Eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Eosinofil granulomatos med polyangit, EGPA, är en sällsynt systemisk småkärlsvaskulit som nästan alltid förekommer tillsammans med astma, kronisk rinosinuit och eosinofili. Sjukdomen kan ge vävnadsskada genom både eosinofil inflammation och nekrotiserande vaskulit. Endast omkring 30 till 40 procent är ANCA-positiva, vanligen med MPO-ANCA, varför negativ ANCA inte utesluter EGPA. Misstänk diagnosen vid vuxendebuterad eller svår astma i kombination med hypereosinofili, särskilt om patienten utvecklar migrerande lunginfiltrat, purpura, mononeuritis multiplex, hjärtpåverkan, glomerulonefrit eller gastrointestinal ischemi.

Diagnosen är klinisk och kräver att läkemedelsreaktion, parasitinfektion, allergisk bronkopulmonell aspergillos, eosinofil pneumoni, hematologisk neoplasi och hypereosinofilt syndrom övervägs. Blodstatus med differentialräkning, MPO-ANCA och PR3-ANCA, urinanalys, njurfunktionsprov, troponin, EKG, ekokardiografi och DT thorax bör ingå i den initiala kartläggningen. Biopsi från ett påverkat och säkert åtkomligt organ bör eftersträvas, men frånvaro av biopsi eller en negativ biopsi utesluter inte sjukdomen.

Organhotande eller livshotande EGPA behandlas med högdos glukokortikoid i kombination med cyklofosfamid eller rituximab. Vid icke organhotande sjukdom är glukokortikoid basbehandling. Mepolizumab 300 mg subkutant var fjärde vecka är ett viktigt glukokortikoidsparande alternativ, framför allt vid recidiverande eller refraktär EGPA med astma och ÖNH-manifestationer. Benralizumab 30 mg subkutant var fjärde vecka var likvärdigt med mepolizumab i en randomiserad studie, men aktuellt regulatoriskt godkännande och svenska subventionsvillkor måste kontrolleras. Behandlingsval och uppföljning bör ske multidisciplinärt eftersom hjärtpåverkan, neuropati och njursjukdom kan vara subkliniska men prognostiskt betydelsefulla.

Bakgrund och epidemiologi

EGPA kallades tidigare Churg-Strauss syndrom. Sjukdomen definieras som en eosinofilrik, nekrotiserande granulomatös inflammation som ofta engagerar luftvägarna, tillsammans med nekrotiserande vaskulit i framför allt små och medelstora kärl. Den räknas till ANCA-associerade vaskuliter, AAV, men skiljer sig från granulomatos med polyangit, GPA, och mikroskopisk polyangit, MPA, genom den framträdande eosinofila inflammationen och den lägre andelen ANCA-positiva patienter.

EGPA är mycket sällsynt. I en systematisk översikt och metaanalys uppskattades den globala incidensen till 1,22 fall per miljon personår och prevalensen till 15,27 fall per miljon invånare. Motsvarande europeiska skattningar var 1,07 respektive 12,13 per miljon. Variationerna mellan studier var stora och berodde bland annat på olika klassifikationssystem och datakällor [1].

Sjukdomen debuterar vanligen i vuxen ålder, ofta mellan 40 och 60 års ålder, och drabbar kvinnor och män i ungefär samma omfattning. Astma och rinosinuit kan föregå systemisk sjukdom med flera år. Det genomsnittliga intervallet mellan astmadebut och vaskulitiska manifestationer har i vissa material varit omkring nio år [2].

Patofysiologi med betydelse för handläggningen

Två överlappande skadeprocesser är kliniskt viktiga:

1. Eosinofil vävnadsinflammation: IL-5 stimulerar eosinofil produktion, överlevnad och aktivering. Eosinofiler infiltrerar bland annat lungor, hjärta, perifera nerver, hud och mag-tarmkanal. De frisätter toxiska granula, cytokiner och extracellulära fällor som kan ge direkt vävnadsskada och trombos.
2. Autoantikroppsassocierad vaskulit: MPO-ANCA kan aktivera primade neutrofiler och bidra till nekrotiserande småkärlsvaskulit, särskilt i perifera nerver, hud och njurar.

Denna dubbla patofysiologi förklarar varför samma patient kan behöva både eosinofilriktad behandling och konventionell immunsuppression.

ANCA-status är kopplad till delvis olika fenotyper. MPO-ANCA-positiva patienter har oftare glomerulonefrit, purpura och mononeuritis multiplex. ANCA-negativa patienter har i flera kohorter haft mer hjärtpåverkan och annan eosinofildriven vävnadssjukdom [3,4]. Fenotyperna överlappar emellertid tydligt. ANCA-status får därför inte ensam avgöra behandlingens intensitet eller läkemedelsval.

Klinisk bild

Typiskt sjukdomsförlopp

Det klassiska förloppet beskrivs i tre faser, men många patienter följer inte denna ordning:

1. Astma, allergiska symtom och kronisk rinosinuit, ofta med näspolyper.
2. Uttalad blod- och vävnadseosinofili, exempelvis eosinofil pneumoni eller gastroenterit.
3. Systemisk vaskulit med neuropati, purpura, njursjukdom eller annan organskada.

Systemiska glukokortikoider mot svår astma kan dämpa eosinofili och fördröja eller maskera den vaskulitiska fasen. Vid dosreduktion kan sjukdomens fulla fenotyp bli tydlig.

Luftvägar och ÖNH-organ

Astma förekommer hos nästan alla patienter och debuterar vanligen i vuxen ålder. Den kan vara svår, eosinofil och glukokortikoidberoende. Kronisk rinosinuit, nästäppa, nedsatt luktsinne och näspolyper är vanliga. Destruktiva ÖNH-förändringar och kaviteter talar mer för GPA än för EGPA.

Lungmanifestationer omfattar:

• Övergående eller migrerande, ofta perifera infiltrat
• Eosinofil pneumoni
• Ground-glass-förändringar
• Bronkväggsförtjockning och bronkiektasier
• Noduli, mer sällan kaviteter
• Pleurit eller pleuravätska
• Diffus alveolär blödning, ovanligt men allvarligt

Perifera och centrala nervsystemet

Perifer neuropati är en av de mest typiska vaskulitiska manifestationerna. Den börjar ofta akut eller subakut med brännande smärta, parestesier eller känselbortfall inom ett enskilt nervterritorium. Därefter engageras fler nerver och bilden utvecklas till mononeuritis multiplex. Fotdroppe, handledsdropp och asymmetrisk distal svaghet är alarmsymtom.

Neurofysiologi visar vanligen axonal sensorisk eller sensorimotorisk neuropati. I publicerade serier av vaskulitneuropati har mononeuritis multiplex utgjort cirka 70 till 90 procent av fallen. Nervbiopsins sensitivitet är begränsad, ofta högst 50 till 60 procent, på grund av fläckvis kärlinflammation [5]. Kombinerad nerv- och muskelbiopsi kan öka utbytet.

CNS-engagemang är sällsynt men kan ge cerebral infarkt, blödning, encefalopati, kranialnervspares eller myelit. Det ska betraktas som organhotande sjukdom.

Hjärta

Hjärtpåverkan är en av de viktigaste orsakerna till permanent organskada och död. Manifestationerna omfattar:

• Eosinofil myokardit
• Kardiomyopati och hjärtsvikt
• Perikardit och perikardvätska
• Koronararterit, spasm eller ischemi
• Arytmi och retledningsrubbning
• Endomyokardiell fibros
• Intrakardiell tromb, särskilt apikalt

Symtom och rutinmässig ekokardiografi kan vara normala trots myokardskada. I en prospektiv kohort med systematisk hjärtbedömning hade 25 procent hjärtmanifestationer som bedömdes vara relaterade till EGPA. Högre maximalt eosinofiltal var associerat med hjärtpåverkan [6]. Hjärtpåverkan är vanligare vid ANCA-negativ sjukdom, men kan förekomma oavsett ANCA-status.

Njurar

Njursjukdom förekommer hos ungefär 20 till 25 procent och är starkt associerad med MPO-ANCA. Den typiska lesionen är pauci-immun nekrotiserande och halvmånebildande glomerulonefrit, med hematuri, proteinuri och varierande njurfunktionsnedsättning. Snabbt progredierande glomerulonefrit förekommer.

ANCA-negativa patienter kan mer sällan ha eosinofil interstitiell nefrit, membranös nefropati eller andra immunkomplexmönster. Njurbiopsi rekommenderas vid misstänkt njurengagemang eftersom den bekräftar diagnosen, identifierar alternativa lesioner och ger prognostisk information [7].

Hud, mag-tarmkanal och rörelseapparat

Hudmanifestationer omfattar palpabel purpura, petekier, livedo, subkutana noduli, urtikaria och ibland nekrotiska sår. Biopsi av en färsk purpuralesion är ofta ett relativt säkert sätt att påvisa leukocytoklastisk eller eosinofilrik vaskulit.

Gastrointestinal sjukdom kan ge buksmärta, diarré, blödning, eosinofil gastroenterit, ischemi, perforation eller pankreatit. Ihållande buksmärta, peritonit, gastrointestinal blödning eller stigande laktat ska bedömas akut. Gastrointestinalt engagemang är en negativ prognostisk faktor.

Feber, viktnedgång, trötthet, myalgi och artralgi är vanliga men ospecifika. Artrit förekommer, men är sällan erosiv.

Utredning och diagnostik

När EGPA bör misstänkas

EGPA bör särskilt övervägas vid:

• Vuxendebuterad eller svår eosinofil astma med eosinofiler minst 1,0 till 1,5 x 10^9/L
• Astma och rinosinuit i kombination med neuropati, purpura eller njurpåverkan
• Astma och migrerande lunginfiltrat
• Oförklarad myokardit eller kardiomyopati tillsammans med eosinofili
• Hypereosinofili och systemiska manifestationer där parasitinfektion, läkemedelsreaktion och hematologisk neoplasi inte förklarar bilden
• Nya systemsymtom när underhållsbehandling med peroral glukokortikoid mot astma reduceras

Hypereosinofili definieras vanligen som ett absolut eosinofiltal på minst 1,5 x 10^9/L. Ett lägre värde utesluter inte EGPA, särskilt inte efter behandling med glukokortikoid eller anti-IL-5-läkemedel.

Initial utredning

Utredningen ska samtidigt bekräfta eosinofil inflammation, kartlägga organengagemang och utesluta differentialdiagnoser.

MPO-ANCA och PR3-ANCA bör analyseras med antigenspecifika immunoassays som förstahandsmetod. Sådana analyser har bättre diagnostisk precision för AAV än indirekt immunfluorescens [8]. Positiv MPO-ANCA stödjer diagnosen men är inte specifik. PR3-ANCA är ovanligt vid EGPA och bör föranleda noggrann värdering av GPA och andra diagnoser.

Hjärtdiagnostik

Alla nydiagnostiserade patienter bör åtminstone genomgå EKG, troponin, natriuretisk peptid och ekokardiografi. Hjärtmagnetkamera bör utföras vid:

• Bröstsmärta, hjärtsviktssymtom, synkope eller palpitationer
• Förhöjt troponin eller natriuretisk peptid
• EKG- eller ekokardiografisk avvikelse
• Uttalad eosinofili och stark klinisk misstanke trots normala basundersökningar
• Behov av att skilja aktiv myokardit från permanent fibros

Hjärtmagnetkamera kan påvisa myokardödem, sen gadoliniumuppladdning, regional hypokinesi, fibros och tromb. Vid oklar, svår eller behandlingsrefraktär myokardit kan endomyokardiell biopsi övervägas efter specialistbedömning.

Biopsi

Biopsi bör tas från ett kliniskt påverkat och säkert åtkomligt organ, helst före längre glukokortikoidbehandling om detta inte fördröjer behandling av organhotande sjukdom. Vanliga biopsilokaler är hud, njure, muskel och perifer nerv.

Typiska histologiska fynd är:

• Nekrotiserande småkärlsvaskulit
• Eosinofilrik inflammation i eller omkring kärl
• Extravaskulära eosinofilrika granulom
• Pauci-immun nekrotiserande glomerulonefrit

Alla tre klassiska komponenter ses samtidigt hos färre än 20 procent [2]. En negativ biopsi utesluter därför inte EGPA. Bronk-, sinus- och transbronkiella biopsier visar ofta ospecifik eosinofil inflammation och har begränsad förmåga att bekräfta systemisk vaskulit.

Klassifikationskriterier

2022 års ACR/EULAR-kriterier får användas först när läkaren har bedömt att patienten har en småkärls- eller medelstor kärlvaskulit och relevanta efterliknande tillstånd har uteslutits. Kriterierna är avsedda för klassifikation, inte som ensamt diagnostiskt instrument [9].

En sammanlagd poäng på minst 6 klassificerar patienten som EGPA. Kriterierna kan ge hög specificitet i rätt population, men atypisk EGPA kan missas. I en svensk populationsbaserad kohort var överensstämmelsen mellan 2022 års kriterier och tidigare EMA-klassifikation 96 procent för EGPA [10]. Kriterierna ska inte användas för att avfärda en kliniskt välgrundad diagnos hos en patient som redan har fått glukokortikoid eller vars eosinofili varierar över tid.

Bedömning av svårighetsgrad

Behandlingen styrs främst av om sjukdomen är organhotande eller livshotande. Sådana manifestationer omfattar exempelvis:

• Myokardit, kardiomyopati eller allvarlig arytmi
• Snabbt progredierande glomerulonefrit
• Diffus alveolär blödning eller hypoxemisk lungsvikt
• Gastrointestinal ischemi, blödning eller perforation
• CNS-engagemang
• Synhotande ögonsjukdom
• Uttalad eller snabbt progredierande mononeuritis multiplex

Five-Factor Score, FFS, utvecklades för prognosbedömning och har använts för behandlingsstratifiering i kliniska studier. Den reviderade versionen från 2009 ger en poäng för vart och ett av följande:

• Ålder över 65 år
• Hjärtengagemang
• Gastrointestinalt engagemang
• Njurfunktionsnedsättning med kreatinin minst 150 µmol/L
• Avsaknad av ÖNH-manifestationer

FFS ska inte ersätta klinisk bedömning. Exempelvis ingår inte svår neuropati eller alveolär blödning, trots att dessa kan kräva kraftfull induktionsbehandling. Systematiska översikter stödjer att prognostiska faktorer och faktisk organskada bedöms tillsammans [11].

flowchart TD
A["Astma eller rinosinuit<br>plus eosinofili"] --> B["Kartlägg organpåverkan<br>och uteslut sekundär eosinofili"]
B --> C["MPO-ANCA och PR3-ANCA<br>urin, njurfunktion, hjärtprov"]
C --> D["DT thorax, EKG och eko<br>riktad neuro- och ÖNH-utredning"]
D --> E["Säker och informativ<br>biopsilokal finns"]
E -->|"Ja"| F["Biopsi av påverkat organ"]
E -->|"Nej"| G["Klinisk helhetsbedömning"]
F --> H["EGPA sannolik eller bekräftad"]
G --> H
H --> I["Organhotande eller<br>livshotande sjukdom"]
I -->|"Ja"| J["Högdos glukokortikoid<br>plus cyklofosfamid eller rituximab"]
I -->|"Nej"| K["Glukokortikoid<br>överväg mepolizumab"]
J --> L["Remissionsunderhåll<br>och tät organuppföljning"]
K --> L

Differentialdiagnoser

Sekundär och reaktiv eosinofili

Läkemedel kan ge isolerad eosinofili, eosinofil pneumoni eller DRESS med feber, utslag, lymfadenopati, leverpåverkan och annan organskada. Kartlägg läkemedel insatta under de senaste månaderna, inklusive antibiotika, antiepileptika, allopurinol och naturläkemedel.

Helmintinfektion måste övervägas utifrån födelseland, resor och exposition. Strongyloides är särskilt viktig eftersom högdos glukokortikoid kan utlösa livshotande hyperinfektion. Negativ avföringsmikroskopi utesluter inte strongyloidiasis.

Eosinofila lungsjukdomar

Allergisk bronkopulmonell aspergillos ger astma, eosinofili, högt IgE, centrala bronkiektasier och slempåverkan. Aspergillus-specifikt IgE och IgG stödjer diagnosen.

Kronisk eosinofil pneumoni ger ofta astma, perifera infiltrat och eosinofili men saknar typiskt neuropati, glomerulonefrit och annan systemisk vaskulit. Långtidsuppföljning behövs eftersom EGPA ibland blir tydlig först senare.

Hypereosinofilt syndrom och hematologisk sjukdom

Hypereosinofilt syndrom, HES, definieras av hypereosinofili med eosinofilrelaterad organskada när annan orsak saknas. ANCA-negativ EGPA utan tydlig vaskulit kan vara svår att skilja från idiopatisk HES. Astma, näspolyper, mononeuritis multiplex, purpura och histologisk vaskulit talar för EGPA, medan splenomegali, cytopenier, mycket högt vitamin B12 eller tryptas och steroidresistens talar för myeloid neoplasi [3].

Vid misstanke om klonal eosinofili bör utredningen omfatta benmärgsundersökning och molekylär analys för bland annat FIP1L1::PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 och JAK2-relaterade förändringar. Lymfocytvariant HES utreds med flödescytometri och vid behov analys av T-cellsreceptorrearrangemang.

Behandling

Behandling bör planeras i samråd mellan reumatolog eller internmedicinare med vaskulitkompetens och berörda specialister, ofta lungmedicinare, kardiolog, neurolog, nefrolog och ÖNH-läkare. Målen är att snabbt kontrollera organhotande inflammation, uppnå remission, förebygga recidiv och minimera kumulativ glukokortikoid- och cyklofosfamidtoxicitet.

Organhotande eller livshotande sjukdom

Induktionsbehandling består av högdos glukokortikoid i kombination med cyklofosfamid eller rituximab [12].

Vid omedelbart hot mot hjärta, njurar, lungor, CNS eller mag-tarmkanal kan metylprednisolon 500 till 1 000 mg intravenöst dagligen i tre dagar ges, följt av prednisolon omkring 0,75 till 1 mg/kg dagligen. Evidens saknas för att pulsterapi är överlägsen högdos oral behandling, och infektionsrisken måste beaktas.

Cyklofosfamid har längst klinisk erfarenhet vid eosinofil myokardit, gastrointestinal sjukdom och svår neuropati. Intravenösa pulser föredras ofta framför daglig peroral behandling för att begränsa kumulativ dos. Dos ska anpassas efter ålder, njurfunktion, leukocyter och lokalt protokoll. En använd regim är 0,6 g/m² på dag 1, 15 och 30, därefter 0,7 g/m² var tredje vecka, vanligen totalt sex pulser. Maximal engångsdos är vanligen 1,2 g. Uroprotektion med mesna, hydrering och antiemetika används enligt lokala rutiner.

Rituximab kan ges som 1 000 mg intravenöst dag 1 och 15, alternativt 375 mg/m² en gång per vecka i fyra veckor. Randomiserade och systematiskt sammanställda data talar för att rituximab och cyklofosfamid har ungefär jämförbar effekt vid svår EGPA, men evidensen är mindre omfattande än för GPA och MPA [11,13]. Rituximab är särskilt rimligt vid tidigare hög cyklofosfamidexponering, fertilitetsönskemål, återfall efter cyklofosfamid eller kontraindikation mot cyklofosfamid. Cyklofosfamid föredras ofta vid mycket svår eosinofil myokardit eller gastrointestinal sjukdom, men jämförande evidens är begränsad.

Plasmautbyte rekommenderas inte rutinmässigt vid EGPA. Det kan i undantagsfall övervägas vid samtidig anti-GBM-sjukdom. Evidens för nytta vid alveolär blödning eller isolerad EGPA-glomerulonefrit saknas.

Icke organhotande sjukdom

Prednisolon omkring 0,5 till 1 mg/kg dagligen används vanligen initialt och reduceras därefter individuellt. Det finns ingen väl validerad nedtrappningsregim specifikt för EGPA. EULAR rekommenderar vid AAV att sikta på omkring 5 mg prednisolonekvivalent dagligen inom fyra till fem månader när sjukdomskontrollen tillåter det [12]. Vid EGPA kan astma och rinosinuit försvåra en sådan nedtrappning.

Glukokortikoid som monoterapi kan ge initial remission hos många med FFS 0, men recidiv och behandlingsrelaterad skada är vanliga. I en randomiserad studie förbättrade tillägg av azatioprin inte remission, recidivfrekvens, glukokortikoidbehov eller astma- och sinuitutfall hos patienter utan negativa prognostiska faktorer [14]. Rutinmässigt azatioprintillägg till alla nydiagnostiserade med lindrig sjukdom kan därför inte motiveras enbart av denna studie.

Mepolizumab bör övervägas tidigt vid icke organhotande EGPA med recidiv, refraktär sjukdom eller glukokortikoidberoende astma och ÖNH-sjukdom. I MIRRA-studien gav mepolizumab 300 mg subkutant var fjärde vecka fler veckor i remission och lägre recidivfrekvens än placebo. Minst 24 veckors ackumulerad remission uppnåddes av 28 procent jämfört med 3 procent, och den årliga recidivfrekvensen var 1,14 jämfört med 2,27. Under studiens sista veckor använde 44 procent högst 4 mg prednisolon dagligen jämfört med 7 procent med placebo [15]. Med en bredare definition av klinisk nytta hade 78 till 87 procent någon relevant behandlingsvinst [16].

MIRRA exkluderade aktiv organhotande eller livshotande sjukdom och hade få ANCA-positiva deltagare. Mepolizumab ska därför inte ersätta cyklofosfamid eller rituximab vid akut allvarlig vaskulit.

Benralizumab 30 mg subkutant var fjärde vecka var inte sämre än mepolizumab 300 mg var fjärde vecka i MANDARA-studien. Remission vid både vecka 36 och 48 uppnåddes av 59 respektive 56 procent. Full utsättning av oral glukokortikoid under vecka 48 till 52 uppnåddes av 41 respektive 26 procent [17]. Benralizumabs regulatoriska status, subvention och plats i svensk vård kan förändras och ska kontrolleras innan behandling.

Underhållsbehandling

Efter cyklofosfamidinduktion bör behandlingen växlas till ett mindre toxiskt underhållsalternativ när remission har uppnåtts. Vanliga alternativ är:

• Azatioprin 2 mg/kg dagligen, ibland titrerat upp till 3 mg/kg dagligen
• Metotrexat 15 till 25 mg en gång per vecka, högst omkring 0,3 mg/kg per vecka
• Rituximab 500 mg intravenöst var sjätte månad i utvalda fall
• Mepolizumab 300 mg subkutant var fjärde vecka, särskilt vid recidiverande eosinofil, astmatisk eller sinonasal sjukdom

Underhållsbehandlingens optimala längd är inte fastställd. Efter svår eller recidiverande sjukdom används ofta minst 18 till 24 månader, ibland längre. Cyklofosfamid ska inte användas som långvarig underhållsbehandling.

Observationsdata stödjer rituximab vid vaskulitiska recidiv och mepolizumab vid glukokortikoidberoende astma. I en europeisk kohort var remission efter rituximab 49 procent, medan mepolizumab gav remission hos 78 procent av en grupp som huvudsakligen behandlades för glukokortikoidberoende astma. Grupperna hade olika sjukdomsaktivitet och resultaten medger därför inte direkt jämförelse [18].

Läkemedelsdoser

Behandling av astma och ÖNH-sjukdom

Astma behandlas parallellt enligt etablerade astmariktlinjer, med inhalationssteroid och långverkande bronkdilaterare efter behov. Astmakontroll ska bedömas separat från systemisk vaskulitaktivitet. Försämrad hosta eller dyspné kan bero på astma, infektion, lunginfiltrat, alveolär blödning, hjärtsvikt eller lungemboli.

Kronisk rinosinuit behandlas med nasal glukokortikoid och regelbundna koksaltsköljningar. ÖNH-kirurgi kan lindra mekanisk obstruktion men näspolyper återkommer ofta om den systemiska inflammationen inte kontrolleras.

Leukotrienreceptorantagonister är inte kontraindicerade. Tidigare rapporterade samband mellan montelukast och EGPA bedöms till stor del bero på att läkemedlet sätts in vid svårare astma och möjliggör glukokortikoidnedtrappning, vilket kan avtäcka redan befintlig EGPA [13].

Infektionsprofylax och toxicitetsreduktion

Trimetoprim-sulfametoxazol bör ges som Pneumocystisprofylax vid behandling med cyklofosfamid, rituximab eller högdos glukokortikoid, om kontraindikation saknas. Profylax har i retrospektiva AAV-material minskat både Pneumocystis-pneumoni och andra allvarliga infektioner [11].

Före rituximab eller cyklofosfamid bör hepatit B-status, vaccinationer och infektionsrisk värderas. Immunglobuliner kontrolleras före rituximab och därefter vid upprepade kurer eller återkommande infektioner. Levande vaccin undviks under betydande immunsuppression.

Benhälsa, blodtryck, glukos, kardiovaskulär risk, katarakt och glaukom ska följas vid glukokortikoidbehandling. Kalcium, D-vitamin och osteoporosbehandling ges efter individuell frakturrisk.

Cyklofosfamid kan ge infertilitet, prematur menopaus, hemorragisk cystit, benmärgshämning och dosberoende risk för bland annat urinblåsecancer och myeloid neoplasi. Fertilitetsbevarande åtgärder ska diskuteras före behandling när situationen tillåter det.

Graviditet

Graviditet bör om möjligt planeras under stabil remission och tillsammans med obstetriker och vaskulitspecialist. Metotrexat och cyklofosfamid är kontraindicerade under graviditet. Azatioprin och vissa glukokortikoidregimer kan användas efter individuell bedömning. Data för biologiska läkemedel vid EGPA under graviditet är begränsade. I en metaanalys av 92 graviditeter vid olika AAV-diagnoser var frekvensen för förtidsbörd 18 procent, fostertillväxthämning 20 procent och sjukdomsskov 28 procent [19].

Uppföljning och prognos

Klinisk uppföljning

Uppföljningen ska väga samman symtom, status, laboratorieprov och organspecifika undersökningar. Varken ANCA-titer, eosinofiltal, CRP eller SR är tillräckligt känsliga och specifika för att ensamma styra behandlingen.

Vid varje besök bör följande värderas:

• Astmakontroll, exacerbationer och behov av peroral glukokortikoid
• Nästäppa, polyper, luktförmåga och sinuitbesvär
• Nytillkommen smärta, parestesi, muskelsvaghet eller gångsvårigheter
• Hudutslag och purpura
• Bröstsmärta, palpitationer, synkope och hjärtsviktssymtom
• Buksmärta, gastrointestinal blödning och viktnedgång
• Blodtryck och kliniska tecken på infektion eller läkemedelstoxicitet

Blodstatus med differentialräkning, CRP, kreatinin, eGFR, leverstatus och urinanalys kontrolleras regelbundet. Troponin, natriuretisk peptid, EKG, ekokardiografi eller hjärtmagnetkamera upprepas vid tidigare hjärtengagemang eller nytillkomna symtom. Spirometri används för astmauppföljning. Neurofysiologi upprepas främst när kliniken är oklar eller progress misstänks.

Ett stigande eosinofiltal kan föregå recidiv, men påverkas starkt av glukokortikoid och anti-IL-5-behandling. Ett normalt eosinofiltal under mepolizumab eller benralizumab utesluter inte aktiv ANCA-medierad vaskulit. På samma sätt kan MPO-ANCA kvarstå i remission eller vara negativt vid recidiv. Behandlingseskalering ska därför bygga på dokumenterad klinisk sjukdomsaktivitet [11].

Recidiv eller permanent skada

Vid försämring måste aktiv inflammation skiljas från permanent organskada, astma, infektion och läkemedelsbiverkan.

• Nytillkommen nervsmärta eller muskelsvaghet talar mer för aktiv neuropati än stabil känselnedsättning.
• Stigande troponin, ödem på hjärtmagnetkamera eller ny systolisk dysfunktion talar för aktiv hjärtsjukdom, medan isolerad fibros kan vara permanent skada.
• Eosinofili med försämrad astma men utan systemiska manifestationer kan motivera eosinofilriktad behandling snarare än cyklofosfamid.
• Hematuri med erytrocytcylindrar och stigande kreatinin talar för aktiv glomerulonefrit.
• Feber och CRP-stegring under immunsuppression kräver aktiv infektionsdiagnostik innan inflammationen tillskrivs EGPA.

Svårt systemiskt recidiv behandlas som ny organhotande sjukdom med högdos glukokortikoid och rituximab eller cyklofosfamid. Icke organhotande recidiv behandlas med optimerad lokal luftvägsbehandling, tillfällig glukokortikoidjustering och ofta mepolizumab eller annat glukokortikoidsparande läkemedel.

Prognos

Överlevnaden har förbättrats kraftigt med modern behandling. I en långtidskohort var den totala överlevnaden 93,1 procent efter en medianuppföljning på sex år, men 83,2 procent hade någon bestående skada och 81,1 procent fick minst ett recidiv [20]. I en annan prospektivt följd kohort var sjuårsöverlevnaden 90 procent. Fyrtioen procent av dem som uppnått första remission fick recidiv, ofta när prednisolondosen hade reducerats under 10 mg dagligen [21].

Vanliga bestående problem är svår astma, kronisk rinosinuit, neuropatisk smärta, muskelsvaghet, njurfunktionsnedsättning och hjärtskada. Prognosen avgörs därför inte enbart av överlevnad, utan också av recidivbörda, permanent organskada och behandlingstoxicitet.

Hjärtpåverkan, gastrointestinalt engagemang, njursvikt och hög ålder är negativa prognostiska faktorer. MPO-ANCA-positivitet har i flera kohorter varit associerad med fler vaskulitiska manifestationer och ibland högre recidivrisk, medan ANCA-negativitet är kopplad till mer eosinofil hjärtsjukdom. Dessa gruppskillnader är inte tillräckliga för att förutsäga en enskild patients förlopp. Långsiktig, strukturerad och multidisciplinär uppföljning är därför nödvändig även efter klinisk remission.

Källor

1. Jakes RW m.fl. Burden of illness associated with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: a systematic literature review and meta-analysis. Clinical Rheumatology 2021. PMID: 34159493
2. Fijolek J, Radzikowska E. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: Advances in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Frontiers in Medicine 2023. PMID: 37215720
3. Khoury P m.fl. HES and EGPA: Two Sides of the Same Coin. Mayo Clinic Proceedings 2023. PMID: 37419574
4. Sokolowska BM m.fl. ANCA-positive and ANCA-negative phenotypes of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: outcome and long-term follow-up of 50 patients from a single Polish center. Clinical and Experimental Rheumatology 2014. PMID: 24854371
5. Koike H m.fl. ANCA-Associated Vasculitic Neuropathies: A Review. Neurology and Therapy 2022. PMID: 35044596
6. Zampieri M m.fl. Cardiac involvement in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: Prospective evaluation at a tertiary referral centre. European Journal of Internal Medicine 2021. PMID: 33358337
7. Reggiani F m.fl. Renal involvement in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Frontiers in Medicine 2023. PMID: 37790127
8. Emmi G m.fl. Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Nature Reviews Rheumatology 2023. PMID: 37161084
9. Pyo JY m.fl. Comparison of the 2022 ACR/EULAR Classification Criteria for Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis with Previous Criteria. Yonsei Medical Journal 2023. PMID: 36579374
10. Rathmann J, Segelmark M, Mohammad AJ. Evaluation of the ACR/EULAR 2022 criteria for classification of ANCA-associated vasculitis in a population-based cohort from Sweden. Rheumatology 2024. PMID: 37758240
11. Sanchez-Alamo B m.fl. Systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: Part 2. RMD Open 2023. PMID: 37349121
12. Hellmich B m.fl. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 36927642
13. Springer JM m.fl. Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Test Accuracy and Benefits and Harms of Common Treatments. ACR Open Rheumatology 2021. PMID: 33512787
14. Puéchal X m.fl. Adding Azathioprine to Remission-Induction Glucocorticoids for Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis, Microscopic Polyangiitis, or Polyarteritis Nodosa Without Poor Prognosis Factors: A Randomized, Controlled Trial. Arthritis & Rheumatology 2017. PMID: 28678392
15. Wechsler ME m.fl. Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28514601
16. Steinfeld J m.fl. Evaluation of clinical benefit from treatment with mepolizumab for patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2019. PMID: 30578883
17. Wechsler ME m.fl. Benralizumab versus Mepolizumab for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38393328
18. Canzian A m.fl. Use of Biologics to Treat Relapsing and/or Refractory Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis: Data From a European Collaborative Study. Arthritis & Rheumatology 2021. PMID: 33001543
19. Partalidou S m.fl. Pregnancy outcomes in ANCA-associated vasculitis patients: A systematic review and meta-analysis. Joint Bone Spine 2023. PMID: 37419307
20. Durel CA m.fl. Long-Term Followup of a Multicenter Cohort of 101 Patients With Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis. Arthritis Care & Research 2016. PMID: 26315340
21. Samson M m.fl. Long-term outcomes of 118 patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis enrolled in two prospective trials. Journal of Autoimmunity 2013. PMID: 23590801