Porfyrisjukdomar: indelning, diagnostik och behandling

Sammanfattning

Porfyrisjukdomarna orsakas av störningar i hemsyntesen och indelas praktiskt efter huvudsakligt produktionsorgan och klinisk fenotyp: akuta hepatiska porfyrier med neuroviscerala attacker, bullösa kutana porfyrier samt erytropoetiska protoporfyrier med omedelbar smärtsam fotosensitivitet. Diagnosen ska alltid förankras biokemiskt. Vid misstänkt akut attack tas ett ljusskyddat stickprov urin för porfobilinogen (PBG), 5-aminolevulinsyra (ALA) och kreatinin före behandling. Uttalat förhöjt PBG talar starkt för akut hepatisk porfyri, medan normalt PBG och ALA under pågående typiska symtom i praktiken utesluter en sådan attack. Vid bullösa hudsymtom används plasmafluorescens och fraktionerade porfyriner i urin och feces. Vid smärtsam fotosensitivitet utan blåsor analyseras metallfritt protoporfyrin och zinkprotoporfyrin i erytrocyter. Genetisk analys bekräftar subtyp och möjliggör familjeutredning, men ska hos symtomatiska patienter normalt föregås av biokemisk diagnostik [1-3].

Svår akut attack behandlas med intravenöst hemin samt symtomatisk behandling och korrigering av utlösande faktorer. Givosiran kan förebygga återkommande attacker. Porphyria cutanea tarda behandlas med venesektion eller lågdos hydroxyklorokin och åtgärd av bakomliggande leverrelaterade riskfaktorer. Vid erytropoetisk protoporfyri är ljusskydd centralt och afamelanotid kan öka smärtfri ljusexponering. Svår kongenital erytropoetisk porfyri kan botas med allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Handläggning, läkemedelsbedömning och familjeutredning bör samordnas med ett porfyricentrum.

Bakgrund och indelning

Hem bildas i åtta enzymatiska steg. Vilken intermediär som ansamlas och om överproduktionen främst sker i levern eller benmärgens erytroida celler avgör den kliniska bilden. ALA och PBG är neurotoxiska prekursorer och orsakar de akuta neuroviscerala manifestationerna. Porfyriner och protoporfyrin absorberar framför allt synligt ljus, bildar reaktiva syreföreningar och orsakar kutan fototoxicitet [1,2].

Porfyrier kan klassificeras som hepatiska eller erytropoetiska, men en kliniskt mer användbar indelning utgår från presentationssättet.

AIP, HCP och VP är autosomalt dominanta med låg klinisk penetrans. Patogena HMBS-varianter förekommer uppskattningsvis hos fler än 1 av 2 000 personer, medan manifest AIP är betydligt ovanligare. Symtomgivande akut hepatisk porfyri uppskattas till omkring 1 av 100 000, och cirka 90 procent av diagnostiserade symtomatiska patienter är kvinnor. Attacker uppträder framför allt mellan menarke och menopaus [3,4]. EPP har rapporterad prevalens omkring 1 av 75 000 till 1 av 200 000 [13]. PCT är den vanligaste porfyrisjukdomen och är i ungefär 80 procent av fallen sporadisk, utan patogen UROD-variant [3].

Klinisk bild

Akuta hepatiska porfyrier

En akut attack utvecklas vanligen under timmar till dagar och varar mer än 24 timmar. Kardinalsymtomet är svår, diffus buksmärta utan tydlig peritonit och ofta utan förklarande radiologiska fynd. Illamående, kräkningar, förstoppning, ryggsmärta och extremitetssmärta är vanliga. Takykardi, hypertoni, svettning och tremor speglar autonom neuropati. Urinen kan mörkna efter att ha stått, men frånvaro av mörk urin saknar diagnostiskt värde [4,5].

Neurologisk progression kan ge proximal, motoriskt dominerad axonal neuropati, pareser, bulbär svaghet och andningssvikt. Parestesier och neuropatisk smärta förekommer, men objektiva sensoriska bortfall är ofta mindre framträdande än motoriken. Encefalopati, oro, sömnstörning, konfusion, hallucinationer och epileptiska anfall kan förekomma. Hyponatremi är vanligt och kan bero på hypovolemi, kräkningar och inadekvat ADH-sekretion. Posterior reversibel encefalopati bör övervägas vid huvudvärk, kramper, synsymtom och uttalad hypertoni [4,6].

Vanliga utlösande faktorer är fasta eller kraftig kalorirestriktion, alkohol, infektion, operation, fysiologisk stress, tobaksbruk, progesteronpåverkan samt läkemedel som inducerar hepatisk ALAS1 eller cytokrom P450. Barbiturater, fenytoin, karbamazepin och valproat är klassiska riskläkemedel. Ett läkemedels säkerhet ska kontrolleras i en aktuell porfyrianpassad läkemedelsdatabas, inte bedömas enbart utifrån läkemedelsklass [4].

HCP och VP kan dessutom ge hudskörhet, erosioner och blåsor på handryggar och andra ljusexponerade områden. Omkring 20 procent av personer med kliniskt manifest HCP har kutana manifestationer [16].

Kutana porfyrier med blåsor

PCT ger skör hud, vesikler, blåsor, erosioner och milier på framför allt handryggar och underarmar. Hyperpigmentering och ansiktshypertrikos kan förekomma. Leverns UROD-aktivitet hämmas i närvaro av järn och oxidativ stress. Viktiga bidragande faktorer är alkohol, hepatit C, HIV, östrogenbehandling, rökning, HFE-varianter och annan järnöverskottssjukdom [9].

CEP debuterar vanligen vid födelsen eller under tidig barndom med röd urin, uttalad bullös fotosensitivitet, hemolytisk anemi och splenomegali. Upprepade blåsor och infektioner kan orsaka ärrbildning, kontrakturer, osteolys och förlust av fingrar eller ansiktsstrukturer. Erytrodonti, brunröd missfärgning av tänderna, och korneala skador är karakteristiska. Fenotypen varierar från hydrops fetalis till mild vuxendebut [14,15].

Protoporfyrier

EPP och XLEPP debuterar vanligen före fem års ålder. Inom minuter efter solljus eller annat starkt synligt ljus uppkommer stickningar, klåda, brännande smärta och senare ibland erytem och ödem. Smärtan kan vara intensiv i flera dagar trots diskreta eller helt frånvarande synliga hudförändringar. Blåsor är ovanliga. Synligt ljus passerar genom fönsterglas, vilket förklarar symtom i fordon och inomhus [11-13].

Protoporfyrin utsöndras via gallan. Gallsten förekommer hos upp till 20 till 25 procent och svår protoporfyrirelaterad kolestatisk leversjukdom hos omkring 2 till 5 procent. Varningssignaler är tilltagande fotosensitivitet, stigande erytrocytprotoporfyrin, ikterus, högersidig buksmärta, splenomegali och försämrad syntesfunktion. Mild mikrocytär anemi, lågt ferritin, D-vitaminbrist och låg bentäthet är vanliga [11].

Utredning och diagnostik

Provtagning vid misstänkt akut attack

Ta före heminbehandling ett stickprov urin för kvantitativt PBG, ALA och kreatinin. Provet ska skyddas från ljus. PBG bryts ned vid rumstemperatur och provet bör analyseras inom 24 timmar, kylförvaras eller frysas enligt laboratoriets instruktioner. Resultaten ska anges relativt kreatinin. Dygnssamling rekommenderas inte [3].

Vid en säker akut attack är PBG i regel mer än 10 gånger övre referensgränsen. En använd definition av AIP-attack är minst två neuroviscerala manifestationer som varar längre än 24 timmar, utan bättre förklaring, tillsammans med PBG-kreatininkvot minst 10 gånger övre referensgränsen [5]. Normala PBG- och ALA-resultat i ett korrekt hanterat prov under pågående symtom utesluter i praktiken AIP, HCP och VP som orsak till symtomen. Undantaget är den extremt sällsynta ALAD-porfyrin, där ALA är kraftigt förhöjt medan PBG kan vara normalt eller endast lätt förhöjt [3].

PBG kan förbli högt i månader eller år efter AIP-attacker, medan nivåerna ofta normaliseras snabbt efter HCP- och VP-attacker. Ett enskilt förhöjt värde hos en känd högutsöndrare bevisar därför inte att aktuella symtom beror på en ny attack. Jämförelse med ett symtomfritt baslinjevärde är då värdefullt [3,6].

Urinporfyriner ensamma ska inte användas för att diagnostisera akut hepatisk porfyri. Lätta porfyrinstegringar är vanliga vid leversjukdom, alkoholöverkonsumtion, infektion, njursjukdom och läkemedelspåverkan och leder annars lätt till överdiagnostik [3,4].

Subtypning

Efter biokemiskt säkerställd akut hepatisk porfyri används:

• genetisk analys av HMBS, CPOX, PPOX och vid relevant fenotyp ALAD
• plasmafluorescens, där en tydlig topp vid 624 till 628 nm talar för VP
• fraktionerade fecesporfyriner, där ökad kvot mellan koproporfyrin III och I stödjer HCP när VP har uteslutits
• fraktionerade porfyriner i urin och feces om genetiken är oklar

Genetisk analys har rapporterad diagnostisk sensitivitet omkring 95 till 99 procent vid heltäckande sekvensering och analys av större deletioner eller duplikationer [4]. Genetisk screening utan föregående biokemisk verifiering (dvs. utan dokumenterad förhöjning av PBG/ALA under symtom) kan däremot identifiera en latent anlagsbärare vars aktuella symtom har annan orsak.

Utredning vid fotosensitivitet

Vid blåsor och hudskörhet utförs plasmafluorescens samt fraktionerade porfyriner i urin och feces. PCT ger typiskt ökning av uroporfyrin och heptakarboxylporfyriner i urin samt isokoproporfyrin i feces. Utred samtidigt blodstatus, ferritin, transferrinmättnad, leverstatus, hepatit C, HIV, alkoholvanor, östrogenexponering och vid järnöverskott HFE-relaterad hemokromatos [3,9].

Vid smärtsam fotosensitivitet utan blåsor ska metallfritt protoporfyrin och zinkprotoporfyrin i erytrocyter analyseras separat. Metallfritt protoporfyrin minst tre gånger övre referensgränsen bekräftar protoporfyri. Urinporfyriner är vanligen normala och kan inte utesluta EPP. Vid EPP utgör zinkprotoporfyrin vanligen mindre än 15 procent av totalt erytrocytprotoporfyrin, medan andelen vid XLEPP ofta är 19 till 65 procent [11].

Vid CEP ses mycket höga koncentrationer av uroporfyrin I och koproporfyrin I i urin och erytrocyter samt koproporfyrin I i feces. Diagnosen bekräftas med analys av UROS och vid särskild hematologisk fenotyp GATA1 [14].

flowchart TD
A["Misstänkt porfyri"] --> B["Akuta buk-, neurologiska<br>eller autonoma symtom"]
A --> C["Bullös fotosensitivitet<br>och hudskörhet"]
A --> D["Omedelbar smärta<br>av synligt ljus"]
B --> E["Stickprov urin före behandling:<br>PBG, ALA och kreatinin"]
E -->|"Tydligt förhöjt"| F["Behandla akut attack<br>och fastställ subtyp"]
E -->|"Normalt under symtom"| G["Akut hepatisk porfyri<br>osannolik"]
C --> H["Plasmafluorescens och<br>porfyrinfraktionering"]
H --> I["Utred PCT, VP, HCP,<br>CEP eller HEP"]
D --> J["Metallfritt protoporfyrin och<br>zinkprotoporfyrin i erytrocyter"]
J --> K["Differentiera EPP,<br>XLEPP och andra orsaker"]

Differentialdiagnoser

Vid akut buksmärta måste vanligare kirurgiska, gynekologiska, infektiösa och metabola orsaker utredas parallellt. Porfyri utesluter inte en samtidig akut buksjukdom.

Blyförgiftning kan efterlikna akut porfyri med buksmärta, neuropati, förhöjt ALA och zinkprotoporfyrin. Blodbly ska analyseras vid relevant exponering eller atypisk biokemisk profil. Sen debut av protoporfyri bör föranleda utredning av myelodysplastiskt eller myeloproliferativt syndrom [3,11].

Behandling

Akut hepatisk porfyriattack

Avbryt misstänkta porfyrinogena läkemedel och behandla infektion eller annan utlösande faktor. Kontakta porfyricentrum tidigt. Patienter med uttalad smärta, kräkningar, elektrolytrubbning, neurologiska symtom eller behov av parenteral behandling ska läggas in.

Intravenöst hemin ges tidigt vid svår attack, vanligen 3 till 4 mg/kg en gång dagligen i fyra dagar. Prov för PBG och ALA ska tas före första dosen, men behandling av en tidigare säkerställd porfyriattack ska inte fördröjas i väntan på svar. Hemin bör ges enligt preparatets produktinformation och lokalt specialistprotokoll, helst i en ven med högt blodflöde. Upprepade infusioner kan orsaka tromboflebit, förlust av venaccess och järnöverskott [4].

Tillför kolhydrater, vid behov omkring 300 g glukos per dygn intravenöst. Undvik stora mängder hypoton glukoslösning eftersom den kan förvärra hyponatremi. Behandla smärta, illamående, hypertoni och takykardi med läkemedel som verifierats säkra vid akut porfyri. Opioider behövs ofta initialt. Natrium och magnesium kontrolleras tätt. Svår symtomatisk hyponatremi korrigeras enligt sedvanliga principer med hänsyn till risken för osmotisk demyelinisering [4,6].

Vid kramper kan bensodiazepin, levetiracetam eller magnesiumsulfat användas beroende på situation. Barbiturater, fenytoin, karbamazepin och valproat ska undvikas. Tilltagande pares, bulbära symtom eller minskad vitalkapacitet kräver intensivvård och beredskap för respiratorbehandling.

Förebyggande behandling vid återkommande attacker

Patienten ska undvika fasta, snabba viktminskningsprogram, överdrivet alkoholintag och kända riskläkemedel. Regelbundet energiintag och tidig behandling av infektioner är viktigt. Vid menstruationsrelaterade attacker kan specialistledd ovulationshämning övervägas, men hormonbehandling kan själv utlösa attacker och kräver noggrann uppföljning.

Vid minst fyra biokemiskt verifierade attacker per år bör givosiran eller profylaktiskt hemin övervägas [4]. Givosiran hämmar hepatisk ALAS1 genom RNA-interferens. I ENVISION-studien minskade givosiran den genomsnittliga årliga attackfrekvensen från 12,5 till 3,2, motsvarande 74 procents reduktion under den placebokontrollerade perioden [7]. Effekten kvarstod under tre års uppföljning [8]. Kontrollera leverprover, kreatinin, eGFR, homocystein samt enligt specialistprotokoll amylas och lipas. Givosiran har associerats med transaminasstegring, försämrad njurfunktion och reaktioner vid injektionsstället.

Levertransplantation botar den hepatiska metabola defekten men reserveras för terapiresistenta, livshotande återkommande attacker med kraftigt nedsatt livskvalitet. Relaterade levande donatorer måste genetiskt utredas [4].

Porphyria cutanea tarda

Åtgärda alkoholöverkonsumtion, rökning, östrogenexponering, järntillskott och hepatit C. HIV och samtidig leversjukdom behandlas enligt ordinarie riktlinjer. Hudförbättring kommer långsamt och strikt mekaniskt ljusskydd behövs tills porfyrinerna normaliserats.

Förstahandsalternativen är:

• venesektion av cirka 450 ml blod varannan vecka tills ferritin är omkring 20 mikrogram/L, med kontroll av hemoglobin före varje behandling
• hydroxyklorokin 100 mg två gånger per vecka tills plasma- eller urinporfyriner normaliserats, därefter vanligen ytterligare en månad

I en mindre prospektiv studie var median tid till biokemisk remission 6,9 månader med venesektion och 6,1 månader med lågdos hydroxyklorokin. Studien var för liten för att formellt fastställa likvärdighet [10]. Venesektion föredras vid uttalat järnöverskott eller hemokromatos. Hydroxyklorokin bör undvikas vid graviditet, betydande retinopati, svår leverpåverkan, avancerad njursvikt och G6PD-brist. Högre doser ska inte användas eftersom snabb porfyrinmobilisering kan ge hepatotoxicitet [9,10].

EPP och XLEPP

Ljusskydd ska rikta sig mot synligt ljus, inte enbart UV-strålning. Tätt vävda kläder, handskar, hatt, täckande skor och filter för fönster och fordonsglas är viktigare än konventionella UV-solskydd. D-vitamin kontrolleras och supplementeras vid brist. Bentäthetsmätning bör övervägas hos vuxna [11].

Afamelanotid ges som ett 16 mg subkutant implantat varannan månad under perioder med hög ljusexponering. I två randomiserade studier ökade behandlingen tiden i direkt solljus utan smärta och förbättrade sjukdomsspecifik livskvalitet [12]. Vanliga biverkningar är hyperpigmentering, mörkare nevi, huvudvärk och illamående. Tillgänglighet och subventionsvillkor i Sverige kan vara mer begränsade än det europeiska godkännandet och måste verifieras individuellt.

Järn ska inte ges rutinmässigt vid FECH-relaterad EPP trots mikrocytos eller lågt ferritin, eftersom järn kan öka protoporfyrinproduktionen och fotosensitiviteten. Kliniskt betydande anemi kräver specialistbedömning. Vid XLEPP kan järntillförsel däremot sänka protoporfyrinnivån eftersom ferrokelatas är intakt och järn är begränsande. Subtypen måste därför vara klar innan järnbehandling inleds [11].

Snabbt progredierande kolestatisk leversjukdom kräver multidisciplinär handläggning. Erytrocytutbyte, transfusion, plasmaferes och andra åtgärder för att minska protoporfyrinbelastningen kan användas som brygga. Levertransplantation behandlar leversvikten men botar inte den erytropoetiska överproduktionen. Recidiv i transplantatet förekommer, varför efterföljande hematopoetisk stamcellstransplantation kan behöva övervägas [11,13].

Kongenital erytropoetisk porfyri

Strikt skydd mot solljus, synligt artificiellt ljus och operationsbelysning är centralt. Använd skyddande kläder, omslutande glasögon, fönsterfilter och opaka fysikaliska solskydd. Sår behandlas tidigt för att förebygga infektion, osteomyelit och vävnadsförlust. Fototerapi mot neonatal hyperbilirubinemi kan orsaka svår skada och ska undvikas eller genomföras endast med särskilt ljusskydd och specialiststöd [14,15].

Vid svår hemolys kan regelbundna erytrocyttransfusioner varannan till var fjärde vecka undertrycka erytropoes och porfyrinproduktion, men kräver övervakning och behandling av järnöverskott. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är potentiellt kurativ och bör övervägas tidigt hos barn med transfusionsberoende eller progressiv kutan och hematologisk sjukdom [14].

Samlad dostabell

Uppföljning och prognos

Alla patienter med akut hepatisk porfyri bör minst årligen kontrolleras med blodtryck, kreatinin, eGFR och leverprover. Symtomatisk AIP är associerad med kronisk njursjukdom, hypertoni, kronisk neuropatisk smärta och primär levercancer. Ultraljud av levern var sjätte månad från 50 års ålder rekommenderas internationellt även utan cirros [4]. Patienter som får regelbundet hemin följs med ferritin och järnstatus var tredje till sjätte månad. Vid givosiran krävs tätare lever- och njurkontroller, särskilt under de första sex månaderna.

Förstagradssläktingar till en patient med genetiskt bekräftad AIP, HCP eller VP bör erbjudas riktad analys av familjens variant. Asymtomatiska anlagsbärare behöver information om säkra läkemedel, risksituationer och när akut provtagning ska göras. Den låga penetransen ska förklaras för att undvika att ospecifika symtom felaktigt tillskrivs porfyri [3,4].

Vid PCT följs porfyriner till biokemisk remission. Därefter kontrolleras klinik och porfyriner vid återkommande hudsymtom. Leverfibros, hepatit, HIV och järnöverskott följs utifrån bakomliggande tillstånd. Remission är vanlig efter adekvat behandling, men återfall kan inträffa om riskfaktorer kvarstår.

Vid EPP och XLEPP bör blodstatus, ferritin, transferrinmättnad, leverprover och erytrocytprotoporfyrin följas minst årligen. Baslinjeultraljud av lever och gallvägar är rimligt. Vid stigande protoporfyrin, avvikande leverprover, XLEPP, biallelisk FECH-sjukdom eller familjehistoria med leversvikt bör kontrollerna göras var sjätte till tolfte månad och kompletteras med ultraljud och elastografi [11]. Prognosen är vanligen god avseende överlevnad, men fotosensitiviteten kan medföra uttalad social begränsning, ångest, depression och sänkt livskvalitet.

CEP kräver livslång uppföljning av blodstatus, hemolysmarkörer, järnbelastning, leverfunktion, ögon, tänder, skelett och D-vitamin. Utan stamcellstransplantation bestäms prognosen av graden av hemolys, infektioner och progressiv vävnadsskada. Fullständig donatorengraftment efter transplantation kan normalisera porfyrinproduktionen och förhindra nya fototoxiska skador, men redan etablerade deformiteter kvarstår [14,15].

Källor

1. Dickey AK, Leaf RK, Balwani M. Update on the Porphyrias. Annual Review of Medicine 2024. PMID: 37540847
2. Stölzel U, Doss MO, Schuppan D. Clinical Guide and Update on Porphyrias. Gastroenterology 2019. PMID: 31085196
3. Aarsand AK, To-Figueras J, Whatley S m.fl. Practical recommendations for biochemical and genetic diagnosis of the porphyrias. Liver International 2025. PMID: 38940544
4. Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK m.fl. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review. Gastroenterology 2023. PMID: 36642627
5. Sardh E, Barbaro M. Acute Intermittent Porphyria. GeneReviews 2024. PMID: 20301372
6. Kazamel M, Pischik E, Desnick RJ. Pain in acute hepatic porphyrias: Updates on pathophysiology and management. Frontiers in Neurology 2022. PMID: 36479055
7. Balwani M, Sardh E, Ventura P m.fl. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32521132
8. Kuter DJ, Bonkovsky HL, Monroy S m.fl. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. Journal of Hepatology 2023. PMID: 37479139
9. Leaf RK, Dickey AK. Porphyria cutanea tarda: a unique iron-related disorder. Hematology American Society of Hematology Education Program 2024. PMID: 39644053
10. Singal AK, Kormos-Hallberg C, Lee C m.fl. Low-dose hydroxychloroquine is as effective as phlebotomy in treatment of patients with porphyria cutanea tarda. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2012. PMID: 22985607
11. Minder AE, Kluijver LG, Barman-Aksözen J m.fl. Erythropoietic protoporphyrias: Pathogenesis, diagnosis and management. Liver International 2025. PMID: 39011756
12. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE m.fl. Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26132941
13. Lecha M, Puy H, Deybach JC. Erythropoietic protoporphyria. Orphanet Journal of Rare Diseases 2009. PMID: 19744342
14. Erwin AL, Desnick RJ. Congenital erythropoietic porphyria: Recent advances. Molecular Genetics and Metabolism 2019. PMID: 30685241
15. Erwin A, Balwani M, Desnick RJ. Congenital Erythropoietic Porphyria. GeneReviews 2021. PMID: 24027798
16. Wang B, Bissell DM. Hereditary Coproporphyria. GeneReviews 2022. PMID: 23236641