Ketosbenägen typ 2-diabetes: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Ketosbenägen typ 2-diabetes är ett kliniskt syndrom där patienten debuterar med diabetisk ketoacidos eller uttalad ketos men efter stabilisering uppvisar bevarad insulinsekretion och ofta en fenotyp förenlig med typ 2-diabetes. Tillståndet kallas även ketosis-prone diabetes och har historiskt benämnts Flatbush-diabetes. Diagnosen kan inte fastställas enbart vid den akuta presentationen. Alla patienter ska initialt behandlas som vid insulinbrist och skrivas ut med insulin. Klassificering görs efter att ketoacidos och glukotoxicitet har hävts, vanligen efter 2 till 4 veckor, genom analys av ö-cellsautoantikroppar och fastande eller stimulerat C-peptid.

Den kliniskt viktigaste undergruppen är A−β+, vilket innebär negativa autoantikroppar och bevarad beta-cellsreserv. Hos dessa patienter kan insulin ofta trappas ut under noggrann kontroll inom 2 till 6 månader. Patienter med utebliven beta-cellsreserv, β−, ska däremot betraktas som permanent insulinberoende oavsett autoantikroppsstatus. Metformin är vanligen förstahandsval efter framgångsrik insulinutsättning. Sitagliptin har i en liten randomiserad studie gett liknande förlängning av remission som metformin. SGLT2-hämmare bör normalt undvikas på grund av risken för ny ketoacidos. Återfall är vanligt och föregås ofta av stigande glukos och HbA1c, vilket motiverar tät uppföljning, ketonmätning vid sjukdom och låg tröskel för att återinsätta insulin.

Bakgrund och epidemiologi

Ketosbenägen diabetes definieras av presentation med diabetisk ketoacidos eller spontan ketos hos en patient som inte nödvändigtvis har den kliniska eller immunologiska bilden vid klassisk autoimmun typ 1-diabetes. Syndromet är heterogent och omfattar både permanent insulinberoende former och former med återhämtning av beta-cellsfunktionen [1].

Benämningen ketosbenägen typ 2-diabetes bör i strikt mening reserveras för patienter med bevarad beta-cellsreserv, framför allt undergruppen A−β+. Den bredare termen ketosbenägen diabetes omfattar även patienter med autoantikroppar eller permanent upphävd insulinsekretion. Termer som Flatbush-diabetes, atypisk diabetes, typ 1b-diabetes och diabetes typ 1,5 förekommer i äldre litteratur men är mindre precisa [2].

Tillståndet beskrevs först hos personer med afrikanskt ursprung och är särskilt väl dokumenterat hos personer från Afrika, Karibien och afroamerikanska populationer. Det förekommer emellertid även hos personer med latinamerikanskt, asiatiskt, sydasiatiskt och europeiskt ursprung. Etnicitet kan därför öka den kliniska misstanken men får inte användas som diagnostiskt kriterium [2,3].

I amerikanska material har mer än hälften av afroamerikanska vuxna med nydebuterad diabetes och ketoacidos under uppföljningen uppvisat drag förenliga med typ 2-diabetes [3]. Tillförlitliga svenska incidensdata saknas. Tillståndet riskerar att förbises i Sverige eftersom en vuxen person med ketoacidos ofta klassificeras som typ 1-diabetes utan senare omprövning.

Typiska, men inte obligata, kännetecken är:

• debut i vuxen ålder
• övervikt eller obesitas
• manligt kön, särskilt vid oprovocerad A−β+ sjukdom
• hereditet för typ 2-diabetes
• akuta symtom under dagar till några veckor
• HbA1c ofta över 86 mmol/mol
• tecken på insulinresistens, exempelvis central obesitas, hypertriglyceridemi eller acanthosis nigricans
• frånvaro av tidigare autoimmun sjukdom
• betydande återhämtning av insulinsekretionen efter behandling.

Fenotypen räcker inte för klassificering. Vuxna med typ 1-diabetes kan ha obesitas och insulinresistens, medan personer med ketosbenägen typ 2-diabetes ibland är normalviktiga.

Patofysiologi

Den akuta ketoacidosen orsakas av en tillfällig eller permanent insulinbrist som medför ökad lipolys, leverketogenes och produktion av beta-hydroxibutyrat. Hos A−β+ patienter föreligger vid presentationen uttalad nedsättning av både insulinsekretion och insulinkänslighet. När hyperglykemin korrigeras kan beta-cellsfunktionen förbättras snabbt och insulinresistensen minska till nivåer som liknar dem vid annan typ 2-diabetes [3,4].

Detta talar för att glukotoxicitet spelar en central roll. Uttalad hyperglykemi försämrar insulinsekretionen, vilket ytterligare ökar hyperglykemin och kan utlösa en självförstärkande metabol dekompensation. Varför vissa patienter utvecklar ketos medan andra med motsvarande hyperglykemi inte gör det är ofullständigt klarlagt. Studier har beskrivit avvikande ketonoxidation och aminosyrametabolism, men dessa fynd används inte diagnostiskt [3].

A−β+ sjukdom kan delas in i:

• Oprovocerad sjukdom: ketoacidos som första diabetesmanifestation utan identifierbar utlösande faktor. Denna form har tydlig manlig dominans och störst sannolikhet för återhämtad beta-cellsfunktion.
• Provocerad sjukdom: ketoacidos vid infektion, pankreatit, glukokortikoidbehandling, kirurgi, annan akut sjukdom eller avbrott i diabetesbehandlingen. Denna grupp har oftare känd diabetes och en mer ogynnsam utveckling av beta-cellsfunktionen [5].

Frånvaro av cirkulerande autoantikroppar utesluter inte all immunmedierad påverkan. Ö-cellsspecifika T-cellsreaktioner har påvisats hos vissa autoantikroppsnegativa patienter, särskilt vid provocerad A−β+ och A−β− sjukdom [6]. Detta understryker att klassifikationen främst är prognostisk och klinisk, inte en fullständig etiologisk indelning.

Klinisk bild

Akut presentation

Patienten söker vanligen med polyuri, polydipsi, trötthet, muntorrhet, viktnedgång, illamående, kräkningar eller buksmärta. Vid svår ketoacidos kan Kussmaul-andning, dehydrering, hypotension, hypotermi och medvetandepåverkan förekomma. Symtomdurationen är ofta kortare än fyra veckor, trots att ett högt HbA1c visar att hyperglykemin funnits längre [2,3].

Ketoacidosen kan vara:

• första manifestationen av diabetes utan tydlig utlösande faktor
• utlöst av infektion, hjärtinfarkt, stroke, pankreatit, kirurgi eller trauma
• relaterad till glukokortikoider, antipsykotika eller andra diabetogena läkemedel
• orsakad av uteblivet insulin eller annan diabetesbehandling
• associerad med SGLT2-hämmare, ibland med endast måttligt förhöjt glukos.

Den akuta kliniska bilden kan inte skilja ketosbenägen typ 2-diabetes från typ 1-diabetes. Klassificeringsförsök får aldrig fördröja behandling av ketoacidos.

Bild efter metabol stabilisering

Efter några veckors insulinbehandling minskar insulinbehovet ofta påtagligt hos A−β+ patienter. Glukosvärden kan normaliseras trots successivt sänkta doser. Detta speglar återhämtad endogen insulinsekretion snarare än att den ursprungliga diagnosen ketoacidos var felaktig.

En del patienter uppnår nära normoglykemi utan insulin, medan andra behöver metformin eller ytterligare glukossänkande behandling. Remission innebär inte att diabetessjukdomen är botad. Insulinresistens och risk för återkommande beta-cellsdekompensation kvarstår.

Utredning och diagnostik

Bekräfta ketoacidos

Enligt 2024 års internationella konsensus kräver diagnosen diabetisk ketoacidos tre komponenter:

1. diabetes eller hyperglykemi, plasmaglukos minst 11,1 mmol/l eller tidigare känd diabetes
2. ketos, beta-hydroxibutyrat minst 3,0 mmol/l eller urinketoner minst 2+
3. metabol acidos, pH under 7,30 eller bikarbonat under 18 mmol/l [7].

Direkt mätning av beta-hydroxibutyrat i blod föredras framför urinketoner. Urinstickan mäter främst acetoacetat, kan underskatta tidig ketoacidos och förbli positiv när tillståndet redan förbättrats.

Akut provtagning omfattar blodgas, glukos, beta-hydroxibutyrat, natrium, kalium, kreatinin, osmolalitet vid misstänkt hyperosmolärt tillstånd, blodstatus och riktad utredning av utlösande orsak. HbA1c ger information om föregående hyperglykemi men avgör inte diabetestyp.

Tidpunkt för klassificering

C-peptid under pågående ketoacidos är ofta missvisande lågt på grund av glukotoxicitet, metabol stress och nedsatt beta-cellsfunktion. Definitiv klassificering bör därför göras när ketoacidosen är hävd och glukosnivån stabiliserats, vanligen efter 2 till 4 veckor [1,5].

Autoantikroppar kan tas redan under vårdtiden, men ett negativt resultat bör tolkas tillsammans med senare C-peptid. Följande antikroppar är relevanta:

• GAD65-antikroppar
• IA-2-antikroppar
• ZnT8-antikroppar.

Insulinautoantikroppar är svårtolkade efter att exogent insulin har inletts. Enstaka patienter som är negativa med konventionella metoder har antikroppar mot andra delar av IA-2, men sådana analyser är inte rutinmässigt tillgängliga [8].

Bedöm beta-cellsreserv

Följande gränser har använts och validerats i kohorter med ketosbenägen diabetes:

• β+ om fastande C-peptid är minst 1,0 ng/ml, motsvarande cirka 0,33 nmol/l
• β+ om maximalt glukagonstimulerat C-peptid är minst 1,5 ng/ml, motsvarande cirka 0,50 nmol/l
• β− om värdena ligger under dessa gränser [1,9].

C-peptid ska alltid tolkas tillsammans med samtidigt plasmaglukos och njurfunktion. Hypoglykemi hämmar sekretionen, medan njursvikt kan höja C-peptid genom minskad elimination. Ett stimulerat prov är mest robust. Ett praktiskt alternativ är prov efter standardiserad måltid, men de bäst studerade gränserna vid ketosbenägen diabetes avser fastande och glukagonstimulerat C-peptid.

Aβ-klassifikation

Aβ-systemet har jämförts med klassificering baserad på bland annat BMI och enbart autoimmunitet. För att förutsäga bevarad beta-cellsfunktion efter 12 månader hade Aβ-systemet sensitivitet 99,4 procent, specificitet 95,9 procent och area under ROC-kurvan 0,972 i en kohort med 294 patienter [9].

flowchart TD
A["Vuxen med diabetisk<br>ketoacidos eller spontan ketos"] --> B["Behandla ketoacidos akut<br>och identifiera utlösande faktor"]
B --> C["Fortsätt insulin efter utskrivning<br>Ingen tidig typbestämning"]
C --> D["Efter 2 till 4 veckor:<br>GAD65, IA-2, ZnT8 och C-peptid"]
D --> E["Beta-cellsreserv saknas"]
D --> F["Beta-cellsreserv bevarad"]
E --> G["Fortsatt insulin<br>oavsett antikroppsstatus"]
F --> H["Autoantikroppar positiva"]
F --> I["Autoantikroppar negativa<br>A−β+"]
H --> J["Försiktig individuell bedömning<br>Tät kontroll vid dosminskning"]
I --> K["Gradvis insulinreduktion<br>vid stabil normoglykemi"]
K -->|"Ketos eller stigande glukos"| G
K -->|"Stabilt utan ketos"| L["Sätt in metformin<br>och följ långsiktigt"]

Differentialdiagnoser

Immuncheckpoint-hämmare kan orsaka en snabbt progredierande autoimmun insulinbrist med ketoacidos och mycket lågt C-peptid. Patienten ska då inte klassificeras som ketosbenägen typ 2-diabetes enbart på grund av negativa autoantikroppar.

Vid återkommande buksmärta, uttalad hypertriglyceridemi eller alkoholöverkonsumtion bör pankreatit aktivt uteslutas. Pankreatit kan vara både utlösare och konsekvens av metabol dekompensation.

Behandling

Akut behandling

Den akuta ketoacidosen behandlas på samma sätt oavsett misstänkt diabetestyp. Behandlingen omfattar intravenös vätska, insulin, kaliumsubstitution, behandling av utlösande orsak och täta laboratoriekontroller [7].

Hos vuxna utan hjärt- eller njursvikt ges vanligen isoton kristalloid lösning 500 till 1 000 ml per timme under de första 2 till 4 timmarna. Därefter anpassas hastigheten efter cirkulation, vätskebalans, natrium och samsjuklighet. När glukos sjunker under cirka 13,9 mmol/l tillförs glukoslösning så att insulin kan fortsätta tills ketosen har hävts.

Intravenöst kortverkande insulin ges vanligen som kontinuerlig infusion 0,1 E/kg/timme. Insulin ska skjutas upp om kalium är under 3,5 mmol/l. Kalium följs tätt och substitueras för att eftersträva en nivå omkring 4 till 5 mmol/l. Bikarbonat rekommenderas inte rutinmässigt, men kan övervägas vid mycket svår acidos, vanligen pH under 7,0 [7].

Övergång till subkutant insulin görs först när ketoacidosen är hävd. Intravenöst insulin bör överlappa den första subkutana insulindosen med 1 till 2 timmar.

Insulin efter utskrivning

Patienten ska skrivas ut med insulin även om fenotypen talar för typ 2-diabetes. Tidig utsättning före klassificering kan orsaka ny ketoacidos. Basalinsulin kombinerat med måltidsinsulin är ofta lämpligt initialt. I kohorter med ketosbenägen typ 2-diabetes har det totala behovet efter ketoacidos ofta varit 0,8 till 1,2 E/kg/dygn, men en lägre startdos kan behövas vid hög ålder, njursvikt eller snabbt fallande glukos [3].

Doseringen styrs av fasteglukos, måltidsvärden, hypoglykemier och återhämtad insulinsekretion. Patienten ska få utbildning om injektionsteknik, glukosmätning, ketonmätning och åtgärder vid sjukdom.

Kontrollerad insulinutsättning

Insulinutsättning är endast aktuell vid bevarad beta-cellsreserv. Negativa autoantikroppar stärker indikationen, men även A+β+ patienter kan ibland få ett minskat behov och måste bedömas individuellt.

Förutsättningar för ett utsättningsförsök är:

• hävd ketoacidos och stabil klinisk situation
• dokumenterad β+ status
• inga återkommande ketoner
• fasteglukos och värden före måltid vanligen 4 till 7 mmol/l
• avsaknad av uttalad postprandiell hyperglykemi
• möjlighet till egenmätning och snabb kontakt med diabetesmottagning
• god förståelse för att insulin ska återinsättas vid försämring.

Ett studerat protokoll har minskat insulindosen med 50 procent när glukosmålen varit uppnådda under två veckor. Vid fortsatt måluppfyllelse vid två på varandra följande besök har insulin satts ut. Om ketos utvecklats under nedtrappning har insulinet intensifierats och ytterligare utsättningsförsök avbrutits [5].

I klinisk praxis är en gradvis nedtrappning under veckor säkrare än abrupt utsättning. Reducera först måltidsinsulin om postprandiella värden är stabila, därefter basalinsulin. Kontrollera glukos flera gånger dagligen under nedtrappningen och blodketoner vid glukos över 13 till 15 mmol/l, sjukdom, illamående eller buksmärta.

Glukossänkande behandling efter insulin

Metformin är normalt förstahandsval vid A−β+ sjukdom om njurfunktion och övriga förutsättningar tillåter det. Behandling bör i regel ges även när HbA1c är under 48 till 53 mmol/mol eftersom läkemedelsbehandling tycks minska risken för hyperglykemiskt återfall.

I en randomiserad studie med 48 afroamerikanska patienter efter hyperglykemisk kris förlängde metformin 1 000 mg dagligen och sitagliptin 100 mg dagligen tiden till återfall jämfört med placebo. Medeltiden till återfall var 480 dagar med aktiv behandling och 305 dagar med placebo. Hazardkvoten var 0,28 för metformin och 0,31 för sitagliptin jämfört med placebo [10]. Studien var liten och resultaten ska inte tolkas som att sitagliptin är överlägset sedvanlig typ 2-diabetesbehandling.

I en sammanslagen analys av två mindre studier var behandling med metformin, sitagliptin eller pioglitazon förenad med lägre risk för hyperglykemiskt återfall än placebo, justerad hazardkvot 0,45 [11]. Valet av tilläggsbehandling bör i övrigt följa principerna för typ 2-diabetes och ta hänsyn till hjärt-kärlsjukdom, njursjukdom, vikt, hypoglykemirisk och patientpreferens.

GLP-1-receptoragonister är patofysiologiskt attraktiva vid obesitas och typ 2-diabetes, men specifika studier vid ketosbenägen diabetes är otillräckliga. De kan övervägas efter stabilisering, med försiktig dostitrering eftersom illamående och minskat födointag kan komplicera bedömningen av ketos.

SGLT2-hämmare ökar risken för ketoacidos, även vid måttlig hyperglykemi. Tidigare oprovocerad ketoacidos och ketosbenägen diabetes innebär en särskilt ogynnsam riskprofil. Läkemedelsgruppen bör därför normalt undvikas. Om en stark kardiorenal indikation ändå bedöms väga tyngre ska beslutet fattas av diabetesspecialist och kombineras med strukturerad ketonutbildning och tydliga utsättningsregler [12].

Metformindosen i den specifika randomiserade studien var 1 000 mg dagligen [10]. Högre doser används rutinmässigt vid typ 2-diabetes, men har inte visats ytterligare förlänga remission specifikt vid ketosbenägen diabetes.

Livsstil och riskfaktorbehandling

Viktnedgång, regelbunden fysisk aktivitet, rökstopp och kostbehandling rekommenderas enligt samma principer som vid typ 2-diabetes. Blodtryck, blodfetter, albuminuri och övrig hjärt-kärlrisk ska behandlas aktivt. Snabb eller extrem kolhydratrestriktion bör undvikas hos patienter med återkommande ketos, särskilt vid samtidig akut sjukdom eller läkemedel som ökar ketosrisken.

Uppföljning och prognos

Tidig uppföljning

Den första mottagningskontakten bör ske inom 1 till 2 veckor efter utskrivning. Bedöm:

• glukosprofil eller kontinuerlig glukosmätning
• insulinbehov och hypoglykemier
• följsamhet och injektionsteknik
• bakomliggande utlösande faktor
• njurfunktion och elektrolyter
• autoantikroppar och plan för C-peptid
• behov av sjukskrivning, utbildning och psykosocialt stöd.

C-peptid och autoantikroppar värderas efter 2 till 4 veckor. HbA1c kontrolleras ungefär var tredje månad under det första året. Hos patienter som genomgår insulinutsättning behövs tätare kontakt, ofta varje till varannan vecka under själva nedtrappningen.

Remission och återfall

I en tioårsuppföljning av patienter med ursprung i Afrika söder om Sahara kunde 76 procent initialt avsluta insulin. Risken för återfall var emellertid 90 procent inom tio år och omkring hälften blev slutligen permanent insulinberoende. Stigande hyperglykemi var den tydligaste föregångaren till ketotiskt återfall [4].

Prognosen är bättre vid:

• A−β+ klassifikation
• nydebuterad diabetes
• oprovocerad ketoacidos
• högre fastande eller stimulerat C-peptid efter stabilisering
• snabb förbättring av HbA1c
• successivt ökande beta-cellsreserv
• fortsatt behandling med metformin eller annat lämpligt glukossänkande läkemedel.

Provocerad A−β+ sjukdom är förenad med sämre beta-cellsutveckling än oprovocerad sjukdom. I en prospektiv kohort kunde insulin avslutas efter 12 månader hos 44,6 procent med oprovocerad sjukdom jämfört med 23,4 procent med provocerad sjukdom [5].

Även patienter som initialt uppnår remission kan återgå till insulinberoende. I en kohort med oprovocerad A−β+ sjukdom fick 38 procent återinsätta insulin inom ett år. Yngre ålder, högre HbA1c efter ett år och otillräcklig ökning av beta-cellsfunktionen var associerade med tidigt återfall [13]. Fastande C-peptid kan därför upprepas efter 6 till 12 månader och därefter vid oförklarad försämring.

När insulin ska återinsättas

Insulin ska återinsättas vid:

• blodketoner eller återkommande ketonuri
• symtom på insulinbrist
• snabb viktnedgång
• uttalad hyperglykemi trots icke-insulinbaserad behandling
• HbA1c klart över individuellt mål med samtidig sjunkande C-peptid
• graviditet eller annan situation där snabb och säker glukoskontroll krävs
• akut sjukdom med metabol dekompensation.

Vid nytt ketotiskt återfall bör diagnosen omprövas. Upprepa C-peptid efter stabilisering, kontrollera att ett fullständigt autoantikroppspaket analyserats och utred pankreassjukdom, läkemedelseffekter och bristande tillgång till behandling.

Patienten behöver livslång diabetesuppföljning med screening för retinopati, nefropati, neuropati och hjärt-kärlsjukdom. Insulinremission ska dokumenteras som ketosbenägen A−β+ diabetes, inte som utläkt diabetes, så att framtida vårdgivare känner till risken för ketoacidos.

Källor

1. Balasubramanyam A, Nalini R, Hampe CS m.fl. Syndromes of ketosis-prone diabetes mellitus. Endocrine Reviews 2008. PMID: 18292467
2. Umpierrez GE, Smiley D, Kitabchi AE. Narrative review: ketosis-prone type 2 diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine 2006. PMID: 16520476
3. Vellanki P, Umpierrez GE. Diabetic ketoacidosis: a common debut of diabetes among African Americans with type 2 diabetes. Endocrine Practice 2017. PMID: 28534682
4. Mauvais-Jarvis F, Sobngwi E, Porcher R m.fl. Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of sub-Saharan African origin: clinical pathophysiology and natural history of beta-cell dysfunction and insulin resistance. Diabetes 2004. PMID: 14988248
5. Nalini R, Ozer K, Maldonado M m.fl. Presence or absence of a known diabetic ketoacidosis precipitant defines distinct syndromes of A−β+ ketosis-prone diabetes based on long-term beta-cell function, human leukocyte antigen class II alleles, and sex predilection. Metabolism 2010. PMID: 20170930
6. Brooks-Worrell BM, Iyer D, Coraza I m.fl. Islet-specific T-cell responses and proinflammatory monocytes define subtypes of autoantibody-negative ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2013. PMID: 24130366
7. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA m.fl. Hyperglycemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
8. Mulukutla SN, Acevedo-Calado M, Hampe CS m.fl. Autoantibodies to the IA-2 extracellular domain refine the definition of A+ subtypes of ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2018. PMID: 30327357
9. Balasubramanyam A, Garza G, Rodriguez L m.fl. Accuracy and predictive value of classification schemes for ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2006. PMID: 17130187
10. Vellanki P, Smiley DD, Stefanovski D m.fl. Randomized controlled study of metformin and sitagliptin on long-term normoglycemia remission in African American patients with hyperglycemic crises. Diabetes Care 2016. PMID: 27573938
11. Vellanki P, Stefanovski D, Anzola II m.fl. Long-term changes in carbohydrate tolerance, insulin secretion and action in African-American patients with obesity and history of hyperglycemic crises. BMJ Open Diabetes Research & Care 2020. PMID: 32475838
12. Danne T, Garg S, Peters AL m.fl. International consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter inhibitors. Diabetes Care 2019. PMID: 30728224
13. Gaba R, Gambhire D, Uy N m.fl. Factors associated with early relapse to insulin dependence in unprovoked A−β+ ketosis-prone diabetes. Journal of Diabetes and its Complications 2015. PMID: 26071380