Akuta porfyrier (AIP, HCP, PV): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Akut intermittent porfyri (AIP), hereditär koproporfyri (HCP) och porfyria variegata (PV) är autosomalt dominant ärftliga akuta hepatiska porfyrier med låg penetrans. De kan ge livshotande neuroviscerala attacker genom leverns överproduktion av 5-aminolevulinsyra (ALA) och porfobilinogen (PBG). Typisk presentation är svår, diffus buksmärta utan peritonit, ofta tillsammans med illamående, förstoppning, takykardi, hypertoni, hyponatremi, psykiska symtom eller motorisk neuropati. Blåsor och hudskörhet på solexponerad hud talar för HCP eller PV, men frånvaro av hudsymtom utesluter inte dessa diagnoser [1,2].

Vid misstänkt attack ska ett ljusskyddat urinstickprov tas före behandling för kvantitativ analys av PBG, ALA och kreatinin. PBG och ALA ska rapporteras i relation till kreatinin. Ett normalt resultat under pågående typiska symtom talar starkt emot akut hepatisk porfyri som orsak, medan PBG vanligen är minst fem gånger över övre referensgränsen vid en attack av AIP, HCP eller PV. Urinporfyriner ensamma är olämpliga som screeningprov eftersom sekundär porfyrinuri är vanligt [1,3]. Vid allvarlig attack tas prov omedelbart, men behandling ska inte fördröjas i väntan på laboratoriesvar.

Svår attack, neurologiska symtom, uttalad hyponatremi, ihållande kräkningar eller behov av sjukhusvård behandlas med intravenöst humanhemin, i Europa vanligen hemarginat 3 mg/kg en gång dagligen i 4 dagar, högst 250 mg per dygn. Utlösande läkemedel och fasta avbryts. Smärta, illamående, vätske- och elektrolytrubbningar, autonom instabilitet och infektion behandlas aktivt med läkemedel som kontrollerats i en aktuell porfyriläkemedelsdatabas. Glukostillförsel kan användas vid mild attack eller i väntan på hemin, men får inte fördröja hemin vid svår attack [1,4].

Efter biokemisk verifiering fastställs typ med genetisk analys av HMBS, CPOX och PPOX. Patienter med återkommande attacker, vanligen minst fyra per år, bör bedömas vid porfyricentrum för förebyggande behandling. Givosiran 2,5 mg/kg subkutant en gång per månad minskar attackfrekvens och heminanvändning, men kräver kontroll av leverfunktion, njurfunktion, homocystein och tecken på pankreaspåverkan [5,6]. Alla patienter behöver råd om utlösande faktorer, säkra läkemedel och familjeutredning. Uppföljningen ska även omfatta blodtryck och njurfunktion. Ultraljud av levern var sjätte månad från 50 års ålder rekommenderas för kliniskt identifierade patienter med akut hepatisk porfyri, särskilt efter biokemiskt eller kliniskt aktiv sjukdom [1,7].

Bakgrund och epidemiologi

Akuta hepatiska porfyrier orsakas av enzymdefekter i hemsyntesen. Denna artikel avgränsas till de tre autosomalt dominanta formerna:

• AIP, orsakad av patogen variant i HMBS.
• HCP, orsakad av patogen variant i CPOX.
• PV, orsakad av patogen variant i PPOX.

Den mycket sällsynta autosomalt recessiva ALA-dehydratasbristporfyrin ingår inte i artikelns huvudsakliga avgränsning, men är relevant när ALA är kraftigt förhöjt utan motsvarande PBG-stegring.

Symtomgivande akut hepatisk porfyri uppskattas förekomma hos omkring 1 per 100 000 invånare. Genetiska studier visar däremot att patogena HMBS-varianter kan finnas hos omkring 1 per 1 300 till 1 per 1 785 personer. Skillnaden återspeglar den låga penetransen. Den genomsnittliga penetransen bland alla bärare av en AIP-variant uppskattas till omkring 1 procent, men kan överstiga 20 procent i familjer där flera personer har manifest sjukdom [1].

AIP är den vanligaste formen. I en populationsbaserad studie från norra Sverige hade 42 procent av identifierade anlagsbärare kliniska manifestationer, betydligt högre än i oselekterade genetiska populationer. Detta förklarades sannolikt av en grundarmutation med högre penetrans. Kvinnor hade tidigare debut, fler attacker och större behov av sjukhusvård än män [8]. Resultat från sådana högriskfamiljer kan därför inte överföras direkt till alla personer med en HMBS-variant.

Omkring 90 procent av patienter som söker för symtomgivande attacker är kvinnor. Debut före puberteten är ovanlig och attacker blir mindre vanliga efter menopaus. De flesta symtomgivande patienter får endast en eller ett fåtal attacker under livet. Omkring 3–5 procent får återkommande sjukdom, vanligen definierad som minst fyra attacker under ett år [1]. Hos denna grupp är kroniska symtom och långtidskomplikationer betydligt vanligare.

Diagnosen fördröjs ofta eftersom buksmärta, kräkningar, hyponatremi och neuropsykiatriska symtom är ospecifika. I internationella material har fördröjningen från symtomdebut till diagnos varit omkring 15 år [1]. Under tiden riskerar patienten upprepade kirurgiska utredningar, olämpliga läkemedel, långvarig opioidbehandling och irreversibel nervskada.

Patofysiologi

Hepatisk hemsyntes regleras huvudsakligen genom det första och hastighetsbegränsande enzymet ALA-syntas 1, ALAS1. Vid AIP, HCP och PV är aktiviteten i ett senare enzym reducerad till ungefär hälften. Enzymbristen räcker vanligen inte för att ge symtom, men när leverns behov av hem ökar induceras ALAS1. Flödet genom syntesvägen ökar då mer än det defekta enzymsteget kan hantera, med ackumulation av ALA och PBG som följd [2,9].

Faktorer som inducerar ALAS1 eller ökar leverns hembehov är bland annat:

• läkemedel som inducerar cytokrom P450-systemet
• progesteron och andra könshormonella förändringar
• fasta, snabb viktnedgång och kraftig kolhydratrestriktion
• alkohol och rökning
• infektion, kirurgi och annan fysiologisk stress
• psykisk stress hos vissa patienter

ALA betraktas som den viktigaste neurotoxiska metaboliten. Föreslagna mekanismer är oxidativ stress, mitokondriell dysfunktion, påverkan på neurotransmission och vaskulär eller endotelial skada. PBG är en robust markör för biokemisk aktivitet men dess direkta neurotoxicitet är mindre säker. Symtomen kan utgå från det autonoma, det perifera och det centrala nervsystemet [10].

Hemin ger negativ återkoppling på ALAS1 och minskar snabbt produktionen av ALA och PBG. Givosiran hämmar ALAS1-mRNA i hepatocyter. Att levertransplantation normaliserar ALA och PBG och eliminerar attacker stödjer att levern är den huvudsakliga källan till den patologiska prekursorproduktionen [1,11].

Klinisk bild

Den akuta neuroviscerala attacken

En attack utvecklas vanligen under timmar till dagar och varar ofta flera dagar. Svår, kontinuerlig och diffus buksmärta förekommer hos omkring 90 procent. Buken är ofta mjuk, utan peritonit, och radiologisk utredning visar ingen förklaring som motsvarar smärtans intensitet [2].

Vanliga associerade symtom är:

• illamående och kräkningar
• förstoppning, mer sällan diarré
• bukdistension eller paralytisk ileus
• rygg-, bröst- eller extremitetssmärta
• takykardi och hypertoni
• svettningar, tremor och oro
• urinretention eller inkontinens
• mörknande eller rödbrun urin efter exponering för ljus

Mörk urin är varken nödvändig eller tillräcklig för diagnos. ALA och PBG är färglösa. Färgförändringen orsakas av oxidation och porfyrinbildning.

Neurologiska manifestationer

Motorisk axonal neuropati är den mest allvarliga komplikationen. Den börjar ofta efter flera dagars buksmärta och kan utvecklas snabbt. Proximal svaghet i armarna kan vara tidig, men benen, kranialnerverna och bulbär muskulatur kan också drabbas. Diafragmapares och andningssvikt kan kräva långvarig ventilation. Sensoriska symtom förekommer men är ofta mindre framträdande än den motoriska påverkan [10].

Centrala manifestationer omfattar:

• sömnlöshet och agitation
• ångest, depression eller emotionell labilitet
• konfusion, hallucinationer och psykos
• epileptiska anfall
• encefalopati
• posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

Hyponatremi är vanlig vid svårare attacker och kan orsakas av syndrom med inadekvat ADH-sekretion (SIADH), kräkningar, hypovolemi, njurpåverkan eller hypotona infusioner. Uttalad hyponatremi ökar risken för kramper och medvetandepåverkan [12].

Hudsymtom vid HCP och PV

HCP och PV kan ge skör hud, vesikler, bullae, erosioner, milier och ärr på solexponerade områden, särskilt handryggar och ansikte. Hudmanifestationen kan förekomma utan tidigare neurovisceral attack. Kliniken liknar porfyria cutanea tarda. AIP ger inte porfyrirelaterade hudsymtom [2,13].

Kroniska symtom

Patienter med återkommande attacker kan ha smärta, trötthet, illamående, sömnstörning, muskelsvaghet, neuropatiska symtom, ångest och depression mellan attackerna. I EXPLORE-studien av 112 patienter med återkommande akut hepatisk porfyri rapporterade 65 procent kroniska symtom och 46 procent dagliga symtom. Under uppföljningen krävde 77 procent av attackerna behandling i sjukvården eller intravenöst hemin [14]. Bland de 94 patienterna i ENVISION hade 38 procent neuropati och 47 procent en psykiatrisk diagnos vid studiestart, och 29 procent använde opioider kroniskt [15].

Kroniska symtom ska inte automatiskt tillskrivas porfyri. Biokemisk aktivitet, läkemedelsbiverkningar, opioidberoende, depression, sömnstörning och andra somatiska orsaker måste bedömas parallellt.

Utredning och diagnostik

När ska diagnosen misstänkas?

Provtagning för akut hepatisk porfyri är särskilt motiverad vid:

• återkommande svår buksmärta utan rimlig kirurgisk, inflammatorisk eller radiologisk förklaring
• buksmärta tillsammans med takykardi, hypertoni, förstoppning eller hyponatremi
• oförklarad akut motorisk neuropati
• kombinationen buksmärta och psykiska eller neurologiska symtom
• kramper tillsammans med buksmärta eller hyponatremi
• karakteristiska hudlesioner tillsammans med neuroviscerala symtom
• känd familjehistoria av akut porfyri

Misstanken bör vara särskilt hög hos kvinnor i åldern 15–50 år med återkommande attacker, men sjukdomen förekommer även hos män, barn och äldre [1].

Förstahandsprov

Ta ett färskt urinstickprov, helst under symtom och före heminbehandling, för:

• kvantitativt PBG
• kvantitativt ALA
• kreatinin
• urinporfyriner som kompletterande analys

Provet ska skyddas från ljus omedelbart. Laboratoriet bör rapportera PBG och ALA i relation till kreatinin, exempelvis µmol/mmol kreatinin. Ett 24-timmarsprov rekommenderas inte eftersom det fördröjer diagnostiken och lätt blir ofullständigt [1,2].

Vid en akut attack av AIP, HCP eller PV är PBG typiskt minst fem gånger över övre referensgränsen, ofta betydligt högre. Ett sådant resultat hos en patient med förenlig klinik ska tills vidare betraktas som akut hepatisk porfyri. Lokal analysmetod och lokala referensintervall måste användas, eftersom metoderna skiljer sig mellan laboratorier [1].

Ett normalt PBG och ALA under pågående typiska symtom gör en akut porfyriattack mycket osannolik. Undantag är:

• prov taget efter heminbehandling
• sent prov efter en attack av HCP eller PV, där nivåerna kan normaliseras snabbare
• kraftigt utspädd urin om resultatet inte kreatininkorrigerats
• den sällsynta ALA-dehydratasbristporfyrin, där PBG inte behöver vara förhöjt

Vid kvarstående stark misstanke och normalt prov mellan attacker ska provtagningen upprepas tidigt under nästa typiska episod [1,3].

Urinporfyriner får inte användas ensamma för att diagnostisera akut porfyri. Mild porfyrinuri förekommer vid bland annat leversjukdom, alkoholöverkonsumtion, infektion, njursvikt och läkemedelsexponering [3,9].

flowchart TD
A["Misstänkt akut porfyri:<br>oförklarad svår buksmärta<br>eller akut neuropati"] --> B["Ljusskyddat urinprov före<br>behandling: PBG, ALA<br>och kreatinin"]
B --> C["Bedöm samtidigt<br>svårighetsgrad och<br>differentialdiagnoser"]
C --> D["PBG förhöjt, typiskt minst<br>5 gånger övre<br>referensgränsen?"]
D -->|Ja| E["Handlägg som akut<br>hepatisk porfyri, hemin<br>vid svår attack"]
D -->|Nej| F["ALA kraftigt förhöjt<br>med normalt PBG?"]
F -->|Ja| G["Bly och succinylaceton,<br>överväg ALA-dehydratas-<br>bristporfyri"]
F -->|Nej| H["Provet taget under<br>typiska symtom<br>och före hemin?"]
H -->|Ja| I["Akut attack mycket<br>osannolik, sök<br>annan orsak"]
H -->|Nej| J["Upprepa provet tidigt<br>vid nästa typiska episod"]

Biokemisk diagnostik vid misstänkt akut attack. Ett PBG minst fem gånger över övre referensgränsen hos en patient med förenlig klinik handläggs som akut hepatisk porfyri. Normalt PBG och ALA i ett prov taget under typiska symtom och före hemin gör en akut attack mycket osannolik. Kraftigt förhöjt ALA med normalt PBG leder till analys av bly och succinylaceton [1–3].

Akut kompletterande utredning

Samtidigt utreds attackens svårighetsgrad och alternativa diagnoser:

• blodstatus och CRP
• natrium, kalium, magnesium, kalcium och glukos
• kreatinin, eGFR och urinsticka
• leverstatus
• lipas vid förenlig bukklinik
• EKG och upprepad blodtrycksmätning
• serum- och urinosmolalitet samt urinnatrium vid hyponatremi
• blodgas och lungfunktionsbedömning vid muskelsvaghet
• lämplig bukdiagnostik för att utesluta vanliga akuta orsaker

Neurologiskt status ska dokumentera proximal och distal kraft, reflexer, sensibilitet, kranialnervsfunktion, sväljning och andning. Vid progressiv svaghet behövs täta mätningar av vitalkapacitet och tidig kontakt med intensivvård.

Fastställ porfyrityp

Efter biokemisk verifiering görs riktad porfyridiagnostik vid specialistlaboratorium. Den kan omfatta:

• porfyrinfraktionering i urin
• fekala porfyriner
• plasmafluorescens
• genetisk analys av HMBS, CPOX och PPOX

Vid HCP dominerar fekalt koproporfyrin III kraftigt, typiskt 60–95 procent av total koproporfyrin, vilket inverterar den normala III/I-kvoten [16]. Fyndet skiljer HCP från ospecifik koproporfyrinuri, men anlagsbärare utan symtom har ofta normal biokemi och kan bara identifieras med genetisk analys [16]. Vid PV är både protoporfyrin och koproporfyrin förhöjda i feces och plasmafluorescens visar typiskt ett emissionsmaximum omkring 626 nm. Fekala porfyriner är vanligen normala vid AIP [2].

Genetisk analys bekräftar typen och identifierar familjevarianten. Sekvensering med analys av större deletioner och duplikationer identifierar en patogen variant i omkring 95–99 procent av biokemiskt etablerade fall [1]. Genetisk testning är inte lämplig som initial screening av ospecifik buksmärta eftersom de flesta anlagsbärare aldrig får symtom.

flowchart TD
A["Biokemiskt verifierad<br>akut hepatisk porfyri"] --> B["Plasmafluorescens med<br>topp vid cirka 626 nm?"]
B -->|Ja| C["PV trolig (PPOX)"]
B -->|Nej| D["Fekalt koproporfyrin III<br>dominerar kraftigt, med<br>inverterad III/I-kvot?"]
D -->|Ja| E["HCP trolig (CPOX)"]
D -->|Nej| F["AIP trolig (HMBS),<br>fekala porfyriner<br>normala"]
C --> G["Genetisk analys av HMBS,<br>CPOX och PPOX<br>bekräftar typen"]
E --> G
F --> G
G --> H["Familjeutredning och<br>långtidsuppföljning"]

Typbestämning efter biokemisk verifiering. En topp i plasmafluorescensen vid cirka 626 nm talar för PV, kraftigt dominerande fekalt koproporfyrin III med inverterad III/I-kvot för HCP och normala fekala porfyriner för AIP. Genetisk analys bekräftar typen och identifierar familjevarianten för prediktiv testning av släktingar [1,2,16].

Familjeutredning

När den familjespecifika varianten är känd erbjuds prediktiv genetisk testning till vuxna förstagradssläktingar efter genetisk vägledning. Testning av barn kan övervägas eftersom kunskap om anlagsbärarskap påverkar läkemedelsval och akut handläggning, även om attacker före puberteten är ovanliga.

Anlagsbärare ska få skriftlig information om:

• vilken porfyrityp och genvariant som finns i familjen
• läkemedel som ska kontrolleras
• risker med fasta och snabb viktnedgång
• när akut provtagning behövs
• kontaktuppgifter till porfyricentrum
• att genetiskt bärarskap inte innebär att ospecifika symtom automatiskt orsakas av porfyri

Differentialdiagnoser

Akut porfyri efterliknar många vanliga tillstånd. Ett positivt porfyriprov får inte heller hindra utredning av samtidiga akuta sjukdomar.

Bly hämmar ALA-dehydratas och kan ge buksmärta, neuropati och förhöjt ALA. Hereditär tyrosinemi typ 1 ger succinylaceton, som också hämmar ALA-dehydratas. Kombinationen kraftigt förhöjt ALA och normalt PBG ska därför leda till analys av bly och succinylaceton [2].

Behandling

Initial handläggning

Kontakta porfyricentrum eller läkare med särskild porfyrikompetens tidigt. Patienter med svår smärta, kräkningar, elektrolytrubbning, autonom instabilitet eller neurologiska symtom ska läggas in.

Omedelbara åtgärder är:

1. Ta urin för PBG, ALA och kreatinin före behandling.
2. Avbryt misstänkta porfyrinogena läkemedel.
3. Behandla infektion och andra identifierbara utlösare.
4. Avbryt fasta och säkerställ energi- och kolhydratintag.
5. Bedöm natrium, magnesium, njurfunktion, blodtryck och neurologiskt status, och korrigera hypomagnesemi [1].
6. Ge hemin utan dröjsmål vid svår eller progredierande attack.

Hos en patient med tidigare biokemiskt och genetiskt bekräftad porfyri kan behandling inledas på kliniska grunder efter att nytt urinprov tagits. Hos en patient utan etablerad diagnos bör provet skickas akut, men en livshotande klinisk bild får inte lämnas obehandlad enbart för att laboratoriesvar saknas [4].

flowchart TD
A["Misstänkt eller känd<br>akut porfyriattack"] --> B["Urin för PBG, ALA och<br>kreatinin före behandling"]
B --> C["Avbryt porfyrinogena<br>läkemedel och fasta,<br>behandla infektion"]
C --> D["Svår attack: sjukhusvård,<br>neurologiska symtom,<br>hyponatremi eller<br>ihållande kräkningar?"]
D -->|Nej| F["Kolhydratrik kost eller<br>iv glukos cirka 300 g<br>per dygn till vuxna"]
D -->|Ja| E["Hemarginat 3 mg/kg iv<br>en gång dagligen i 4 dagar,<br>högst 250 mg per dygn"]
F --> G["Förbättring utan nya<br>eller tilltagande symtom?"]
G -->|Ja| H["Fortsätt kolhydrater<br>och stödbehandling"]
G -->|Nej| E
E --> I["Klinisk förbättring<br>efter 2–3 dagar?"]
I -->|Ja| K["Stödbehandling och<br>skriftlig akutplan,<br>dokumentera utlösare"]
I -->|Nej| J["Ompröva diagnos,<br>komplikationer, utlösare<br>och samtidig sjukdom"]

Handläggning av akut attack. Urinprovet tas före behandling men får inte fördröja hemin vid svår attack. Kolhydrater kan räcka vid mild attack utan neurologiska symtom, hyponatremi eller ihållande kräkningar. Utebliven förbättring eller nya symtom leder till hemin. Alla läkemedel kontrolleras i en aktuell porfyriläkemedelsdatabas [1,4].

Hemin

Intravenöst hemin är förstahandsbehandling vid:

• attack som kräver sjukhusvård
• svår eller tilltagande smärta trots stödbehandling
• upprepade kräkningar eller oförmåga till enteralt intag
• hyponatremi
• muskelsvaghet, neuropati, kramper eller encefalopati
• betydande takykardi eller hypertoni
• graviditet med allvarlig attack

Hemarginat ges med 3 mg/kg en gång dagligen i 4 dagar, högst 250 mg per dygn. Klinisk förbättring börjar ofta efter 2–3 dagar, men neurologisk återhämtning kan ta veckor till månader. Vid uteblivet svar ska diagnos, komplikationer, fortsatt exponering för utlösare och samtidig sjukdom omprövas [1,4].

Enligt produktresumén späds dygnsdosen omedelbart före administrering i 100 mL natriumklorid 9 mg/mL i glasflaska och ges med infusionsaggregat med filter under minst 30 minuter i en stor ven i underarmen eller i en central infart. Den färdigspädda lösningen ska användas inom en timme. Efter infusionen spolas venen med 100 mL natriumklorid 9 mg/mL. Dosen ska inte överstiga 250 mg, motsvarande en ampull, per dygn. Kuren kan upprepas under noggrann biokemisk kontroll vid otillräckligt svar [17].

Hemarginat irriterar vener och kan ge tromboflebit. Albuminbaserad beredning av hemin har använts för att minska instabilitet och kärlirritation, men lokal beredningsrutin och aktuell produktresumé ska följas [1]. Upprepade infusioner kan medföra venösa tromboser, kateterinfektion och järnöverskott, och perifera venförändringar kan göra att en central infart behövs. Serumferritin ska därför följas med jämna mellanrum [17].

Den kontrollerade evidensen för hemin är begränsad. I en liten dubbelblind studie med 12 patienter sänkte hemarginat PBG tydligt jämfört med placebo, men studien var för liten för att visa en säker och uttalad klinisk effekt på vårdtid eller analgetikabehov [18]. Rekommendationen bygger därför också på biokemisk effekt, lång klinisk erfarenhet och risken för irreversibel neurologisk skada vid obehandlad svår attack.

Kolhydrater och nutrition

Kolhydrattillförsel nedreglerar ALAS1 och kan räcka vid en mild attack utan neurologiska symtom, uttalad hyponatremi eller ihållande kräkningar. Om patienten kan äta ges kolhydratrik kost och tillräcklig total energi. Intravenös glukos kan användas vid otillräckligt enteralt intag eller medan hemin ordnas.

Omkring 300 g glukos per dygn har använts hos vuxna [1]. Infusionen måste anpassas till vätskestatus och ges som en tillräckligt koncentrerad lösning för att undvika stora mängder elektrolytfri vätska. Kontrollera glukos och natrium tätt. Glukosbehandling får inte fördröja hemin vid svår attack.

Symtomatisk behandling

Smärtan kräver ofta opioid under en begränsad period. Även antiemetika, laxermedel, antihypertensiva och antiepileptika måste kontrolleras i en aktuell porfyriläkemedelsdatabas. I Norden används NAPOS databas över säkra och osäkra läkemedel vid akut porfyri, drugs-porphyria.org [2]. Säkerhetsklassificeringen kan ändras när nya data tillkommer. Använd därför inte en statisk minneslista som enda beslutsstöd.

Praktiska principer är:

• titrera analgetika efter effekt och övervaka andning och tarmfunktion
• behandla illamående så att enteral nutrition kan återupptas
• behandla förstoppning och urinretention
• övervaka puls och blodtryck
• undvik långvarig opioidbehandling utan separat smärtmedicinsk plan
• konsultera anestesiolog inför narkos och kontrollera samtliga läkemedel, inklusive antibiotika och premedicinering

Barbiturater, fenytoin, karbamazepin och valproat kan inducera eller förvärra en attack och bör undvikas. Bensodiazepiner, levetiracetam och magnesiumsulfat betraktas vanligen som möjliga alternativ vid kramper, men varje preparat ska kontrolleras mot aktuell databas och anpassas till situationen [1].

Hyponatremi

Fastställ om patienten är hypovolem, euvolem eller hypervolem. SIADH är vanligt, men kräkningar, njurpåverkan och tidigare infusioner kan bidra. Akut symtomgivande hyponatremi handläggs enligt etablerade principer med noggrant kontrollerad hyperton natriumklorid när det är indicerat. Undvik snabb överkorrektion.

Glukos i stora mängder elektrolytfri vätska kan förvärra hyponatremin. Täta kontroller av natrium behövs därför under attacken. Tolvaptan har föreslagits vid porfyriassocierad SIADH, men evidensen begränsas till enstaka fall och det bör inte betraktas som rutinbehandling [12].

Intensivvård och neuropati

Intensivvård ska involveras tidigt vid:

• snabbt progredierande svaghet
• bulbär dysfunktion
• sjunkande vitalkapacitet
• medvetandepåverkan eller upprepade kramper
• svår hyponatremi
• uttalad autonom instabilitet

Mekanisk ventilation kan behövas under lång tid. Profylax mot tromboembolism, trycksår och kontrakturer samt tidig fysioterapi är viktiga. Nervskadan är huvudsakligen axonal och återhämtningen kan vara långsam även efter att PBG och ALA normaliserats [10].

Läkemedelsdoser

Svensk tillgänglighet, subventionsvillkor och organisatoriska krav kan avvika från internationella riktlinjer. Givosiran och regelbunden heminbehandling bör initieras och följas av porfyricentrum, i Sverige Porfyricentrum Sverige vid Karolinska universitetssjukhuset.

Förebyggande behandling vid återkommande attacker

Givosiran

Givosiran bör övervägas vid biokemiskt och genetiskt verifierad sjukdom med återkommande attacker, vanligen minst fyra per år, särskilt när utlösare inte kan elimineras eller heminbehovet är stort [1].

I ENVISION randomiserades 94 patienter med återkommande attacker till givosiran 2,5 mg/kg per månad eller placebo under 6 månader. Den genomsnittliga annualiserade attackfrekvensen hos patienter med AIP minskade med 74 procent jämfört med placebo, 3,2 jämfört med 12,5 attacker per år [20]. Vid 24 månaders uppföljning var medianfrekvensen 0 attacker per år under förlängningsfasen hos dem som fått kontinuerlig behandling. Heminanvändningen minskade kraftigt [5]. Efter 36 månader var medianfrekvensen 0,4 attacker per år och 86–92 procent av deltagarna var attackfria under den avslutande observationsperioden [6].

Viktiga biverkningar och övervakningsområden är:

• reaktion vid injektionsstället
• illamående och trötthet
• aminotransferasstegring, vanligen 3–5 månader efter behandlingsstart
• kreatininstegring eller minskad eGFR
• hyperhomocysteinemi
• amylas- eller lipasstegring och sällsynt pankreatit

Leverstatus bör kontrolleras före behandling och månadsvis under de första 6 månaderna, därefter utifrån stabilitet. Kreatinin, eGFR, homocystein, amylas och lipas följs regelbundet. Homocystein bör mätas före behandlingsstart, och homocysteinsänkande behandling kan övervägas vid förhöjda nivåer. Patienter med befintlig kronisk njursjukdom kan vara särskilt känsliga för en tidig eGFR-minskning och kräver tät kontroll av njurfunktionen [5,19].

Givosiran rekommenderas inte rutinmässigt under graviditet eller inför planerad graviditet på grund av begränsad säkerhetsinformation [1].

Regelbundet hemin

Schemalagda hemininfusioner, ofta en gång per vecka eller individualiserat efter attackmönster, har använts utanför godkänd indikation. Evidensen är huvudsakligen observationell. Komplikationer omfattar venös skada, central infartsinfektion, trombos och järnöverskott. I EXPLORE rapporterade 59 procent av tidigare heminbehandlade patienter minst en heminrelaterad biverkning eller komplikation [14].

Vid regelbunden heminbehandling bör ferritin och järnstatus kontrolleras var tredje till sjätte månad. Vid ferritin över 1 000 µg/L bör järnöverskott utredas och venesectio övervägas om kliniskt genomförbart [1].

Menstruationsrelaterade attacker

Vid tydlig lutealfasanknytning kan ägglossningshämning med GnRH-analog övervägas i samråd med gynekolog och porfyricentrum. Behandlingen kan ge hypoöstrogenism, benförlust och klimakteriesymtom. Hormonell tilläggsbehandling kan i sig utlösa attacker och kräver specialistbedömning. Effekt och tolerans varierar, och givosiran är ofta ett mer förutsägbart alternativ vid frekventa attacker.

Levertransplantation

Levertransplantation är en potentiellt kurativ behandling men reserveras för svår, biokemiskt verifierad och medicinskt refraktär sjukdom med allvarligt försämrad livskvalitet. Efter transplantation normaliseras PBG och ALA och attackerna upphör vanligen. Redan etablerade kontrakturer och irreversibel nervskada förbättras däremot inte säkert [11].

I en brittisk serie med 10 transplanterade AIP-patienter fick samtliga biokemisk och symtomatisk remission, men 2 avled och 4 utvecklade leverartärtrombos. En patient behövde retransplantation [11]. Bedömningen ska därför ske vid transplantationscentrum med porfyrikompetens innan svår neuropati, omfattande kärlaccessproblem eller avancerad njursvikt har utvecklats.

Graviditet

De flesta moderna graviditeter hos kvinnor med akut hepatisk porfyri förlöper utan porfyriattack, men riskerna är högre vid tidigare aktiv sjukdom. I en svensk uppföljning av 44 graviditeter inträffade fyra attacker under graviditet och en postpartum. Ingen mödra- eller perinatal död rapporterades [21].

En svensk nationell kohort visade ökad risk för graviditetsinducerad hypertoni, justerad riskkvot 1,73, graviditetsdiabetes, riskkvot 3,41, och barn som var små för gestationsåldern, riskkvot 2,08. Ingen ökad risk för missbildningar eller perinatal död sågs [22].

Planeringen bör omfatta obstetriker, anestesiolog och porfyricentrum. Fasta ska undvikas och samtliga läkemedel under graviditet och förlossning ska kontrolleras. Hemin kan användas vid allvarlig attack när behandlingsvinsten överväger riskerna. Givosiran bör undvikas under graviditet tills mer säkerhetsdata finns.

Uppföljning och prognos

Efter en akut attack

Följ neurologisk återhämtning, smärtbehov, blodtryck, natrium, njur- och leverfunktion. Vid kvarstående svaghet behövs fysioterapi, arbetsterapi och ibland neurofysiologisk uppföljning. Dokumentera sannolika utlösare och ge patienten en skriftlig akutplan.

PBG och ALA kan förbli förhöjda i månader eller år efter AIP och behöver inte normaliseras innan patienten skrivs ut. Vid HCP och PV normaliseras nivåerna ofta snabbare. Biokemiska värden ska tolkas tillsammans med symtom och tidpunkt i förhållande till heminbehandling.

Årlig uppföljning

Minst följande bör bedömas:

Njursjukdom och hypertoni

Porfyriassocierad njursjukdom är vanligen en kronisk tubulointerstitiell nefropati. Upprepade hypertensiva episoder, direkt toxicitet från ALA och PBG samt genetiska skillnader i den renala peptidtransportören PEPT2 kan bidra. Hos patienter med manifest AIP har en genomsnittlig eGFR-förlust omkring 1 mL/min/1,73 m² per år rapporterats [23].

I EXPLORE hade 68 procent minst ett eGFR under 90 mL/min/1,73 m² och 28 procent uppfyllde laboratoriekriterier för kronisk njursjukdom stadium 3a–4 [14]. Blodtryck ska behandlas aktivt med porfyrisäkra läkemedel. Vid avancerad njursvikt bör nefrolog och porfyricentrum samverka, eftersom PBG och ALA kan ackumuleras mellan dialystillfällen.

Primär levercancer

Akut hepatisk porfyri, framför allt biokemiskt eller kliniskt aktiv AIP, medför kraftigt ökad risk för hepatocellulär cancer och i mindre utsträckning kolangiocarcinom. Cancer kan utvecklas utan cirros.

I en svensk matchad kohort med 1 244 patienter utvecklade 83 patienter, 6,7 procent, primär levercancer jämfört med 0,2 procent av referenspersonerna. Justerad hazardkvot var 38,0. Bland patienter över 50 år med tidigare förhöjt PBG var den årliga incidensen 1,8 procent. Ingen levercancer diagnostiserades före 50 års ålder [7]. En norsk kohort fann en årlig incidens på 0,35 procent och en mycket hög relativ risk jämfört med befolkningen [24].

Ultraljud av levern var sjätte månad från 50 års ålder är därför motiverat för kliniskt identifierade patienter med akut hepatisk porfyri, särskilt vid tidigare attacker eller förhöjt PBG [1,7]. Nyttan är bäst dokumenterad vid AIP. Underlaget för HCP och PV är mindre, men individuell riskvärdering och motsvarande övervakning är rimlig. Alfa-fetoprotein kan komplettera men ersätter inte bilddiagnostik.

Prognos

Med tidig diagnos och heminbehandling är dödlighet vid akut attack låg, men obehandlad svår attack kan ge andningssvikt, kramper, arytmi, aspiration och bestående motorisk neuropati. De flesta patienter får få attacker under livet. Prognosen är sämre vid återkommande biokemiskt aktiva attacker, kronisk njursjukdom, långvarigt opioidbehov och fördröjd diagnos.

Givosiran har väsentligt förbättrat möjligheten att förebygga återkommande attacker, men långtidsövervakning behövs eftersom erfarenheten ännu är begränsad jämfört med sjukdomens livslånga förlopp. God prognos förutsätter en kombination av snabb akutbehandling, säkra läkemedelsval, undvikande av fasta, strukturerad specialistuppföljning och övervakning för njur- och leverkomplikationer.

Källor

1. Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK m.fl. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review. Gastroenterology 2023. PMID: 36642627
2. Zübarioğlu T, Kıykım E, Aktuğlu-Zeybek Ç. An Overview of Acute Hepatic Porphyrias: Clinical Implications, Diagnostic Approaches, and Management Strategies. Turkish Archives of Pediatrics 2023. PMID: 36598205
3. Ventura P, Cappellini MD, Biolcati G m.fl. A challenging diagnosis for potential fatal diseases: recommendations for diagnosing acute porphyrias. European Journal of Internal Medicine 2014. PMID: 24809927
4. Stein P, Badminton M, Barth J m.fl. Best practice guidelines on clinical management of acute attacks of porphyria and their complications. Annals of Clinical Biochemistry 2013. PMID: 23605132
5. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L m.fl. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver International 2022. PMID: 34717041
6. Kuter DJ, Bonkovsky HL, Monroy S m.fl. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. Journal of Hepatology 2023. PMID: 37479139
7. Lissing M, Vassiliou D, Floderus Y m.fl. Risk of primary liver cancer in acute hepatic porphyria patients: A matched cohort study of 1244 individuals. Journal of Internal Medicine 2022. PMID: 35112415
8. Bylesjö I, Wikberg A, Andersson C. Clinical aspects of acute intermittent porphyria in northern Sweden: a population-based study. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 2009. PMID: 19401933
9. Stölzel U, Doss MO, Schuppan D. Clinical Guide and Update on Porphyrias. Gastroenterology 2019. PMID: 31085196
10. Oliveira Santos M, Leal Rato M. Neurology of the acute hepatic porphyrias. Journal of the Neurological Sciences 2021. PMID: 34375916
11. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF m.fl. Liver transplantation for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transplantation 2012. PMID: 21618697
12. Solares I, Tejedor M, Jericó D m.fl. Management of hyponatremia associated with acute porphyria-proposal for the use of tolvaptan. Annals of Translational Medicine 2020. PMID: 33145317
13. Schulenburg-Brand D, Stewart F, Stein P m.fl. Update on the diagnosis and management of the autosomal dominant acute hepatic porphyrias. Journal of Clinical Pathology 2022. PMID: 35584894
14. Gouya L, Ventura P, Balwani M m.fl. EXPLORE: A Prospective, Multinational, Natural History Study of Patients with Acute Hepatic Porphyria with Recurrent Attacks. Hepatology 2020. PMID: 31512765
15. Wang B, Ventura P, Takase KI m.fl. Disease burden in patients with acute hepatic porphyria: experience from the phase 3 ENVISION study. Orphanet Journal of Rare Diseases 2022. PMID: 36028858
16. Wang B, Bissell DM. Hereditary Coproporphyria. I: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM m.fl., red. GeneReviews. Seattle: University of Washington; uppdaterad 19 maj 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114807/
17. Normosang 25 mg/mL koncentrat till infusionsvätska, lösning (humant hemin). Produktresumé, reviderad 9 april 2025. https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/20795/SPC/normosang
18. Herrick AL, McColl KE, Moore MR m.fl. Controlled trial of haem arginate in acute hepatic porphyria. Lancet 1989. PMID: 2566827
19. Givlaari 189 mg/mL injektionsvätska, lösning (givosiran). Produktresumé, Europeiska läkemedelsmyndigheten, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/givlaari-epar-product-information_sv.pdf
20. Balwani M, Sardh E, Ventura P m.fl. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32521132
21. Vassiliou D, Sardh E. Acute hepatic porphyria and maternal health: Clinical and biochemical follow-up of 44 pregnancies. Journal of Internal Medicine 2022. PMID: 34411356
22. Mantel Ä, Vassiliou D, Lissing M m.fl. Maternal and fetal outcomes in acute hepatic porphyria: A Swedish National Cohort Study. Journal of Inherited Metabolic Disease 2023. PMID: 37078226
23. Ricci A, Guida CC, Manzini P m.fl. Kidney Involvement in Acute Hepatic Porphyrias: Pathophysiology and Diagnostic Implications. Diagnostics 2021. PMID: 34943561
24. Baravelli CM, Sandberg S, Aarsand AK m.fl. Acute hepatic porphyria and cancer risk: a nationwide cohort study. Journal of Internal Medicine 2017. PMID: 28730628