Anemi, hemolytisk

Sammanfattning

Hemolytisk anemi föreligger när erytrocyternas livslängd är förkortad och nedbrytningen överstiger benmärgens förmåga att kompensera med nybildning. Normalt lever erytrocyten omkring 120 dagar. Vid hemolys kan livslängden vara nedsatt till några veckor eller, vid fulminanta former, till några dagar. Anemin uppträder först när nybildningen inte längre räcker till; benmärgen kan öka produktionen sex till åtta gånger, vilket innebär att en måttlig hemolys kan vara helt kompenserad och upptäckas endast som förhöjt retikulocyttal och sänkt haptoglobin.

Den diagnostiska nyckeln är kombinationen anemi och förhöjt retikulocyttal. Endast två tillstånd ger den bilden: blödning och hemolys. När blödning uteslutits bekräftas hemolysen med förhöjt laktatdehydrogenas, sänkt eller omätbart haptoglobin och förhöjt okonjugerat bilirubin. Nästa steg är det direkta antiglobulintestet, som skiljer immunmedierad hemolys från icke immunmedierad och därmed delar utredningen i två helt olika spår.

Immunmedierad hemolys omfattar autoimmun hemolytisk anemi, som klassificeras efter autoantikroppens isotyp och temperaturoptimum i varm, kall och blandad form, samt läkemedelsutlöst immunhemolys, alloimmun hemolys efter transfusion och hemolytisk sjukdom hos foster och nyfödd. Varm autoimmun hemolys drivs av IgG-antikroppar som binder vid kroppstemperatur och leder till fagocytos i mjälten, medan köldagglutininsjukdom drivs av IgM och komplementaktivering i lever och cirkulation.

Icke immunmedierad hemolys omfattar ärftliga defekter i erytrocytens membran, enzymer eller hemoglobin, samt förvärvade tillstånd som mekanisk fragmentering vid trombotisk mikroangiopati och klaffprotes, infektioner, toxiner, hypersplenism och paroxysmal nattlig hemoglobinuri.

Behandlingen styrs helt av orsaken. Vid varm autoimmun hemolys är kortikosteroider förstahandsval, med rituximab som viktigaste andrahandsalternativ. Vid köldagglutininsjukdom är kortikosteroider och splenektomi verkningslösa, medan rituximabbaserad behandling och komplementhämning med sutimlimab är verksamma. Vid trombotisk trombocytopen purpura är plasmabyte livräddande och ska påbörjas inom timmar. Vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri utgör komplementhämmare grunden. Vid G6PD-brist är behandlingen framför allt att identifiera och avlägsna den utlösande exponeringen.

Bakgrund och epidemiologi

Definitioner och indelning

Hemolys betecknar förkortad erytrocytöverlevnad. Termen hemolytisk anemi förutsätter att anemi föreligger, vilket inte alltid är fallet: kompenserad hemolys innebär förkortad överlevnad med bibehållet hemoglobin och är ett vanligt fynd vid exempelvis lindrig hereditär sfärocytos.

Två indelningar används parallellt och kompletterar varandra.

Den första skiljer på var nedbrytningen sker. Vid extravaskulär hemolys fagocyteras erytrocyterna av makrofager i mjälte, lever och benmärg. Detta är den vanligaste formen och ger måttligt förhöjt laktatdehydrogenas, förhöjt okonjugerat bilirubin, splenomegali och avsaknad av hemoglobinuri. Vid intravaskulär hemolys sönderfaller cellerna i cirkulationen. Detta ger kraftigt förhöjt laktatdehydrogenas, omätbart haptoglobin, fritt hemoglobin i plasma, hemoglobinuri med mörk urin och risk för akut njurskada.

Den andra skiljer på om defekten sitter i erytrocyten eller utanför den. Intrakorpuskulära orsaker är nästan alltid ärftliga, med paroxysmal nattlig hemoglobinuri som det viktigaste förvärvade undantaget. Extrakorpuskulära orsaker är nästan alltid förvärvade.

Kliniskt är dock den mest användbara första uppdelningen den som det direkta antiglobulintestet gör: immunmedierad eller icke immunmedierad hemolys.

Förekomst

Autoimmun hemolytisk anemi är ovanlig, med en incidens i storleksordningen ett till tre fall per 100 000 personer och år. Den varma formen står för ungefär två tredjedelar till tre fjärdedelar av fallen och är i omkring hälften av fallen sekundär till en underliggande sjukdom, framför allt lymfoproliferativ sjukdom, systemisk lupus erythematosus, immunbristtillstånd, infektion eller läkemedel. Köldagglutininsjukdom är sällsyntare, drabbar framför allt äldre och är i praktiken alltid kopplad till en underliggande klonal B-cellspopulation i benmärgen.

En nederländsk genomgång av svår autoimmun hemolytisk anemi har visat att sjukdomen fortfarande är förknippad med betydande morbiditet och mortalitet, att behandlingsstrategierna varierar kraftigt mellan centra och att det saknas randomiserade studier för de flesta terapeutiska val. Det praktiska budskapet är att handläggningen i stor utsträckning vilar på konsensusdokument snarare än på högklassig evidens.

Ärftliga hemolytiska anemier har en påfallande geografisk fördelning som speglar malariaselektion. G6PD-brist är den vanligaste enzymdefekten hos människan och beräknas beröra flera hundra miljoner personer, med hög prevalens i Afrika, Mellanöstern, Sydostasien och Medelhavsområdet. Hemoglobinopatier, framför allt sicklecellsjukdom och talassemi, har motsvarande utbredning. Genom migration är samtliga dessa tillstånd numera kliniskt relevanta även i svensk sjukvård, och etnisk bakgrund är därför en väsentlig del av anamnesen.

Hereditär sfärocytos är den vanligaste ärftliga membrandefekten i norra Europa, med en prevalens i storleksordningen ett fall per 2 000 till 5 000 personer, och nedärvs autosomalt dominant i tre fjärdedelar av fallen.

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri är en sällsynt förvärvad klonal stamcellssjukdom med en prevalens omkring 15 fall per miljon invånare.

Orsaker

Patofysiologi

Erytrocytens sårbarhet

Erytrocyten saknar kärna, mitokondrier och ribosomer. Den kan varken nybilda protein eller reparera skadade strukturer, och den har ingen möjlighet till oxidativ fosforylering. Energiförsörjningen sker uteslutande genom anaerob glykolys, och skyddet mot oxidativ stress vilar helt på pentosfosfatvägen med G6PD som hastighetsbestämmande enzym. Cellen ska dessutom under 120 dagar passera kapillärer som är smalare än den själv, vilket kräver en membranstruktur med extrem deformerbarhet.

Denna konstruktion förklarar varför hemolys kan uppstå på så många olika sätt: allt som stör membranets uppbyggnad, glykolysen, det oxidativa försvaret eller hemoglobinets löslighet leder till en cell som antingen förstörs mekaniskt i mikrocirkulationen eller känns igen och avlägsnas av mjältens makrofager.

Extravaskulär och intravaskulär hemolys

Vid extravaskulär hemolys känns skadade eller antikroppsklädda erytrocyter igen av makrofagernas Fc- och komplementreceptorer i mjältens röda pulpa. Mjältens sinusoider utgör ett mekaniskt filter där cellen måste deformeras för att passera; en stelnad eller sfäriskt formad cell fastnar och fagocyteras. Hemoglobinet bryts ned intracellulärt, järnet återvinns och hemgruppen omvandlas till okonjugerat bilirubin som transporteras till levern. Följden är splenomegali, förhöjt okonjugerat bilirubin och måttligt förhöjt laktatdehydrogenas.

Vid intravaskulär hemolys sönderfaller cellen i kärlbanan. Fritt hemoglobin binds till haptoglobin, som snabbt förbrukas och blir omätbart. När haptoglobinet är mättat filtreras fritt hemoglobin i njurarna, tas delvis upp i tubuluscellerna och ger hemosiderinuri, medan överskottet ger hemoglobinuri med mörk, rödbrun urin. Fritt hemoglobin binder dessutom kväveoxid, vilket ger vasokonstriktion, pulmonell hypertension, dystoni i glatt muskulatur med buksmärta och esofagusspasm, samt en protrombotisk miljö. Detta förklarar varför trombosrisken är så påtaglig vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri och sicklecellsjukdom.

Autoimmun hemolys

Vid varm autoimmun hemolytisk anemi binder IgG-autoantikroppar till erytrocytantigen vid 37 grader. Antikroppsklädda celler binds av makrofagernas Fc-gammareceptorer i mjälten, och partiell fagocytos av membranet ger sfärocyter, som är mindre deformerbara och därför fångas allt lättare. Komplement kan aktiveras i varierande grad, vilket förklarar varför det direkta antiglobulintestet kan vara positivt för både IgG och komplementfaktor C3d.

Vid köldagglutininsjukdom är autoantikroppen en monoklonal IgM som binder till I-antigenet på erytrocyten vid temperaturer under kroppstemperatur, typiskt vid 28 till 31 grader i akrala delar av kroppen. IgM aktiverar den klassiska komplementvägen kraftfullt. När blodet återvänder till kroppens kärna lossnar IgM, men komplementfragmenten sitter kvar, och cellen fagocyteras av leverns Kupfferceller. Detta förklarar varför splenektomi är verkningslös vid köldagglutininsjukdom och varför komplementhämning är effektiv.

Paroxysmal köldhemoglobinuri orsakas av en bifasisk IgG-antikropp riktad mot P-antigenet, som binder i kyla och orsakar komplementmedierad intravaskulär hemolys vid uppvärmning. Tillståndet ses framför allt hos barn efter virusinfektion.

Ärftliga defekter

Vid hereditär sfärocytos föreligger defekter i de proteiner som förankrar lipidmembranet vid cytoskelettet, framför allt ankyrin, spektrin, band 3 och protein 4.2. Membranet förlorar successivt yta i förhållande till volym, cellen antar sfärisk form, deformerbarheten minskar och mjälten avlägsnar den.

Vid G6PD-brist saknas tillräcklig NADPH-produktion för att regenerera glutation. Vid oxidativ belastning denatureras hemoglobinet och fälls ut som Heinzkroppar, som avlägsnas av mjälten och lämnar de karakteristiska bitcellerna. Eftersom enzymaktiviteten avtar med cellens ålder drabbas de äldsta cellerna först, vilket förklarar den självbegränsande karaktären hos många hemolytiska episoder. Genen är X-bunden, vilket gör att män drabbas hårdast medan heterozygota kvinnor har varierande grad av påverkan beroende på X-inaktivering.

Den variationsrikedom i enzymaktivitet som förklarar den kliniska heterogeniteten har kartlagts i en litteraturgenomgång av G6PD-aktivitet hos 2 291 män, där den genomsnittliga kvarvarande enzymaktiviteten för sexton vanliga varianter beräknades till mellan 1,9 och 33 procent av normalvärdet. Detta ligger till grund för den reviderade klassificering som Världshälsoorganisationen använder.

Vid pyruvatkinasbrist är den anaeroba glykolysen defekt, adenosintrifosfat brister och cellen förlorar sin förmåga att upprätthålla jongradienter. Tillståndet ger en kronisk icke sfärocytär hemolytisk anemi med stor variation i svårighetsgrad.

Vid sicklecellsjukdom polymeriserar deoxygenerat hemoglobin S och deformerar cellen, som blir stel, adhererar till endotelet och orsakar både hemolys och vasoocklusion. Vid talassemi är obalansen mellan alfa- och betakedjor det centrala; de överskjutande kedjorna fälls ut, skadar membranet och ger både ineffektiv erytropoes och perifer hemolys.

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri

Tillståndet orsakas av en förvärvad somatisk mutation i PIGA-genen i en hematopoetisk stamcell. Mutationen gör att cellen inte kan bilda glykosylfosfatidylinositolankare, vilket i sin tur innebär att de komplementreglerande proteinerna CD55 och CD59 saknas på cellytan. Erytrocyterna blir därmed oskyddade mot den kontinuerliga lågnivåaktiveringen av den alternativa komplementvägen och lyseras intravaskulärt.

Sjukdomens tre kardinaldrag följer direkt av detta: hemolys, benmärgssvikt och trombos. Trombosbenägenheten, som är den vanligaste dödsorsaken hos obehandlade patienter, beror på en kombination av kväveoxidkonsumtion, trombocytaktivering och frisättning av mikrovesiklar.

Införandet av komplementhämmare har förändrat sjukdomens förlopp i grunden. Med hämning av C5 upphör den intravaskulära hemolysen, men en del patienter kvarstår anemiska på grund av extravaskulär hemolys, eftersom C3-fragment ackumuleras på de nu överlevande erytrocyterna och medierar fagocytos. Detta är bakgrunden till utvecklingen av proximala hämmare riktade mot C3 och mot faktor B och D. Genombrottshemolys, det vill säga återkommande hemolysepisoder trots pågående komplementhämning, är ett kliniskt viktigt fenomen som ofta utlöses av infektion, kirurgi eller graviditet och som kräver särskild handläggning.

Klinisk bild

Allmänna symtom

Bilden vid hemolytisk anemi kan spänna från ett laboratoriefynd hos en symtomfri person till ett livshotande akut insjuknande.

• Trötthet, dyspné vid ansträngning, hjärtklappning och yrsel, det vill säga anemins vanliga symtom
• Ikterus, ofta lindrig och med gulfärgning av sklera innan huden påverkas
• Mörk urin, som talar för intravaskulär hemolys eller för kraftig bilirubinutsöndring
• Splenomegali, framför allt vid extravaskulär hemolys och vid ärftliga membrandefekter
• Buksmärta, ryggsmärta och feber vid akut, snabbt insättande hemolys
• Ökad blödningsbenägenhet vid samtidig trombocytopeni, vilket ska väcka misstanke om trombotisk mikroangiopati eller Evans syndrom

Akut hemolytisk kris

Vid en akut hemolytisk kris insjuknar patienten snabbt med feber, frossa, ryggsmärta, buksmärta, illamående, huvudvärk, dyspné och mörk urin. Hemoglobin kan falla flera tiotals gram per liter på ett dygn. Tillståndet kräver omedelbar handläggning, eftersom det kan kompliceras av akut njurskada, cirkulatorisk kollaps och disseminerad intravasal koagulation.

Vid akut hemolytisk transfusionsreaktion uppträder symtomen under eller strax efter en transfusion. Reaktionen ska misstänkas vid feber, frossa, ryggsmärta, oro, hypotension och mörk urin under pågående transfusion; transfusionen ska då avbrytas omedelbart och blodpåse samt nya prover skickas för utredning.

Fynd som pekar mot specifik orsak

Differentialdiagnostik

Innan hemolys accepteras som förklaring ska tre alternativa tolkningar övervägas.

Den första är blödning. Anemi med retikulocytos ses också efter blödning, och en blödning som inte är uppenbar, exempelvis i mag-tarmkanalen eller retroperitonealt, kan felaktigt tolkas som hemolys. Laktatdehydrogenas är då normalt eller endast lätt förhöjt och haptoglobin är inte sänkt.

Den andra är ineffektiv erytropoes. Vid megaloblastisk anemi och vid myelodysplastiskt syndrom sker cellsönderfallet inne i benmärgen, vilket ger förhöjt laktatdehydrogenas, förhöjt bilirubin och sänkt haptoglobin, alltså ett fullständigt hemolysmönster. Skillnaden är att retikulocyttalet är lågt i stället för högt. Detta är en av de vanligaste feltolkningarna i praktiken.

Den tredje är provtagningsartefakt. Hemolys i provröret vid svår venpunktion ger förhöjt laktatdehydrogenas och kalium samt sänkt haptoglobin utan att patienten har någon sjukdom. Ett hemolysmönster hos en fullständigt opåverkad patient bör alltid kontrolleras med nytt prov.

Övriga differentialdiagnoser vid ikterus och anemi:

Den viktigaste differentialdiagnostiska uppgiften vid nyupptäckt hemolys med trombocytopeni är att omedelbart avgöra om det rör sig om trombotisk mikroangiopati. Fynd av schistocyter i blodutstryket tillsammans med trombocytopeni, negativt direkt antiglobulintest och organpåverkan ska föranleda akut kontakt med hematolog och beredskap för plasmabyte, eftersom obehandlad trombotisk trombocytopen purpura har en mortalitet som överstiger 90 procent.

Utredning

Steg 1: bekräfta att hemolys föreligger

Kombinationen förhöjt laktatdehydrogenas och sänkt haptoglobin har hög specificitet för hemolys, medan normalt laktatdehydrogenas tillsammans med normalt haptoglobin i praktiken utesluter kliniskt betydelsefull hemolys.

Steg 2: direkt antiglobulintest

Det direkta antiglobulintestet, som fortfarande ofta kallas Coombs test, påvisar immunglobulin och komplementfaktorer på erytrocytens yta och är hörnstenen i diagnostiken av autoimmun hemolytisk anemi.

Tolkning:

• Positivt för IgG, med eller utan C3d, talar för varm autoimmun hemolytisk anemi
• Positivt enbart för C3d med hög titer av köldagglutininer talar för köldagglutininsjukdom
• Positivt för både IgG och C3d kan ses vid varm form och vid blandform
• Negativt test utesluter inte autoimmun hemolys; omkring en av tjugo patienter med autoimmun hemolytisk anemi har negativt test vid rutinmetodik, exempelvis vid IgA-medierad hemolys eller vid låg antikroppstäthet, och specialiserad testning kan då behövas
• Positivt test utan hemolys förekommer hos friska blodgivare och hos patienter med hypergammaglobulinemi och ska inte i sig leda till behandling

Vid positivt test kompletteras utredningen med bestämning av antikroppens temperaturoptimum och isotyp, samt med köldagglutinintiter vid misstanke om kall form. Provet för köldagglutininer måste transporteras varmt till laboratoriet, annars adsorberas antikroppen till erytrocyterna och titern underskattas.

Steg 3: blodutstryk

Utstryket är ofta avgörande och bör beställas tidigt.

Steg 4: riktad diagnostik

Vid negativt direkt antiglobulintest riktas utredningen efter anamnes och morfologi:

• Flödescytometri för glykosylfosfatidylinositolankrade proteiner på erytrocyter och granulocyter vid misstanke om paroxysmal nattlig hemoglobinuri; metoden har hög känslighet och har ersatt äldre tester
• G6PD-aktivitet; analysen ska helst tas efter att den akuta hemolysen klingat av, eftersom de kvarvarande unga cellerna har högre enzymaktivitet och kan ge falskt normalt värde
• Pyruvatkinasaktivitet och genetisk analys vid kronisk icke sfärocytär hemolys
• Eosin-5-maleimidbindningstest med flödescytometri och osmotisk gradientektacytometri vid misstanke om membrandefekt; det klassiska osmotiska resistenstestet har lägre känslighet
• Hemoglobinfraktionering och genetisk analys vid misstanke om hemoglobinopati
• ADAMTS13-aktivitet och antikroppar vid misstanke om trombotisk trombocytopen purpura; behandling får aldrig invänta provsvaret
• Malariadiagnostik med tjock droppe, utstryk och snabbtest vid feber efter tropikvistelse
• Riktad genpanel vid oklara kongenitala hemolytiska anemier, som numera ofta ersätter en lång serie enskilda funktionella tester

Vid nyupptäckt autoimmun hemolytisk anemi ska en underliggande sjukdom eftersökas: blodstatus med differentialräkning, elektrofores av serumproteiner, flödescytometri av perifert blod, autoantikroppar inklusive antinukleära antikroppar, immunglobulinnivåer, virusserologi och datortomografi av buk och torax vid misstanke om lymfom. Vid köldagglutininsjukdom bör benmärgsundersökning med frågeställning lymfoproliferativ sjukdom övervägas, eftersom en klonal population nästan alltid går att påvisa.

Behandling

Allmänna principer

Behandlingen riktas mot orsaken. Några generella åtgärder gäller ändå för de flesta former av hemolys:

• Folsyra 1 till 5 mg dagligen vid kronisk hemolys, eftersom den ökade erytropoesen förbrukar folat och kan utlösa en megaloblastisk kris
• Undvikande av identifierade utlösande faktorer
• Uppmärksamhet på järnstatus: vid intravaskulär hemolys uppstår järnbrist genom förluster i urinen, medan kronisk transfusionsbehandling i stället ger järnöverskott
• Vaccination mot pneumokocker, Haemophilus influenzae typ b och meningokocker inför planerad splenektomi
• Behandling av samtidig gallsten, som är vanlig vid kronisk hemolys

Transfusion vid hemolys

Transfusion ska ges när patienten är symtomatisk eller cirkulatoriskt påverkad, och ska inte avstås av rädsla för att det transfunderade blodet ska hemolyseras. Vid autoimmun hemolytisk anemi är korstestning ofta svår eftersom autoantikroppen reagerar med i princip alla donatorenheter; blodcentralen kan då leverera blod som är så förenligt som möjligt. Klinikern måste i den situationen väga transfusionens risk mot risken att avstå, och kommunicera tydligt med transfusionsmedicinsk jour.

Vid köldagglutininsjukdom ska blodet värmas före transfusion och patienten hållas varm. Vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri finns ingen anledning att använda tvättade erytrocyter, vilket tidigare rekommenderades.

Varm autoimmun hemolytisk anemi

Förstahandsbehandlingen är kortikosteroider, i praktiken prednisolon i initialt hög dos, med successiv nedtrappning över flera månader när hemoglobinet stigit. Merparten av patienterna svarar initialt, men en betydande andel återfaller under nedtrappningen eller blir steroidberoende. Behandlingsmål bör vara ett hemoglobin som ger symtomfrihet snarare än full normalisering, eftersom långvarig högdosbehandling med steroider medför betydande biverkningar.

Rituximab har etablerats som det viktigaste tillägget och andrahandsvalet. Det används både vid utebliven effekt av steroider, vid recidiv och i vissa protokoll som tillägg redan i första linjen för att minska risken för återfall. Svarsfrekvensen ligger i publicerade serier omkring 70 till 80 procent, med god tolerabilitet. Vid steroidrefraktär sjukdom rekommenderar internationella konsensusdokument rituximab framför splenektomi som nästa steg.

Splenektomi är fortfarande ett alternativ vid terapisvikt och kan ge långvarig remission, men är förknippad med livslång risk för allvarlig infektion med kapslade bakterier och med ökad trombosrisk. Ingreppet utförs numera betydligt mer sällan än förr.

Övriga alternativ vid refraktär sjukdom omfattar azatioprin, mykofenolatmofetil, ciklosporin, cyklofosfamid, danazol och intravenöst immunglobulin. Nyare målinriktade behandlingar, bland annat hämmare av Brutons tyrosinkinas, av neonatal Fc-receptor och av komplementets klassiska väg, är under utvärdering.

Vid sekundär hemolys måste grundsjukdomen behandlas. Vid läkemedelsutlöst immunhemolys är utsättning av det misstänkta preparatet den avgörande åtgärden.

Trombosprofylax bör övervägas vid uttalad hemolys och sjukhusvård, eftersom autoimmun hemolytisk anemi är förknippad med ökad risk för venös tromboembolism.

Köldagglutininsjukdom

Behandlingsprinciperna skiljer sig radikalt från den varma formen. Kortikosteroider och splenektomi har begränsad eller ingen effekt, eftersom nedbrytningen sker via komplement och i levern.

• Värmeskydd är basbehandling och kan ensamt räcka vid lindrig sjukdom: varma kläder, undvikande av kall omgivning, uppvärmda infusionsvätskor och uppvärmt blod vid transfusion.
• Rituximab, ensamt eller i kombination med bendamustin, riktar sig mot den underliggande klonala B-cellspopulationen och ger höga svarsfrekvenser med varaktig effekt.
• Komplementhämning med sutimlimab, en monoklonal antikropp mot C1s, blockerar den klassiska komplementvägen. I en öppen fas 3-studie av patienter med tidigare transfusionsbehov sågs snabb hemoglobinstegring och upphörd transfusion hos merparten. Den placebokontrollerade CADENZA-studien bekräftade effekten hos patienter utan nyligt transfusionsbehov, med signifikant hemoglobinstegring och normalisering av bilirubin.
• Vid perioperativ vård krävs särskilda försiktighetsåtgärder, eftersom hypotermi under anestesi kan utlösa massiv hemolys. Detta gäller särskilt hjärtkirurgi med hypoterm kardioplegi.

Trombotisk mikroangiopati

Vid misstanke om trombotisk trombocytopen purpura ska plasmabyte inledas samma dag, utan att invänta ADAMTS13-svar. Behandlingen kompletteras med kortikosteroider och med rituximab. Caplacizumab, en antikropp riktad mot von Willebrand-faktorns A1-domän, förkortar tiden till normaliserat trombocyttal och minskar risken för refraktär sjukdom och recidiv, och rekommenderas i internationella riktlinjer som tillägg vid immunmedierad sjukdom. Trombocyttransfusion ska undvikas vid trombotisk trombocytopen purpura utom vid livshotande blödning.

Vid komplementmedierat hemolytiskt uremiskt syndrom är komplementhämning med eculizumab eller ravulizumab behandlingen. Vid shigatoxinassocierat hemolytiskt uremiskt syndrom är behandlingen understödjande.

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri

Behandlingen bygger på komplementhämning. Hämmare av C5, eculizumab och ravulizumab, stoppar den intravaskulära hemolysen, minskar trombosrisken påtagligt och förbättrar överlevnaden. Proximala hämmare, riktade mot C3 eller mot faktor B och D, adresserar dessutom den extravaskulära hemolys som kan kvarstå under C5-blockad och kan ge högre hemoglobinnivåer hos patienter med kvarstående anemi.

Samtliga komplementhämmare ökar risken för infektion med meningokocker. Vaccination mot meningokocker krävs före behandlingsstart, och antibiotikaprofylax används enligt lokala rutiner. Patienten ska förses med informationskort och tydliga instruktioner om att söka akut vid feber.

Genombrottshemolys under pågående behandling utreds med avseende på utlösande faktor, doseringsintervall och läkemedelskoncentration. Allogen stamcellstransplantation är fortfarande enda kurativa alternativet men reserveras för patienter med samtidig svår benmärgssvikt.

Ärftliga hemolytiska anemier

Vid G6PD-brist är den viktigaste åtgärden att identifiera och avlägsna den utlösande faktorn, samt att ge patienten skriftlig information om vilka läkemedel och födoämnen som ska undvikas. Riktlinjer från Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ger detaljerad vägledning om läkemedelsval vid känd genotyp och klassificerar preparat efter risknivå. Kliniskt viktiga preparat att undvika är primakin och tafenokin, dapson, rasburikas, metylenblått, nitrofurantoin och sulfonamider. Bondbönor ska undvikas helt. Vid akut hemolys ges understödjande behandling med vätska och vid behov transfusion; episoden är oftast självbegränsande.

Vid hereditär sfärocytos behandlas lindriga former med enbart folsyra och observation. Splenektomi, alternativt partiell splenektomi hos barn, övervägs vid uttalad anemi, transfusionsberoende eller uttalad hemolys, och ger då närmast normaliserat hemoglobin, men indikationen har blivit mer restriktiv på grund av infektions- och trombosrisken. Kolecystektomi görs vid symtomgivande gallsten.

Vid pyruvatkinasbrist finns numera internationella expertriktlinjer som beskriver diagnostik, transfusionsstrategi, järnkelering, splenektomi och den nyare farmakologiska behandlingen med pyruvatkinasaktivatorer.

Vid sicklecellsjukdom är hydroxikarbamid grundbehandling som ökar andelen fetalt hemoglobin och minskar frekvensen av smärtkriser och akut bröstsyndrom. Övriga behandlingsmöjligheter omfattar transfusion och erytrocytaferes, allogen stamcellstransplantation och nyare genterapier. Vid talassemi styrs behandlingen av transfusionsbehov, med järnkelering som en central komponent.

Komplikationer

• Akut njurskada vid uttalad intravaskulär hemolys, orsakad av fritt hemoglobin i tubuli, vasokonstriktion och hypovolemi
• Venös och arteriell trombos, särskilt vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri, sicklecellsjukdom och autoimmun hemolytisk anemi; trombos på ovanliga lokaler som levervener och cerebrala sinus är typiskt vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri
• Pigmentgallsten och kolecystit vid kronisk hemolys, ibland debuterande i tonåren
• Aplastisk kris vid infektion med parvovirus B19, som slår ut erytropoesen under en till två veckor och hos en patient med kronisk hemolys kan ge dramatiskt hemoglobinfall med lågt retikulocyttal
• Megaloblastisk kris vid folatbrist orsakad av den ökade cellomsättningen
• Järnöverskott vid kronisk transfusionsbehandling, med hjärt-, lever- och endokrin påverkan
• Järnbrist vid kronisk intravaskulär hemolys på grund av hemosiderinuri
• Pulmonell hypertension vid kronisk hemolys, medierad av kväveoxidkonsumtion
• Bensår, framför allt vid sicklecellsjukdom och talassemi
• Extramedullär hematopoes med paraspinala massor och skelettförändringar vid uttalad kronisk hemolys
• Postsplenektomisk sepsis med kapslade bakterier, ett livslångt tillstånd med hög mortalitet
• Meningokockinfektion under behandling med komplementhämmare
• Läkemedelsbiverkningar av långvarig immunsuppression: infektioner, osteoporos, diabetes, katarakt

Prognos

Prognosen varierar dramatiskt mellan tillstånden.

Vid varm autoimmun hemolytisk anemi svarar de flesta patienter initialt på kortikosteroider, men sjukdomen är i många fall kronisk och recidiverande. Mortaliteten är inte försumbar och beror framför allt på infektioner under immunsuppression, tromboemboliska händelser och den underliggande sjukdomen vid sekundära former. Prognosen är genomgående sämre vid sekundär än vid primär sjukdom och vid Evans syndrom, där både erytrocyter och trombocyter angrips.

Vid köldagglutininsjukdom är förloppet oftast kroniskt men indolent. Behandling riktad mot den underliggande B-cellsklonen eller mot komplementsystemet har förbättrat livskvaliteten avsevärt för de patienter som tidigare varit transfusionsberoende.

Vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri har prognosen förändrats grundläggande. Före komplementhämmarnas införande var medianöverlevnaden från diagnos i storleksordningen ett drygt decennium, med trombos som dominerande dödsorsak. Med modern behandling närmar sig överlevnaden den i normalbefolkningen hos patienter utan samtidig benmärgssvikt.

Vid G6PD-brist är prognosen utmärkt om utlösande faktorer undviks. De sällsynta varianterna med kronisk icke sfärocytär hemolytisk anemi har sämre förlopp.

Vid hereditär sfärocytos är prognosen god, och de flesta har en lindrig till måttlig, väl kompenserad hemolys genom livet.

Vid trombotisk trombocytopen purpura är prognosen helt beroende av hur snabbt plasmabyte inleds. Obehandlad sjukdom har mycket hög mortalitet, medan modern behandling ger överlevnad i det stora flertalet fall, dock med betydande risk för recidiv och för kvarstående kognitiv påverkan.

Uppföljning

Under pågående behandling

• Hemoglobin, retikulocyter, laktatdehydrogenas, haptoglobin och bilirubin används för att följa behandlingssvaret; hos många patienter kvarstår en kompenserad hemolys som inte i sig kräver behandling
• Vid steroidbehandling kontrolleras blodsocker, blodtryck och skelettstatus, och profylax mot osteoporos ges enligt lokal rutin
• Vid rituximabbehandling kontrolleras immunglobuliner och hepatit B-serologi före behandling på grund av risken för reaktivering
• Vid komplementhämning följs hemolysmarkörer regelbundet, och patienten instrueras om tecken på genombrottshemolys
• Vid kronisk transfusionsbehandling följs ferritin och vid behov järninlagring i lever och hjärta med magnetresonanstomografi

Långsiktigt

• Regelbunden uppföljning hos hematolog vid autoimmun hemolytisk anemi, paroxysmal nattlig hemoglobinuri och kroniska ärftliga hemolytiska anemier
• Förnyad bedömning av underliggande orsak vid recidiv, eftersom lymfoproliferativ sjukdom kan bli manifest först flera år efter hemolysdebuten
• Ultraljud av gallvägar vid symtom hos patienter med kronisk hemolys
• Ekokardiografi vid dyspné eller tecken på pulmonell hypertension
• Vaccinationsuppföljning och antibiotikaberedskap hos splenektomerade patienter, med skriftlig information om hur de ska agera vid feber
• Genetisk vägledning och familjeutredning vid ärftliga former
• Information till patienten om vilka läkemedel som ska undvikas, dokumenterad i journalen som varning

Prevention

• Skriftlig läkemedelsinformation och varningsmarkering i journalen vid G6PD-brist
• Screening för G6PD-brist före behandling med primakin, tafenokin, rasburikas och dapson
• Värmeskydd och planering inför kirurgi hos patienter med köldagglutininsjukdom
• Vaccination mot meningokocker före start av komplementhämmare
• Vaccination och profylax före planerad splenektomi
• Folsyra vid kronisk hemolys
• Blodgruppering och screening för erytrocytantikroppar före transfusion samt fenotypanpassat blod till patienter med förväntat långvarigt transfusionsbehov, för att minska risken för alloimmunisering

Källor

1. Michel M m.fl. Autoimmune haemolytic anaemias. Nature Reviews Disease Primers 2024. PMID: 39487134
2. Jäger U m.fl. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting. Blood Reviews 2020. PMID: 31839434
3. Barcellini W, Fattizzo B. How I treat warm autoimmune hemolytic anemia. Blood 2021. PMID: 33512406
4. Berentsen S. How I treat cold agglutinin disease. Blood 2021. PMID: 33512410
5. Barcellini W, Fattizzo B. Autoimmune Hemolytic Anemias: Challenges in Diagnosis and Therapy. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2024. PMID: 39371250
6. Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic anemia. Hematology, American Society of Hematology Education Program 2018. PMID: 30504336
7. Mulder FVM m.fl. Severe autoimmune hemolytic anemia: epidemiology, clinical management, outcomes and knowledge gaps. Frontiers in Immunology 2023. PMID: 37795092
8. Michel M m.fl. French protocol for the diagnosis and management of autoimmune hemolytic anemia in adults. Revue de Médecine Interne 2026. PMID: 42067402
9. Dierickx D m.fl. The role of rituximab in adults with warm antibody autoimmune hemolytic anemia. Blood 2015. PMID: 25827833
10. Fattizzo B m.fl. Diagnosis and management of Evans syndrome in adults: first consensus recommendations. Lancet Haematology 2024. PMID: 38968944
11. Röth A m.fl. Sutimlimab in Cold Agglutinin Disease. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 33826820
12. Röth A m.fl. Sutimlimab in patients with cold agglutinin disease: results of the randomized placebo-controlled phase 3 CADENZA trial. Blood 2022. PMID: 35687757
13. Haley K. Congenital Hemolytic Anemia. Medical Clinics of North America 2017. PMID: 28189176
14. Fattizzo B m.fl. Confounding factors in the diagnosis and clinical course of rare congenital hemolytic anemias. Orphanet Journal of Rare Diseases 2021. PMID: 34627331
15. Polizzi A m.fl. Overview on Hereditary Spherocytosis Diagnosis. International Journal of Laboratory Hematology 2025. PMID: 39467036
16. Wu Y m.fl. The diagnostic protocol for hereditary spherocytosis: 2021 update. Journal of Clinical Laboratory Analysis 2021. PMID: 34689357
17. Andolfo I m.fl. The evolving landscape of hereditary stomatocytosis. Blood 2025. PMID: 40233304
18. Luzzatto L, Arese P. Favism and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29298156
19. Luzzatto L m.fl. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. Hematology Oncology Clinics of North America 2016. PMID: 27040960
20. Nannelli C m.fl. Genetic variants causing G6PD deficiency: Clinical and biochemical data support new WHO classification. British Journal of Haematology 2023. PMID: 37415281
21. Gammal RS m.fl. Expanded Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Medication Use in the Context of G6PD Genotype. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2023. PMID: 36049896
22. Al-Samkari H m.fl. Diagnosis and management of pyruvate kinase deficiency: international expert guidelines. Lancet Haematology 2024. PMID: 38330977
23. Panse JP m.fl. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Pathophysiology, Diagnostics, and Treatment. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2024. PMID: 39371251
24. Versino F, Fattizzo B. Complement inhibition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: From biology to therapy. International Journal of Laboratory Hematology 2024. PMID: 38622956
25. Fattizzo B m.fl. Breakthrough hemolysis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria throughout clinical trials: from definition to clinical practice. Blood 2025. PMID: 40233322
26. Zheng XL m.fl. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020. PMID: 32914526
27. Zheng XL m.fl. 2025 focused update of the 2020 ISTH guidelines for management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2025. PMID: 40533296
28. Colombatti R m.fl. Sickle cell disease. Lancet 2026. PMID: 41831848
29. Brandow AM, Liem RI. Advances in the diagnosis and treatment of sickle cell disease. Journal of Hematology and Oncology 2022. PMID: 35241123
30. Musallam KM m.fl. Alpha-thalassemia: A practical overview. Blood Reviews 2024. PMID: 38182489
31. Kattamis A m.fl. Changing patterns in the epidemiology of beta-thalassemia. European Journal of Haematology 2020. PMID: 32886826