEP ska pausas eller om fullständig antiretroviral behandling ska startas direkt.

Kabotegravir kan fördröja diagnosen och selektera integrasresistens. Lågt eller fluktuerande hiv-RNA utesluter inte infektion vid samtidig PrEP-exponering.

Utsättning och återstart

PrEP kan avslutas när hivrisken har upphört och detta bedöms vara varaktigt, eller på patientens önskemål. Avbrott är inte ett behandlingsmisslyckande. Många använder PrEP under perioder av förhöjd risk och återstartar senare [8].

Vid daglig TDF/FTC ska behandlingen fortsätta tillräckligt länge efter sista möjliga exponering. Efter analt sex kan två dagliga doser efter senaste sextillfället användas enligt 2-1-1-principen hos personer för vilka denna regim är validerad. Efter vaginal eller blodburen exponering bör en mer konservativ avslutningsperiod användas och lokal riktlinje följas. Vid kronisk hepatit B får behandlingen inte avslutas utan levermedicinsk plan.

Efter kabotegravir kvarstår mätbara läkemedelsnivåer länge. Om hivrisken fortsätter ska peroral PrEP eller annan effektiv metod påbörjas enligt produktspecifik tidsplan. Hivtestningen måste fortsätta under den farmakologiska svansen.

Vid återstart efter uppehåll upprepas samma bedömning som vid nyinsättning: senaste exponering, symtom, hivtest, vid behov hiv-RNA, njurfunktion och hepatit B-status. Personen ska ha låg tröskel att kontakta mottagningen för PEP om en exponering inträffat innan skyddet återetablerats.

Prognos

PrEP har en mycket gynnsam nytta-riskbalans. Den viktigaste orsaken till hivinfektion under peroral PrEP är otillräcklig läkemedelsexponering. Allvarlig njur- eller skeletttoxicitet är ovanlig och de mindre förändringar som ses med TDF är vanligen reversibla. Långverkande preparat minskar den dagliga följsamhetsbördan men flyttar kravet till punktliga injektioner och säker handläggning av missade doser.

God klinisk kvalitet innebär att PrEP erbjuds utan stigma, att metod väljs tillsammans med patienten och att behandlingen kan startas, bytas, pausas och återupptas när livssituationen förändras. Regelbunden hivtestning och snabb handläggning av misstänkt serokonversion är centrala för att bevara den mycket goda prognosen.

Källor

1. Tan DHS m.fl. Canadian guideline on HIV pre- and postexposure prophylaxis: 2025 update. CMAJ 2025. PMID: 41326046
2. O Murchu E m.fl. Oral pre-exposure prophylaxis to prevent HIV: a systematic review and meta-analysis of clinical effectiveness, safety, adherence and risk compensation in all populations. BMJ Open 2022. PMID: 35545381
3. McCormack S m.fl. Pre-exposure prophylaxis to prevent the acquisition of HIV-1 infection: effectiveness results from the pilot phase of a pragmatic open-label randomised trial. Lancet 2016. PMID: 26364263
4. Deutsch MB m.fl. HIV pre-exposure prophylaxis in transgender women: a subgroup analysis of the iPrEx trial. Lancet HIV 2015. PMID: 26614965
5. Cespedes MS m.fl. Gender Affirming Hormones Do Not Affect the Exposure and Efficacy of F/TDF or F/TAF for HIV Preexposure Prophylaxis: A Subgroup Analysis from the DISCOVER Trial. Transgender Health 2024. PMID: 38312459
6. Choopanya K m.fl. Antiretroviral prophylaxis for HIV infection in injecting drug users in Bangkok, Thailand: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013. PMID: 23769234
7. Baeten JM m.fl. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in heterosexual men and women. New England Journal of Medicine 2012. PMID: 22784037
8. Rutstein SE m.fl. Initiation, discontinuation, and restarting HIV pre-exposure prophylaxis: ongoing implementation strategies. Lancet HIV 2020. PMID: 32861269
9. Molina JM m.fl. On-Demand Preexposure Prophylaxis in Men at High Risk for HIV-1 Infection. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26624850
10. Mayer KH m.fl. Emtricitabine and tenofovir alafenamide versus emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for HIV pre-exposure prophylaxis: primary results from the DISCOVER trial. Lancet 2020. PMID: 32711800
11. Ogbuagu O m.fl. Long-term safety and efficacy of emtricitabine and tenofovir alafenamide versus emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for HIV-1 pre-exposure prophylaxis: week 96 results. Lancet HIV 2021. PMID: 34197772
12. Fonner VA m.fl. Safety and efficacy of long-acting injectable cabotegravir as preexposure prophylaxis to prevent HIV acquisition. AIDS 2023. PMID: 36723489
13. Leong TD m.fl. A Review and Economic Analysis of the Dapivirine Vaginal Ring as HIV Pre-Exposure Prophylaxis for Women, to Inform South African Public-Sector Guidelines. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 2024. PMID: 39051791
14. Patel RR m.fl. Clinical Recommendation for the Use of Injectable Lenacapavir as HIV Preexposure Prophylaxis, United States, 2025. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report 2025. PMID: 40966169
15. Lorenzetti L m.fl. Systematic review of the values and preferences regarding the use of injectable pre-exposure prophylaxis to prevent HIV acquisition. Journal of the International AIDS Society 2023. PMID: 37439057
16. Drak D m.fl. Renal function and risk factors for renal disease for patients receiving HIV pre-exposure prophylaxis at an inner metropolitan health service. PLOS One 2019. PMID: 30653509
17. Tetteh RA m.fl. Pre-Exposure Prophylaxis for HIV Prevention: Safety Concerns. Drug Safety 2017. PMID: 28130774
18. Rachman BE m.fl. Low clinical impact of HIV drug resistance mutations in oral pre-exposure prophylaxis: a systematic review and meta-analysis. AIDS Research and Therapy 2024. PMID: 38844950
19. Mohareb AM m.fl. Risks and benefits of oral HIV pre-exposure prophylaxis for people with chronic hepatitis B. Lancet HIV 2022. PMID: 35817068
20. Traeger MW m.fl. Effects of Pre-exposure Prophylaxis for the Prevention of Human Immunodeficiency Virus Infection on Sexual Risk Behavior in Men Who Have Sex With Men: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2018. PMID: 29509889
21. Erlwanger A m.fl. Perinatal outcomes associated with pre-exposure prophylaxis for HIV prevention during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine 2024. PMID: 38685925