Anemi, B12- och folatbrist

Sammanfattning

Brist på kobalamin, det vill säga vitamin B12, och på folat ger tillsammans den klassiska megaloblastiska anemin. Båda vitaminerna behövs för DNA-syntesen, och när de saknas blir kärnmognaden i de blodbildande cellerna eftersläpande i förhållande till cytoplasmans mognad. Resultatet är stora, omogna erytroblaster i benmärgen och stora, ofta ovala erytrocyter i blodet, tillsammans med ineffektiv erytropoes där en betydande andel av förstadierna aldrig når cirkulationen.

De två bristerna liknar varandra hematologiskt men skiljer sig i orsak, konsekvens och behandling. Kobalaminbrist ger utöver anemi en neurologisk sjukdomsbild med bakströngsskada, perifer neuropati och kognitiv påverkan som kan bli bestående om behandlingen fördröjs. Folatbrist ger ingen sådan myelopati men är den viktigaste kända orsaken till neuralrörsdefekter hos fostret och till hyperhomocysteinemi.

Kobalaminbrist är vanlig, särskilt hos äldre, och orsakerna domineras av bristande upptag snarare än bristande intag. Perniciös anemi, det vill säga autoimmun atrofisk gastrit med förlust av parietalceller och intrinsic factor, är den klassiska formen. Andra vanliga orsaker är gastrisk kirurgi, tillstånd efter bariatrisk kirurgi, terminal ileit och resektion av ileum, långvarig behandling med protonpumpshämmare eller metformin, samt vegankost utan tillskott. Missbruk av lustgas är en snabbt växande orsak hos unga.

Folatbrist orsakas framför allt av lågt intag, ökat behov vid graviditet, hemolys och malignitet, malabsorption samt av läkemedel som hämmar folatomsättningen, i första hand metotrexat, trimetoprim och vissa antiepileptika. Alkoholöverkonsumtion bidrar genom flera mekanismer samtidigt.

Diagnostiken bygger på anemibilden tillsammans med analys av kobalamin och folat, och vid oklarhet på funktionella markörer. Metylmalonsyra stiger enbart vid kobalaminbrist, medan homocystein stiger vid både kobalamin- och folatbrist. Serumkobalamin har begränsad känslighet och specificitet, och ett normalt värde utesluter inte brist hos en patient med typisk klinisk bild.

Behandlingen är substitution. Vid kobalaminbrist kan högdos peroralt cyanokobalamin i de flesta fall ersätta injektionsbehandling, även vid perniciös anemi, tack vare ett passivt, intrinsic factor-oberoende upptag. Vid neurologisk påverkan, uttalad brist eller osäker följsamhet är parenteral behandling förstahandsval initialt. En central regel är att aldrig ge folsyra ensamt vid oklar megaloblastisk anemi, eftersom anemin då förbättras medan den neurologiska skadan fortskrider.

Bakgrund och epidemiologi

Kobalamin och folat i kroppen

Kobalamin är en komplex koboltinnehållande molekyl som människan varken kan syntetisera eller lagra i obegränsad mängd. Den bildas uteslutande av mikroorganismer och når människan via animaliska livsmedel: kött, inälvsmat, fisk, ägg och mejeriprodukter. Dagsbehovet är i storleksordningen 2 mikrogram, medan kroppens depåer i levern rymmer 2 till 5 milligram. Det är denna stora depå i förhållande till det dagliga behovet som förklarar att en total absorptionsblockad tar tre till fem år innan den ger symtom.

Folat är samlingsnamnet för en grupp pteroylglutamater som finns naturligt i gröna bladgrönsaker, baljväxter, lever och citrusfrukter, medan folsyra är den syntetiska, mer stabila och bättre absorberade formen som används i berikning och tillskott. Dagsbehovet ligger omkring 300 till 400 mikrogram, med högre behov under graviditet. Depåerna är betydligt mindre än för kobalamin, i storleksordningen 5 till 20 milligram, och räcker bara i tre till fyra månader vid upphört intag. Folatbrist utvecklas därför snabbt.

Absorption

Kobalaminets väg genom mag-tarmkanalen är ovanligt komplicerad, vilket förklarar det stora antalet sätt på vilka den kan störas.

1. Kobalamin frigörs från födoämnesprotein av magsyra och pepsin i ventrikeln.
2. Det binds till haptokorrin från saliv och magsaft, som skyddar molekylen i den sura miljön.
3. I duodenum bryter pankreasproteaser ned haptokorrinet, och kobalaminet överförs till intrinsic factor som produceras av ventrikelns parietalceller.
4. Komplexet av kobalamin och intrinsic factor binds till receptorn cubam i terminala ileum och tas upp.
5. I blodet transporteras kobalaminet bundet till transkobalamin, som utgör den biologiskt tillgängliga fraktionen och kallas holotranskobalamin, samt till haptokorrin, som utgör merparten av det totala serumkobalaminet men inte är tillgängligt för cellerna.

Ett litet, receptoroberoende passivt upptag sker längs hela tarmen och omfattar ungefär en procent av tillförd dos. Detta är fysiologiskt försumbart men terapeutiskt avgörande: det är denna mekanism som gör högdos peroral behandling möjlig även vid total avsaknad av intrinsic factor.

Folat absorberas huvudsakligen i duodenum och proximala jejunum efter dekonjugering av polyglutamatformerna. Absorptionen är effektiv men störs av alkohol, celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom och av läkemedel som sulfasalazin.

Förekomst

Kobalaminbrist är ett globalt problem. I höginkomstländer stiger prevalensen med åldern och är påtaglig bland personer över 65 år, framför allt på grund av atrofisk gastrit med bristande frigörande av kobalamin från födan. Bland personer med vegankost är brist regel snarare än undantag om tillskott inte tas. En systematisk översikt och metaanalys av vitamin B12-status hos vuxna veganer visade signifikant lägre serumkobalamin och holotranskobalamin samt förhöjt homocystein jämfört med köttätare, det vill säga funktionell brist och inte enbart låga koncentrationer, medan användning av tillskott förbättrade samtliga biomarkörer.

Perniciös anemi drabbar omkring en procent av befolkningen i västländer och är vanligare hos kvinnor, hos personer av nordeuropeisk härkomst och hos personer med andra autoimmuna sjukdomar. Autoimmun gastrit, som är det underliggande tillståndet, förekommer hos ytterligare fler och föregår ofta den manifesta anemin med många år.

Folatbrist är globalt en av de vanligaste mikronutrientbristerna tillsammans med järn, jod, zink och vitamin A. I länder med obligatorisk folsyraberikning av mjöl har prevalensen av både folatbrist och neuralrörsdefekter sjunkit kraftigt. Sverige har inte infört obligatorisk berikning, utan förlitar sig på rekommendationen om folsyratillskott till kvinnor som planerar graviditet, vilket innebär att befolkningens folatstatus är mer beroende av kostvanor och av att rekommendationen faktiskt följs.

Etiologi vid kobalaminbrist

Metformin och protonpumpshämmare förtjänar särskild uppmärksamhet eftersom de används av mycket stora patientgrupper. Båda sänker serumkobalamin genom hämmad absorption. En koreansk registerbaserad kohortstudie av drygt 11 000 propensitetsmatchade patienter med typ 2-diabetes visade att kombinationen metformin och protonpumpshämmare gav en signifikant ökad risk för kobalaminbrist jämfört med metformin ensamt, med en justerad hazardkvot på 1,18. Den kliniska konsekvensen är inte att sätta ut läkemedlen, utan att kontrollera kobalaminstatus hos patienter med långvarig kombinationsbehandling och att substituera vid behov.

Lustgas är en tilltagande orsak till svår kobalaminbrist hos unga. Gasen oxiderar kobolt i kobalaminmolekylen irreversibelt och inaktiverar metioninsyntas, vilket ger funktionell brist trots normalt eller till och med förhöjt serumkobalamin. Neurologiska manifestationer kan uppträda inom veckor vid intensivt bruk, ofta utan anemi.

Etiologi vid folatbrist

Alkoholöverkonsumtion är en särskild riskfaktor eftersom den kombinerar lågt intag, nedsatt absorption, störd hepatisk lagring och ökad renal utsöndring.

Patofysiologi

Enkolatransfer och DNA-syntes

Kobalamin och folat möts i en enda gemensam reaktion, och det är denna korsning som förklarar både likheterna och skillnaderna mellan bristtillstånden.

Folat cirkulerar huvudsakligen som 5-metyltetrahydrofolat. För att kunna användas i DNA-syntesen måste metylgruppen avlägsnas, vilket sker när metioninsyntas överför den till homocystein och bildar metionin. Enzymet kräver metylkobalamin som kofaktor. Utan kobalamin stannar reaktionen, homocystein ackumuleras, metionin brister och folatet blir instängt som 5-metyltetrahydrofolat utan att kunna omvandlas till de former som behövs för tymidylatsyntesen. Detta kallas metylfolatfällan och förklarar varför kobalaminbrist ger en funktionell folatbrist inne i cellen trots normalt folat i serum.

När tymidylatsyntesen hämmas inkorporeras uracil i stället för tymidin i DNA. De reparationsförsök som följer ger DNA-strängbrott, defekt kärnmognad och apoptos av förstadierna i benmärgen. Cytoplasman fortsätter däremot att mogna normalt, vilket ger den karakteristiska kärn-cytoplasmatiska asynkronin: stora celler med omogen, löst uppbyggd kärnkromatin.

Kobalamin har utöver detta en andra funktion som folat saknar. Adenosylkobalamin är kofaktor för metylmalonyl-CoA-mutas, som omvandlar metylmalonyl-CoA till succinyl-CoA i nedbrytningen av udda fettsyror och vissa aminosyror. Vid kobalaminbrist ackumuleras metylmalonsyra. Detta är förklaringen både till att metylmalonsyra är en specifik markör för kobalaminbrist och, sannolikt, till en del av den neurologiska skadan, eftersom onormala fettsyror byggs in i myelinet.

Hematologiska konsekvenser

Den ineffektiva erytropoesen är kärnan i den megaloblastiska anemin. Benmärgen är hypercellulär och rik på erytroida förstadier, men en stor andel av dessa dör innan de når cirkulationen. Följden är anemi trots hyperplastisk märg, tillsammans med biokemiska tecken på cellsönderfall inne i märgen: kraftigt förhöjt laktatdehydrogenas, lätt förhöjt okonjugerat bilirubin och sänkt haptoglobin. Denna intramedullära hemolys gör att bilden kan förväxlas med en hemolytisk anemi, med skillnaden att retikulocyttalet är lågt i stället för högt.

Vid uttalad brist drabbas alla cellinjer. Leukopeni och trombocytopeni tillkommer, och bilden kan då likna aplastisk anemi eller myelodysplastiskt syndrom. Hypersegmenterade neutrofiler, definierade som granulocyter med sex eller fler kärnlober, är ett tidigt och relativt specifikt fynd som ofta kvarstår ett par veckor efter påbörjad behandling.

Neurologiska konsekvenser vid kobalaminbrist

Den neurologiska skadan vid kobalaminbrist drabbar framför allt de långa bansystemen i ryggmärgens bakre och laterala strängar, vilket ger tillståndet subakut kombinerad degeneration. Även perifera nerver, synnerv och hjärnbark påverkas. Mekanismen är ofullständigt känd men involverar störd myelinsyntes till följd av brist på metionin och S-adenosylmetionin samt inkorporering av onormala fettsyror i myelinet.

Två kliniskt viktiga förhållanden följer av detta. Det första är att den neurologiska skadan kan uppträda utan anemi och till och med utan makrocytos; ungefär en fjärdedel av patienterna med neurologisk manifestation har normalt blodstatus. Det andra är att tillförsel av folsyra ensamt kan korrigera anemin utan att påverka den neurologiska processen, som därmed tillåts fortskrida i det tysta. Detta är skälet till den kategoriska regeln att kobalaminbrist alltid ska uteslutas innan folsyra ges vid megaloblastisk anemi.

Att höga folsyradoser kan förvärra en samtidig kobalaminbrist har diskuterats sedan 1950-talet och har återaktualiserats i takt med folsyraberikning och utbredd användning av tillskott. Underlaget utgörs av observationsdata och äldre kliniska observationer snarare än av kontrollerade studier, men är tillräckligt för att motivera ökad vaksamhet på kobalaminbrist hos personer med högt folatintag, särskilt äldre och personer med malabsorption.

Perniciös anemi och autoimmun gastrit

Perniciös anemi är slutstadiet av en autoimmun process riktad mot ventrikelns corpus- och fundusslemhinna. Cytotoxiska T-celler och autoantikroppar mot protonpumpen i parietalcellerna leder till successiv förlust av dessa celler, med aklorhydri, förlust av intrinsic factor och atrofisk gastrit som följd. Gastrinnivåerna stiger kompensatoriskt till följd av aklorhydrin, vilket i sin tur stimulerar de enterokromaffinlika cellerna och kan ge upphov till neuroendokrina tumörer i ventrikeln.

Två autoantikroppar används diagnostiskt. Parietalcellsantikroppar är känsliga men förekommer också hos friska och vid andra autoimmuna sjukdomar, vilket ger låg specificitet. Antikroppar mot intrinsic factor har hög specificitet men känslighet på i storleksordningen hälften av fallen, vilket innebär att ett negativt svar inte utesluter diagnosen.

Autoimmun gastrit är starkt förknippad med annan autoimmunitet, framför allt autoimmun tyreoideasjukdom, typ 1-diabetes, vitiligo och binjurebarkssvikt. Sambandet är så konsekvent att kobalaminstatus bör kontrolleras hos patienter med dessa diagnoser och trötthet eller neurologiska symtom.

Den atrofiska gastriten medför en ökad risk för malignitet i ventrikeln. I en systematisk översikt och metaanalys av 23 uppföljningsstudier, omfattande drygt 4 300 patienter i sjukhusbaserade kohorter och 36 000 i register, var den sammanvägda incidensen av ventrikelcancer 0,12 fall per 100 personår och av gastrisk neuroendokrin tumör 1,09 per 100 personår. Incidensen av ventrikelcancer var högst i gruppen med manifest perniciös anemi, 0,29 per 100 personår, och steg med åldern. Fyndet att incidensen inte var lägre hos patienter utan tidigare Helicobacter pylori-infektion talar för att den autoimmuna processen i sig driver risken.

Klinisk bild

Hematologiska symtom

Anemins symtom är desamma som vid anemi av annan orsak: trötthet, dyspné vid ansträngning, hjärtklappning, yrsel och blekhet. Två drag är dock särskilt karakteristiska vid megaloblastisk anemi.

Det första är att anemin ofta är uttalad vid diagnos, eftersom förloppet är långsamt och kompensationen hinner etableras. Hemoglobinvärden under 70 g/L hos en patient som fortfarande går till arbetet är inte ovanligt.

Det andra är den lätta ikterusen. Kombinationen blekhet och gulhet ger den beskrivning som återkommer i äldre litteratur, en citrongul hudton, och beror på att den ineffektiva erytropoesen frisätter hemoglobin inne i benmärgen.

Neurologiska och psykiatriska symtom vid kobalaminbrist

Den neurologiska bilden utvecklas smygande och i en ganska förutsägbar ordning:

• Symmetriska parestesier och domningar i fötterna, senare i händerna, ofta det första symtomet
• Nedsatt vibrationssinne och nedsatt ledsinne, tidiga och känsliga fynd vid undersökning
• Ostadig gång och breddökad gångbild, förvärrad i mörker och med slutna ögon
• Positivt Rombergs test
• Muskelsvaghet, spasticitet och stegrade reflexer när de laterala strängarna engageras
• Blandbild med både stegrade och bortfallna reflexer, då perifer neuropati och bakströngsskada föreligger samtidigt
• Blås- och tarmdysfunktion i sena stadier
• Kognitiv påverkan med minnesstörning, koncentrationssvårigheter och i uttalade fall demensliknande bild
• Nedstämdhet, irritabilitet, psykos i sällsynta fall
• Synnervspåverkan med centralt scotom och nedsatt färgseende

Kombinationen nedsatt vibrationssinne i fötterna och ostadig gång hos en patient med makrocytos ska betraktas som kobalaminbrist tills motsatsen visats. Vid lustgasbruk kan hela bilden utvecklas på veckor och är ofta neurologiskt renodlad utan anemi.

Gastrointestinala och andra symtom

• Glossit med slät, öm och rodnad tunga, vid både kobalamin- och folatbrist
• Angulär keilit och muntorrhet
• Aptitlöshet, viktnedgång, illamående, diarré eller förstoppning
• Nedsatt smakupplevelse
• Infertilitet och upprepade tidiga missfall vid uttalad brist
• Prematur gråhårighet och hyperpigmentering av hud och naglar, framför allt beskrivet vid uttalad kobalaminbrist

Skillnader mellan kobalamin- och folatbrist

Differentialdiagnostik

Makrocytär anemi har flera orsaker, och kobalamin- och folatbrist står bara för en del av dem.

Kopparbrist förtjänar särskild uppmärksamhet, eftersom den kan ge en klinisk bild som är praktiskt taget identisk med kobalaminbrist: anemi, neutropeni och myelopati med bakströngsengagemang. Tillståndet ska övervägas hos patienter efter gastrisk bypass, vid höga zinkdoser och när kobalaminsubstitution inte ger förväntad neurologisk förbättring.

En annan viktig fälla är att kobalaminbrist och järnbrist kan förekomma samtidigt, exempelvis efter gastrisk kirurgi eller vid celiaki. Det mikrocytära och det makrocytära draget tar då ut varandra och MCV blir normalt. Ökad volymspridning och en dimorf blodbild avslöjar kombinationen.

Vid uttalad kobalaminbrist med pancytopeni, kraftigt förhöjt laktatdehydrogenas, sänkt haptoglobin och schistocyter i utstryket kan bilden felaktigt tolkas som trombotisk mikroangiopati. Skillnaden ligger i det låga retikulocyttalet, i makrocytosen och i hypersegmenterade neutrofiler. Att skilja dessa åt är av stor betydelse, eftersom det ena tillståndet behandlas med vitamintabletter och det andra med plasmabyte.

Utredning

Basal provtagning

• Blodstatus med differentialräkning och MCV
• Retikulocyter
• Kobalamin och folat i serum; erytrocytfolat vid oklarhet
• Laktatdehydrogenas, bilirubin och haptoglobin
• Kreatinin, leverstatus och tyreoideastimulerande hormon
• Järnstatus, eftersom kombinerad brist är vanlig
• Blodutstryk med bedömning av hypersegmentering och cellmorfologi

Vid uttalad anemi eller påverkan på flera cellinjer tas prover före behandlingsstart, eftersom substitution snabbt normaliserar flera av markörerna och kan omöjliggöra diagnostik i efterhand.

Tolkning av kobalamin

Serumkobalamin är den analys som används i rutinsjukvård, men den är behäftad med väsentliga begränsningar. Analysen mäter det totala kobalaminet, varav merparten är bundet till haptokorrin och inte biologiskt tillgängligt. Både falskt normala och falskt låga värden är vanliga.

Värden som ska föranleda åtgärd:

Holotranskobalamin mäter den fraktion som är tillgänglig för cellerna och sjunker tidigare än totalkobalamin. I en analys av nästan 12 000 prover med samtidig mätning av kobalamin, holotranskobalamin, metylmalonsyra och homocystein var arean under ROC-kurvan för att upptäcka subklinisk brist högst för holotranskobalamin, 0,92, följt av metylmalonsyra, 0,91, kobalamin, 0,90, och homocystein, 0,78. Skillnaden mellan markörerna var kliniskt betydelsefull framför allt hos kvinnor från 50 års ålder, där holotranskobalamin var överlägset övriga, medan markörerna hos män och yngre kvinnor presterade likvärdigt.

Metylmalonsyra är den mest specifika markören eftersom den stiger enbart vid kobalaminbrist. Värdet påverkas dock av njurfunktion och av bakteriell överväxt, vilket måste vägas in. Homocystein stiger vid både kobalamin- och folatbrist samt vid njursvikt, hypotyreos och vissa genetiska varianter, och är därför känsligt men inte specifikt.

Tolkning av folat

Serumfolat speglar det senaste intaget och kan normaliseras efter en enda måltid, vilket gör att ett normalt värde hos en patient som nyligen ätit inte utesluter depåbrist. Erytrocytfolat speglar folatstatus över erytrocyternas livslängd och är därför ett mer robust mått, men analysen är mindre tillgänglig och påverkas dessutom av kobalaminbrist genom metylfolatfällan.

I praktiken är det viktigaste inte att exakt kvantifiera folatstatus utan att aldrig behandla folatbrist utan att först ha bedömt kobalaminstatus.

Utredning av orsaken

När brist har konstaterats ska orsaken alltid efterforskas. Substitution utan orsaksutredning missar behandlingsbara sjukdomar och nödvändig cancerövervakning.

Vid kobalaminbrist:

• Anamnes med kostvanor, alkoholkonsumtion, gastrointestinala symtom, tidigare kirurgi i magsäck och tunntarm, läkemedel samt frågan om lustgasbruk, som måste ställas explicit
• Antikroppar mot intrinsic factor; positivt svar bekräftar perniciös anemi, negativt svar utesluter den inte
• Parietalcellsantikroppar som komplement
• Gastrin och pepsinogen I, förhöjt gastrin och lågt pepsinogen I talar för corpusatrofi
• Gastroskopi med biopsier från corpus och antrum vid misstanke om autoimmun gastrit, både för att bekräfta diagnosen och för att bedöma atrofi, intestinal metaplasi och eventuell neoplasi
• Celiakiserologi
• Utredning av tunntarmssjukdom vid ileala symtom
• Tyreoideaprover och screening för annan autoimmunitet vid konstaterad perniciös anemi

Vid folatbrist:

• Kost- och alkoholanamnes
• Läkemedelsgenomgång med fokus på folatantagonister
• Celiakiserologi
• Utredning av tillstånd med ökad omsättning, exempelvis kronisk hemolys

Benmärgsundersökning

Benmärgsaspiration behövs sällan när diagnosen är klar. Undersökningen kan bli aktuell när bilden är oklar, vid uttalad pancytopeni utan säkerställd brist eller när misstanken om myelodysplastiskt syndrom kvarstår. En viktig praktisk poäng är att megaloblastisk märg normaliseras inom ett till två dygn efter påbörjad substitution, vilket gör att provet måste tas före behandling om det ska vara meningsfullt.

Behandling

Kobalaminbrist

Behandlingen har två faser: att snabbt fylla depåerna och att därefter förhindra att bristen återkommer. Vid irreversibel absorptionsstörning, som vid perniciös anemi eller gastrektomi, är behandlingen livslång.

Klassiskt har parenteral behandling med hydroxokobalamin eller cyanokobalamin varit standard. Ett vanligt svenskt schema är injektion av 1 mg hydroxokobalamin intramuskulärt en gång i veckan under några veckor, följt av underhållsbehandling med 1 mg var till varannan månad, med tätare intervall vid neurologisk påverkan.

Peroral behandling med höga doser är ett likvärdigt alternativ i de flesta situationer, tack vare det passiva upptaget. En Cochraneöversikt av randomiserade studier fann att peroral behandling gav jämförbara effekter på serumkobalamin och kliniska tecken som intramuskulär behandling, men underlaget var litet och heterogent, med endast tre studier och 153 deltagare.

Den största randomiserade studien på området, genomförd i spansk primärvård, jämförde peroral och intramuskulär behandling hos 283 patienter från 65 års ålder. Vid åtta veckor hade över 90 procent i båda armarna normaliserat sitt kobalaminvärde, med en skillnad mellan grupperna som låg väl inom den fördefinierade gränsen för likvärdighet. Vid 52 veckor hade 73,6 procent i den perorala armen och 80,4 procent i injektionsarmen normala värden, en skillnad som var signifikant i per protokoll-analysen men inte i analysen enligt intention att behandla.

Att peroral behandling fungerar även vid perniciös anemi, alltså vid total avsaknad av intrinsic factor, har bekräftats i en prospektiv kohortstudie av 26 patienter med nyupptäckt perniciös anemi som behandlades med 1 000 mikrogram cyanokobalamin dagligen. Efter en månad var 88,5 procent inte längre bristande, med signifikant förbättring av kobalamin, homocystein och metylmalonsyra, och förbättringen kvarstod under hela uppföljningsåret.

Praktiska rekommendationer:

• Vid neurologiska symtom, uttalad anemi, kritiskt sjuk patient eller osäker följsamhet inleds behandlingen parenteralt.
• Vid okomplicerad brist utan neurologiska symtom kan peroral högdosbehandling med 1 000 till 2 000 mikrogram dagligen användas från början.
• Vid övergång från injektion till tablett hos en stabil patient kontrolleras kobalamin och gärna metylmalonsyra efter tre till sex månader.
• Vid vegankost räcker betydligt lägre doser, i storleksordningen 10 till 50 mikrogram dagligen eller 2 000 mikrogram i veckan, eftersom absorptionen är intakt.
• Vid lustgasrelaterad brist ges parenteral behandling initialt, tillsammans med rådgivning om att bruket måste upphöra; substitution utan att exponeringen avslutas har begränsad effekt.

Två fenomen under behandlingens första veckor ska förutses. Det första är en kraftig retikulocytos som toppar efter fyra till sju dygn och bekräftar diagnosen. Det andra är risken för hypokalemi, eftersom den snabbt återupptagna cellnybildningen konsumerar kalium; hos patienter med uttalad anemi bör kalium följas under den första veckan. Vid uttalad brist kan även järnbrist demaskeras när erytropoesen kommer igång, vilket gör att järnstatus bör kontrolleras om hemoglobinstegringen planar ut.

Folatbrist

Folatbrist behandlas med folsyra 1 till 5 mg dagligen peroralt. Absorptionen är i regel god även vid tarmsjukdom, och parenteral behandling behövs sällan. Behandlingstiden styrs av orsaken: vid övergående brist räcker en till fyra månader, medan tillstånd med bestående ökat behov, som kronisk hemolys, kräver kontinuerlig substitution.

Vid behandling med metotrexat ges folsyra enligt gällande ordination, vanligen dagen efter metotrexatdosen, för att minska biverkningar utan att motverka effekten. Vid akut folatantagonistförgiftning används folinsyra, som inte kräver reduktion av dihydrofolatreduktas.

Den kritiska säkerhetsregeln kvarstår: kobalaminstatus ska vara bedömd innan folsyra ges vid megaloblastisk anemi. Om kobalaminvärde inte kan inväntas hos en påverkad patient ges båda vitaminerna samtidigt.

Behandling under graviditet

Folsyra 400 mikrogram dagligen rekommenderas till alla kvinnor som planerar graviditet och under graviditetens första trimester, med start minst en månad före konception. Vid tidigare graviditet med neuralrörsdefekt, vid behandling med antiepileptika, vid diabetes och vid uttalad fetma rekommenderas högre dos enligt gällande mödrahälsovårdsrutin.

Kobalaminstatus bör kontrolleras hos gravida med vegankost, efter bariatrisk kirurgi och vid inflammatorisk tarmsjukdom. Maternell kobalaminbrist kan ge neurologisk påverkan hos det ammade barnet, ibland med allvarlig utvecklingsstörning som första manifestation, och är därför en viktig diagnos att inte missa.

Komplikationer

De allvarligaste komplikationerna vid kobalaminbrist är neurologiska. Subakut kombinerad degeneration som fått fortskrida obehandlad i månader till år kan lämna bestående gångsvårigheter, spasticitet, sensoriska bortfall och blåsdysfunktion. Kognitiv nedsättning som består efter substitution förekommer, framför allt hos äldre med långvarig brist.

Hyperhomocysteinemi vid både kobalamin- och folatbrist är förknippad med ökad risk för venös tromboembolism och för arteriell kärlsjukdom. Sambandet är väl beskrivet i observationsstudier, medan interventionsstudier med vitaminsubstitution i syfte att sänka homocystein inte har kunnat visa minskad kardiovaskulär risk hos personer utan brist. Substitution är alltså motiverad för att behandla bristen, inte som kardiovaskulär prevention.

Vid uttalad megaloblastisk anemi kan pancytopeni ge infektionskänslighet och blödningsbenägenhet. I sällsynta fall utvecklas en bild som liknar trombotisk mikroangiopati eller hemofagocyterande lymfohistiocytos.

Vid perniciös anemi och autoimmun gastrit tillkommer risken för neoplasi i ventrikeln, både adenokarcinom och neuroendokrina tumörer, som beskrivits ovan. Patienterna har också ökad risk för järnbrist, eftersom aklorhydrin försämrar järnupptaget, och för andra autoimmuna sjukdomar.

Vid folatbrist under graviditet är neuralrörsdefekt den allvarligaste komplikationen. Berikning av mjöl med folsyra har i land efter land följts av tydliga minskningar i prevalensen av spina bifida och anencefali, vilket gör folsyraberikning till en av de mest kostnadseffektiva folkhälsoinsatserna som finns beskrivna. Samtidigt har berikningen väckt frågor om oönskade effekter av höga folatnivåer, framför allt förekomsten av ometaboliserad folsyra i cirkulationen och risken att kobalaminbrist maskeras.

Prognos

Prognosen är i grunden god vid tidig behandling. Anemin normaliseras nästan alltid, med hemoglobinstegring som inleds inom en vecka och normalisering inom sex till åtta veckor. Retikulocytsvaret är den tidigaste bekräftelsen på att behandlingen fungerar.

De neurologiska symtomens prognos beror på hur länge de har funnits. Symtom som varat i veckor till några månader går ofta helt tillbaka. Symtom som funnits i mer än sex till tolv månader lämnar ofta rester, och en axonal skada som hunnit etableras är inte reversibel. Förbättringen kan fortsätta under sex till tolv månader efter behandlingsstart, vilket innebär att en slutlig prognostisk bedömning inte bör göras tidigare.

Vid lustgasrelaterad brist är prognosen god om exponeringen upphör och behandling ges tidigt, men fortsatt bruk trots substitution leder till progredierande myelopati.

Vid perniciös anemi är prognosen för anemin utmärkt vid livslång substitution, men grundsjukdomen kvarstår och kräver fortsatt uppmärksamhet på malignitetsrisk och samtidig autoimmunitet.

Uppföljning

Efter behandlingsstart

• Retikulocyter efter fem till sju dygn för att bekräfta behandlingssvar
• Kalium under den första veckan vid uttalad anemi
• Blodstatus efter fyra till åtta veckor; hemoglobin och MCV bör då närma sig normala värden
• Järnstatus om hemoglobinstegringen uteblir eller planar ut
• Förnyad bedömning om anemin inte korrigeras inom två månader, med frågeställning felaktig diagnos, samtidig annan orsak eller bristande följsamhet

Långsiktig uppföljning

• Kobalamin kontrolleras inte rutinmässigt hos välbehandlade patienter på injektionsbehandling, eftersom värdet alltid är högt och saknar informationsvärde. Vid peroral behandling kontrolleras kobalamin och gärna metylmalonsyra efter tre till sex månader och därefter årligen.
• Neurologisk status följs tills förbättringen planat ut.
• Vid perniciös anemi kontrolleras järnstatus, tyreoideafunktion och blodstatus regelbundet.
• Vid autoimmun gastrit rekommenderas endoskopisk övervakning enligt lokala eller internationella riktlinjer, med intervall som anpassas efter atrofins utbredning, förekomst av intestinal metaplasi och patientens ålder. Underlaget för optimalt intervall är begränsat, men incidenssiffrorna för ventrikelcancer och neuroendokrin tumör motiverar strukturerad uppföljning snarare än enbart symtomstyrd handläggning.
• Patienter som genomgått gastrisk bypass eller gastrektomi behöver livslång kontroll av kobalamin, järn, folat, kalcium och vitamin D.

Prevention

• Kobalamintillskott till alla som följer vegankost, inklusive gravida och ammande, samt till spädbarn till mödrar med vegankost
• Kontroll av kobalaminstatus vid långvarig behandling med metformin eller protonpumpshämmare, särskilt i kombination
• Rutinmässig substitution efter gastrektomi, gastrisk bypass och ileumresektion utan att invänta brist
• Folsyra till alla kvinnor som planerar graviditet
• Folsyra vid kronisk hemolys, dialys och långvarig behandling med folatantagonister
• Uppmärksamhet på lustgas som orsak hos unga med neurologiska symtom; frågan bör ställas rutinmässigt vid oklar neuropati eller myelopati i denna åldersgrupp

Källor

1. Green R m.fl. Vitamin B12 deficiency. Nature Reviews Disease Primers 2017. PMID: 28660890
2. Green R, Datta Mitra A. Megaloblastic Anemias: Nutritional and Other Causes. Medical Clinics of North America 2017. PMID: 28189172
3. Green R, Dwyre DM. Evaluation of Macrocytic Anemias. Seminars in Hematology 2015. PMID: 26404440
4. Wolffenbuttel BHR m.fl. A Brief Overview of the Diagnosis and Treatment of Cobalamin (B12) Deficiency. Food and Nutrition Bulletin 2024. PMID: 38987879
5. Langan RC, Goodbred AJ. Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management. American Family Physician 2017. PMID: 28925645
6. Patel H, McGuirk R. Vitamin B12 Deficiency: Common Questions and Answers. American Family Physician 2025. PMID: 40961307
7. Lenti MV m.fl. Autoimmune gastritis. Nature Reviews Disease Primers 2020. PMID: 32647173
8. Shah SC m.fl. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology 2021. PMID: 34454714
9. Rustgi SD m.fl. Autoimmune gastritis, with or without pernicious anemia: epidemiology, risk factors, and clinical management. Therapeutic Advances in Gastroenterology 2021. PMID: 34484423
10. Esposito G m.fl. Pernicious Anemia: The Hematological Presentation of a Multifaceted Disorder Caused by Cobalamin Deficiency. Nutrients 2022. PMID: 35458234
11. Toh BH. Pathophysiology and laboratory diagnosis of pernicious anemia. Immunologic Research 2017. PMID: 27538411
12. Oo TH. Nonhematological Manifestations of Pernicious Anemia. Discovery Medicine 2022. PMID: 36476278
13. He B m.fl. Incidence of Gastric Cancer and Neuroendocrine Tumors in Autoimmune Gastritis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Follow-Up Studies. Helicobacter 2025. PMID: 41398405
14. Wang H m.fl. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 29543316
15. Sanz-Cuesta T m.fl. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: a pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12). BMJ Open 2020. PMID: 32819927
16. Lacombe V m.fl. Oral vitamin B12 supplementation in pernicious anemia: a prospective cohort study. American Journal of Clinical Nutrition 2024. PMID: 38797248
17. Jarquin Campos A m.fl. Diagnostic Accuracy of Holotranscobalamin, Vitamin B12, Methylmalonic Acid, and Homocysteine in Detecting B12 Deficiency in a Large, Mixed Patient Population. Disease Markers 2020. PMID: 32089757
18. Miller JW. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Advances in Nutrition 2018. PMID: 30032223
19. Jung C m.fl. Concomitant use of metformin and proton pump inhibitors increases vitamin B12 deficiency risk in type 2 diabetes. Journal of Diabetes Investigation 2025. PMID: 40183554
20. Johnson K m.fl. Recreational nitrous oxide-associated neurotoxicity. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2018. PMID: 29367261
21. Holroyd KB, Berkowitz AL. Metabolic and Toxic Myelopathies. Continuum 2024. PMID: 38330479
22. Achebe MM, Gafter-Gvili A. How I treat anemia in pregnancy: iron, cobalamin, and folate. Blood 2017. PMID: 28034892
23. Shulpekova Y m.fl. The Concept of Folic Acid in Health and Disease. Molecules 2021. PMID: 34207319
24. Aydin S m.fl. Folate fortification for spina bifida: preventing neural tube defects. Neurosurgical Review 2024. PMID: 39365348
25. Ismail S m.fl. Intended and Unintended Benefits of Folic Acid Fortification: A Narrative Review. Foods 2023. PMID: 37107407
26. Miller JW m.fl. Excess Folic Acid and Vitamin B12 Deficiency: Clinical Implications? Food and Nutrition Bulletin 2024. PMID: 38987872
27. Niklewicz A m.fl. A systematic review and meta-analysis of functional vitamin B12 status among adult vegans. Nutrition Bulletin 2024. PMID: 39373282
28. Rizzo G m.fl. Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Nutrients 2016. PMID: 27916823
29. Bailey RL m.fl. The epidemiology of global micronutrient deficiencies. Annals of Nutrition and Metabolism 2015. PMID: 26045325
30. Larvie DY m.fl. Vitamin B12 supplementation for growth, development, and cognition in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2026. PMID: 42227307