Obesitas: genetik, monogena och syndromala former

Sammanfattning

Obesitas har en stark men heterogen genetisk komponent. Tvilling-, familje- och adoptionsstudier visar att genetiska faktorer ofta förklarar omkring 40 till 70 procent av variationen i BMI, med högre skattningar i vissa tvillingstudier. Ärftlighet innebär dock inte genetisk determinism. Den beskriver variationen i en viss population och miljö, inte hur stor del av en enskild persons obesitas som är genetiskt orsakad [1,2].

Hos de flesta patienter är obesitas polygen. Hundratals eller tusentals vanliga varianter med liten individuell effekt samverkar med bland annat kostmiljö, fysisk aktivitet, sömn, läkemedel, socioekonomiska förhållanden och psykologiska faktorer. Polygena riskpoäng kan på gruppnivå beskriva genetisk benägenhet, men har ännu begränsad klinisk nytta för diagnostik eller val av behandling hos en enskild patient [3-5].

Monogen och syndromal obesitas är betydligt ovanligare. I selekterade grupper av barn med svår, tidigt debuterande obesitas uppskattas genetiska obesitasformer till omkring 5 till 10 procent, men utfallet varierar med inklusionskriterier, population och testmetod [6,7]. Uppgiften att upp till 20 procent av alla barn med svår obesitas skulle ha en högpenetrant mutation eller kromosomavvikelse är därför för generell. I kliniska sekvenseringskohorter ligger det säkert fastställda diagnostiska utfallet ofta omkring 3 till 5 procent.

De viktigaste varningssignalerna är:

• Svår obesitas med debut före 5 års ålder
• Snabb viktuppgång under spädbarnsår eller tidig barndom
• Uttalad hyperfagi, bristande mättnad eller matletande beteende
• Familjehistoria med svår tidig obesitas eller konsanguinitet
• Utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning eller autismspektrumtillstånd
• Dysmorfa drag, missbildningar, synnedsättning, hörselnedsättning eller njursjukdom
• Specifika endokrina eller gastrointestinala fynd, exempelvis ACTH-brist, hypogonadism, återkommande hypoglykemi eller neonatal diarré

Den centrala biologiska mekanismen vid många monogena former är störd leptin-melanokortinsignalering i hypotalamus. Diagnosen kan få direkt terapeutisk betydelse. Kongenital leptinbrist kan behandlas med rekombinant leptin. Setmelanotid, en MC4R-agonist, kan minska hyperfagi och kroppsvikt vid genetiskt bekräftad POMC-, PCSK1- eller LEPR-brist samt vid Bardet-Biedls syndrom. Vanlig heterozygot MC4R-brist är däremot inte en etablerad indikation för setmelanotid [6-8].

Förvärvad hypotalamisk obesitas efter exempelvis kraniofaryngeom är inte genetisk, men kan kliniskt likna monogen obesitas. Tillståndet kännetecknas av snabb viktuppgång efter hypotalamusskada, minskad energiförbrukning och ofta samtidiga hypofysära, autonoma och sömnrelaterade störningar. Behandlingen är specialistkrävande, och evidensen för farmakoterapi är fortfarande begränsad.

Polygen obesitas och ärftlighet

Vad innebär ärftlighet?

Ärftlighet, heritabilitet, anger hur stor del av variationen i en egenskap inom en viss population som statistiskt kan tillskrivas genetiska skillnader. Begreppet ska inte tolkas som att en viss andel av en enskild persons obesitas är genetisk.

I en klassisk sammanställning av fler än 25 000 tvillingpar samt omkring 50 000 biologiska och adopterade familjemedlemmar var BMI-korrelationen 0,74 mellan enäggstvillingar och 0,32 mellan tvåäggstvillingar. Den sammanvägda analysen talade för att genetiska faktorer förklarade cirka två tredjedelar av BMI-variationen i den studerade populationen [1]. Senare litteratur brukar ange ett intervall omkring 40 till 70 procent, med högre skattningar i vissa populationer med svår eller tidigt debuterande obesitas [2,6].

Heritabiliteten kan förändras över tid. I en miljö där energität mat är lättillgänglig, fysisk aktivitet begränsas och sömnen störs kan genetiska skillnader få större fenotypiskt genomslag. En hög heritabilitet motsäger därför inte att samhälls- och miljöförändringar är avgörande för obesitasepidemin.

Genetisk arkitektur

Obesitas kan genetiskt beskrivas som ett kontinuum:

Gränserna är inte absoluta. En patogen variant kan ha varierande penetrans och påverkas av andra gener och miljöfaktorer. Samma gen kan dessutom ge både en isolerad obesitasfenotyp och en mer komplex neuroendokrin eller neuropsykiatrisk bild.

Vanliga riskvarianter

Vanliga BMI-associerade varianter förekommer bland annat nära eller i gener som FTO och MC4R. Varje riskallel har liten genomsnittlig effekt. Äldre studier uppskattade exempelvis effekten av vanliga FTO-riskalleler till omkring 0,4 kg/m² högre BMI per riskallel [3]. Effekten är statistisk och kan inte användas för att förutsäga en individs framtida vikt med kliniskt tillräcklig precision.

Genetiska effekter är också åldersberoende. I HUNT-studien förklarade en polygen riskpoäng framtagen för barndoms-BMI 6,7 procent av BMI-variationen vid 12 till 15 års ålder, medan motsvarande riskpoäng för vuxen-BMI förklarade 2,4 procent. I vuxen ålder var den vuxenspecifika riskpoängen starkare [4]. En annan longitudinell studie visade att en riskpoäng baserad på 32 BMI-varianter var associerad med tidigare och högre adiposity rebound samt en gradvis divergerande BMI-kurva under barndomen, men förklarade mindre än 1 procent av den totala BMI-variationen [5].

Polygena riskpoäng i kliniken

En polygen riskpoäng summerar effekten av många riskalleler. Metoden kan användas i forskning för att:

• Studera viktutveckling över livsförloppet
• Identifiera grupper med högre statistisk risk
• Undersöka samband mellan tidig obesitas och senare sjukdom
• Förstå hur genetiska effekter varierar mellan barndom och vuxen ålder

För rutinmässig klinisk diagnostik finns flera begränsningar:

• Riskpoängen förklarar endast en del av BMI-variationen.
• Resultatet ger sällan ett tydligt behandlingsval.
• Prediktionsförmågan varierar med ålder.
• Riskpoäng framtagna i en genetisk population kan fungera sämre i andra populationer.
• En hög riskpoäng är inte diagnostisk för obesitas.
• En låg riskpoäng utesluter inte framtida svår obesitas.

Polygen riskpoäng bör därför inte ersätta anamnes, tillväxtkurva, bedömning av läkemedel och samsjuklighet eller utredning av misstänkt monogen obesitas.

Gen och miljö samverkar

Den snabba globala ökningen av obesitas kan inte förklaras av förändrad allelfrekvens. Den återspeglar att genetisk sårbarhet uttrycks i en förändrad miljö. Kliniskt relevanta faktorer är bland annat:

• Tillgång till energität mat
• Sömnbrist och dygnsrytmstörning
• Låg fysisk aktivitet och mycket stillasittande
• Psykisk ohälsa, stress och hetsätningsproblematik
• Viktökande läkemedel, särskilt vissa antipsykotika, antidepressiva, antiepileptika, glukokortikoider och insulin
• Socioekonomiska faktorer och matosäkerhet
• Tidiga biologiska faktorer, inklusive intrauterin miljö

Den genetiska predispositionen förefaller framför allt påverka central aptitreglering, födopreferenser, belöningssystem och mättnad. Föreställningen att genetisk obesitas vanligen orsakas av en isolerat låg basalmetabolism är alltför förenklad.

Leptin-melanokortinvägen

Hypotalamus integrerar långsiktiga signaler om energilager med kortsiktiga signaler från mag-tarmkanalen och hjärnstammen. I nucleus arcuatus finns två centrala neuronpopulationer:

• POMC-neuron, som hämmar födointag och stimulerar energiförbrukning
• NPY- och AgRP-neuron, som stimulerar hunger och energihushållning

Leptin frisätts främst från fettväv i proportion till energilagren. Leptin binder till leptinreceptorn på hypotalamiska neuron, stimulerar POMC-systemet och hämmar NPY- och AgRP-systemet. POMC klyvs av prohormonkonvertas 1/3, som kodas av PCSK1, till bland annat melanocytstimulerande peptider. Dessa aktiverar MC4R i paraventrikulära och andra hypotalamiska neuron. Resultatet blir ökad mättnad och energiförbrukning [7,8].

En genetisk defekt uppströms om en fungerande MC4R kan i vissa fall kringgås med en MC4R-agonist. Om själva receptorn saknar funktion är förutsättningarna annorlunda. Detta förklarar varför setmelanotid har etablerad effekt vid vissa POMC-, PCSK1- och LEPR-defekter men inte är en generell behandling av alla mutationer i melanokortinvägen.

Monogen obesitas

Kongenital leptinbrist

Bialleliska patogena varianter i LEP orsakar vanligtvis uttalad hyperfagi och snabb viktuppgång redan under de första levnadsmånaderna. Associerade fynd kan vara hypogonadotrop hypogonadism, försenad pubertet och återkommande infektioner.

Serumleptin är oftast mycket lågt eller omätbart, men ett normalt immunreaktivt leptinvärde utesluter inte tillståndet. Vissa mutationer ger ett cirkulerande men biologiskt inaktivt eller receptorantagonistiskt leptin. En systematisk kartläggning identifierade 28 homozygota LEP-varianter hos 148 rapporterade patienter och delade in dem i klassisk hormonbrist, biologiskt inaktivt hormon och antagonistiskt hormon [9].

Behandling med rekombinant humant leptin, metreleptin, kan ge en snabb minskning av hyperfagi, fettmassa och kroppsvikt samt förbättra hyperinsulinemi, leversteatos och hypogonadism. Behandlingen behöver styras av ett specialistcentrum. Dosering kan inte enbart baseras på diagnosnamnet eftersom antagonistiska leptinvarianter kan kräva en individualiserad strategi [9].

Metreleptin ska inte användas som generell behandling av vanlig obesitas, där leptinnivåerna vanligen är höga och leptinresistens föreligger.

Leptinreceptorbrist

Bialleliska patogena varianter i LEPR orsakar autosomalt recessiv obesitas. Barnen har ofta normal födelsevikt men utvecklar intensiv hunger, matletande beteende och svår obesitas tidigt. Hypogonadotrop hypogonadism är vanlig. Infektionsbenägenhet har beskrivits men är mindre konsekvent än vid fullständig leptinbrist.

Leptinnivån är vanligen proportionell mot fettmassan och är därför inte diagnostisk. Rekombinant leptin saknar effekt eftersom receptorn är defekt. Setmelanotid kan däremot aktivera MC4R nedströms om leptinreceptorn.

POMC-brist

Bialleliska funktionsnedsättande varianter i POMC ger:

• Svår hyperfagi och tidig obesitas
• ACTH-brist och risk för livshotande binjurebarksvikt
• Neonatal hypoglykemi och ibland kolestas
• Hypopigmentering, ofta rött hår hos personer med ljus genetisk bakgrund

Pigmenteringsfenotypen varierar med genetisk bakgrund och ska inte användas som obligat kriterium. Misstänkt POMC-brist kräver omedelbar endokrin utredning och behandling av eventuell kortisolbrist, oberoende av obesitasbehandlingen.

PCSK1-brist

PCSK1 kodar för prohormonkonvertas 1/3, som behövs för klyvning av flera prohormoner. Biallelisk brist kan ge:

• Svår neonatal eller tidig enteropati med diarré
• Postprandiell hypoglykemi på grund av störd proinsulinklyvning
• Hyperfagi och obesitas som utvecklas senare under barndomen
• Hypogonadotrop hypogonadism
• Central hypotyreos eller ACTH-brist
• I vissa fall diabetes insipidus

Kombinationen neonatal diarré och senare hyperfagisk obesitas är särskilt vägledande.

MC4R-brist

Funktionsnedsättande varianter i MC4R är den vanligaste kända monogena orsaken till obesitas. I selekterade grupper med svår tidig obesitas påvisas sådana varianter hos ungefär 2 till 5 procent [8]. Heterozygota bärare har mycket varierande penetrans. Vissa utvecklar svår obesitas i barndomen, medan andra får måttlig övervikt eller ingen tydlig fenotyp.

Typiska drag är:

• Tidig hyperfagi
• Accelererad längdtillväxt under barndomen
• Ökad fettfri massa
• Hyperinsulinemi
• Familjär förekomst över flera generationer vid dominant nedärvning

Dominant nedärvning är vanligast, men bialleliska varianter kan ge en svårare fenotyp. Benämningen kodominant används ibland för att beskriva dosberoendet, men den kliniska penetransen är ofullständig.

Setmelanotid är inte rutinmässigt indicerat vid vanlig heterozygot MC4R-brist. En fullständig receptorförlust kan inte kringgås med en receptoragonist. GLP-1-receptoragonister kan däremot ha effekt via delvis MC4R-oberoende mekanismer, men underlaget vid genetisk MC4R-brist är ännu begränsat [6].

Andra monogena former

Fenotypen överlappar mellan generna. Utvecklingsförsening utesluter därför inte monogen leptin-melanokortinrelaterad obesitas, och frånvaro av dysmorfi utesluter inte en kromosomal avvikelse.

Riktad farmakologisk behandling

Metreleptin

Metreleptin är substitutionsbehandling vid verifierad kongenital leptinbrist. Effekten kan vara dramatisk, men behandlingen kräver:

• Molekylär diagnos och funktionell bedömning av varianten
• Specialistuppföljning
• Kontroll av tillväxt, pubertet, metabol status och immunologiska komplikationer
• Uppmärksamhet på antikroppsutveckling och andra sällsynta säkerhetssignaler

Metreleptin har ingen förväntad effekt vid LEPR-, POMC-, PCSK1- eller MC4R-brist.

Setmelanotid vid POMC-, PCSK1- och LEPR-brist

Setmelanotid är en selektiv MC4R-agonist som ges subkutant. I två små öppna fas 3-studier uppnådde 8 av 10 patienter med POMC-brist och 5 av 11 med LEPR-brist minst 10 procents viktnedgång efter ungefär ett års behandling. Den maximala hungerskattningen minskade i genomsnitt med 27 procent respektive 44 procent [10].

Studierna var små, saknade parallell kontrollgrupp under huvuddelen av behandlingen och inkluderade extremt sällsynta sjukdomar. Effekten är ändå betydande jämfört med sjukdomarnas naturliga förlopp. Historiska tillväxtdata visar kontinuerlig viktuppgång och begränsad varaktig effekt av kostbehandling, motion och kirurgi före riktad behandling [12].

Vanliga biverkningar är:

• Hudhyperpigmentering
• Reaktioner vid injektionsstället
• Illamående och kräkningar
• Huvudvärk

Psykiskt mående och hudförändringar behöver följas. Behandlingen bör initieras av ett centrum med erfarenhet av sällsynt genetisk obesitas.

Setmelanotid vid Bardet-Biedls syndrom

I en fas 3-studie med 38 deltagare med Bardet-Biedls eller Alströms syndrom uppnådde 32,3 procent av deltagarna från 12 års ålder minst 10 procents viktnedgång efter 52 veckor. Samtliga som nådde det primära effektmåttet hade Bardet-Biedls syndrom. Bland vuxna med Bardet-Biedls syndrom uppnådde 46,7 procent minst 10 procents viktnedgång, och hungern minskade kliniskt relevant hos många deltagare [13].

Effekten vid Alströms syndrom kunde inte visas, men underlaget bestod endast av sex patienter. Setmelanotid ska därför inte betraktas som etablerad obesitasbehandling vid Alströms syndrom.

En senare öppen fas 3-studie inkluderade tolv barn mellan 2 och 5 år med POMC- eller LEPR-brist eller Bardet-Biedls syndrom. Efter 52 veckor hade tio barn minskat BMI-z-poängen med minst 0,2, och den genomsnittliga BMI-förändringen var minus 18 procent. Studien var liten och okontrollerad men stödjer möjligheten till tidig behandling [14].

Exakt godkänd åldersgräns, subvention och tillgång måste kontrolleras mot aktuell produktinformation och svenska beslut. Svensk tillgång kan avvika från internationella godkännanden.

Behandling vid MC4R-brist och andra former

Vid heterozygot MC4R-brist finns ingen etablerad genspecifik läkemedelsbehandling. Sedvanliga obesitasläkemedel kan övervägas utifrån ålder, svårighetsgrad och samsjuklighet. Begränsade data tyder på att liraglutid kan ge viktnedgång även vid MC4R-brist, men större kontrollerade studier saknas [6].

Vid gener där riktad behandling inte finns bör diagnosen ändå påverka vården genom att:

• Minska felaktig skuldbeläggning
• Motivera tidig och långvarig behandling
• Styra screening av organspecifika komplikationer
• Möjliggöra genetisk vägledning
• Underlätta tillgång till kliniska studier

Syndromal obesitas

Syndromal obesitas innebär att obesitas förekommer tillsammans med andra karakteristiska fynd, exempelvis utvecklingsavvikelse, dysmorfi, sensorisk funktionsnedsättning, missbildningar eller organsjukdom. Fler än 80 syndrom har beskrivits [7,8].

Prader-Willis syndrom

Prader-Willis syndrom orsakas av uteblivet uttryck av paternellt aktiva gener i kromosomregion 15q11-q13. Vanligaste mekanismerna är paternal deletion, maternell uniparental disomi eller imprintingdefekt.

Den kliniska utvecklingen är fasberoende:

1. Prenatal hypokinesi och ofta låg födelsevikt
2. Uttalad neonatal hypotoni och matningssvårigheter
3. Gradvis ökad vikt utan tydligt ökad aptit
4. Tilltagande matintresse
5. Hyperfagi, bristande mättnad och matletande beteende

Associerade fynd är kortvuxenhet, små händer och fötter, hypogonadism, utvecklingsavvikelse, kognitiv rigiditet, affektutbrott, hudplockning och sömnstörningar [15].

Diagnosen bekräftas med metyleringsanalys. Metyleringsanalysen påvisar syndromet men behöver kompletteras för att bestämma genetisk subtyp och återupprepningsrisk.

Behandlingen omfattar säkrad matmiljö, strukturerade måltider, fysisk aktivitet, tillväxthormon när detta är lämpligt, behandling av hypogonadism och annan endokrin brist samt psykologiska och habiliterande insatser. Obstruktiv och central sömnapné måste uppmärksammas, särskilt inför tillväxthormonbehandling och kirurgi.

Bardet-Biedls syndrom

Bardet-Biedls syndrom är en autosomalt recessiv ciliopati. Centrala fynd är:

• Tidigt debuterande obesitas och hyperfagi
• Stav-tappdystrofi med tilltagande synnedsättning
• Postaxiell polydaktyli
• Njuranomalier eller kronisk njursjukdom
• Hypogonadism eller genitala anomalier
• Inlärningssvårigheter eller neuropsykiatrisk påverkan

Minst 26 gener är associerade med syndromet. Genetisk diagnostik har hög träffsäkerhet hos patienter som uppfyller kliniska kriterier. Bred panelanalys som även omfattar närliggande ciliopatier rekommenderas ofta som första molekylära metod [16].

Uppföljningen ska vara livslång och omfatta syn, njurfunktion, blodtryck, glukosmetabolism, blodfetter, lever, sömnapné, pubertet och ätbeteende. Setmelanotid är en riktad behandlingsmöjlighet för vissa patienter.

Alströms syndrom

Alströms syndrom orsakas av bialleliska patogena varianter i ALMS1. Typiska manifestationer är:

• Kon- och stavdystrofi med tidig synnedsättning
• Progressiv sensorineural hörselnedsättning
• Kardiomyopati, ibland redan under spädbarnsåret
• Tidig bålfetma
• Uttalad insulinresistens och tidig typ 2-diabetes
• Hypertriglyceridemi
• Progressiv lever- och njursjukdom

Insulinresistensen kan vara oproportionerligt svår i förhållande till BMI. Syndromet är progressivt och kräver samordnad uppföljning av hjärta, hörsel, syn, njurar, lever och endokrina funktioner [17]. Setmelanotids effekt är inte fastställd.

Andra viktiga syndrom

Vid syndromal obesitas bör kromosomarray ofta ingå, särskilt vid utvecklingsavvikelse, autism, dysmorfi eller missbildningar. Om arrayen är negativ kan bred genpanel, exom- eller genomsekvensering bli aktuell [18].

Indikationer för genetisk utredning

Viktigaste kriterierna

Internationella riktlinjer och kliniska översikter rekommenderar genetisk utredning framför allt vid svår obesitas som debuterar före 5 års ålder, särskilt om hyperfagi eller tydlig familjehistoria föreligger [6,8,19].

Åldersgränsen 10 år är för ospecifik som ensam indikation. Debut före 10 års ålder kan stärka misstanken i en samlad bedömning, men den bäst etablerade röda flaggan är svår obesitas före 5 års ålder.

Svår obesitas hos barn kan definieras som BMI på minst 120 procent av den ålders- och könsspecifika 95:e percentilen, eller enligt motsvarande nationell definition. Tillväxtkurvans förlopp är viktigare än ett enstaka BMI-värde.

Röda flaggor

Genetisk utredning bör övervägas vid en eller flera av följande omständigheter:

• Svår obesitas före 5 års ålder
• Snabb viktuppgång under de första två levnadsåren
• Hyperfagi eller patologiskt matletande
• Avvikande mättnad som skapar betydande familjekonflikter eller kräver låst matmiljö
• Flera familjemedlemmar med mycket svår tidig obesitas
• Konsanguinitet
• Utvecklingsförsening, språkstörning eller intellektuell funktionsnedsättning
• Autism eller uttalade beteendeavvikelser tillsammans med tidig obesitas
• Dysmorfa drag eller medfödda missbildningar
• Retinal dystrofi, synnedsättning eller hörselnedsättning
• Polydaktyli eller brachydaktyli
• Njuranomali eller oförklarad njurfunktionsnedsättning
• Hypogonadism eller utebliven pubertet
• Kortvuxenhet eller accelererad längdtillväxt som inte passar den vanliga tillväxtkurvan
• ACTH-brist, central hypotyreos eller flera hypofysära brister
• Neonatal diarré, återkommande hypoglykemi eller uttalad hyperinsulinemi
• Otillräcklig och kortvarig effekt av väl genomförd obesitasbehandling

Hyperfagi ska beskrivas konkret. Fråga om hur snabbt patienten äter, hur länge mättnad varar, om barnet stjäl eller gömmer mat, söker mat nattetid, äter ur sopor eller blir påtagligt oroligt när mat begränsas.

Anamnes och status

Utredningen bör omfatta:

• Graviditets- och förlossningsanamnes
• Födelsevikt och neonatal matningsförmåga
• Fullständig längd-, vikt-, BMI- och huvudomfångskurva
• Tidpunkt för obesitasdebut och adiposity rebound
• Utveckling, skolgång, språk och beteende
• Syn, hörsel, sömn och epilepsi
• Pubertetsutveckling
• Läkemedelsanamnes
• Tre generationers släktanamnes med viktutveckling och konsanguinitet
• Dysmorfologiskt, neurologiskt och endokrint status
• Bedömning av händer, fötter, hud, genitalia och synfunktion

Migrän, epilepsi eller neurofibromatos i släkten är inte i sig etablerade indikationer för en obesitasgenpanel. De kan däremot vara relevanta när de ingår i en bredare neurologisk eller syndromal fenotyp.

Val av genetisk metod

Genpaneler ger ofta god täckning och snabbare svar, men begränsas till kända gener. Exomsekvensering är bredare men kan missa vissa intronvarianter, repeat-expansioner, metyleringsfel och strukturella avvikelser. Genomsekvensering ger bredare täckning men kräver omfattande bioinformatisk och klinisk tolkning.

En variant av oklar signifikans bekräftar inte diagnosen och ska inte ensam ligga till grund för riktad behandling. Segregationsanalys, funktionella data och omprövning efter några år kan behövas.

I en belgisk klinisk kohort med 223 patienter med tidigt debuterande obesitas var det diagnostiska utfallet 3,1 procent med en 44-geners panel och 4,9 procent efter kompletterande analyser. Över hälften hade minst en variant av oklar signifikans, vilket illustrerar risken för överdiagnostik om osäkra varianter felaktigt klassificeras som sjukdomsorsakande [21].

Genetisk vägledning

En fastställd diagnos bör följas av genetisk vägledning. Återupprepningsrisken varierar:

• Autosomalt recessiva tillstånd ger vanligen 25 procents risk för varje syskon när båda föräldrarna är bärare.
• Autosomalt dominanta tillstånd kan ge 50 procents överföringsrisk, men penetransen kan vara ofullständig.
• De flesta fall av Prader-Willis syndrom har låg återupprepningsrisk, men imprintingcenterdefekter kan ge betydligt högre risk.
• Kromosomala deletioner kan vara de novo eller nedärvda.

Testning av föräldrar och ibland andra familjemedlemmar krävs för korrekt riskbedömning.

Differentialdiagnostik

Endokrina orsaker

Endokrina sjukdomar orsakar sällan svår obesitas med bibehållen eller accelererad längdtillväxt. Kortvuxenhet eller avplanad längdtillväxt bör däremot väcka misstanke om exempelvis hypotyreos, Cushings syndrom, tillväxthormonbrist eller hypotalamus-hypofyssjukdom.

Lätt förhöjt TSH är vanligt som en konsekvens av obesitas och innebär inte automatiskt hypotyreos. Cushings syndrom bör misstänkas vid mer specifika fynd som proximal muskelsvaghet, lätt att få blåmärken, ansiktsplethora och breda rödlila striae [20].

PCOS är vanligt vid obesitas men är inte ett syndromalt obesitastillstånd och utgör inte i sig en indikation för genetisk obesitasutredning. Hyperandrogenism, menstruationsrubbning, hirsutism och akne ska utredas enligt kriterier anpassade till patientens ålder.

Läkemedel och psykiatriska tillstånd

Viktökande läkemedel kan både orsaka och förvärra obesitas. Särskilt viktiga är:

• Olanzapin och klozapin
• Mirtazapin och vissa andra antidepressiva
• Valproat och vissa andra antiepileptika
• Systemiska glukokortikoider
• Insulin och sulfonureider
• Vissa betablockerare

Hetsätningsstörning ska skiljas från genetisk hyperfagi. Vid hetsätning förekommer avgränsade episoder med kontrollförlust och efterföljande obehag. Genetisk hyperfagi är ofta mer kontinuerlig och innefattar kort mättnad, matfixering och aktivt födosökande.

Monogen diabetes och metabola sjukdomar

Monogen diabetes kan övervägas vid diabetes med atypisk fenotyp, exempelvis negativ autoantikroppsprofil, bevarad insulinsekretion och tydlig dominant släktanamnes. Detta är en separat genetisk frågeställning och inte ett typiskt tecken på monogen obesitas.

Betaoxidationsdefekter, karnitindefekter, pyruvatkarboxylasbrist och porfyri är inte vanliga orsaker till obesitas. De ska utredas vid specifika symtom som metabol dekompensation, hypoketotisk hypoglykemi, muskelsymtom, encefalopati eller attackvis buksmärta, inte genom generell screening av alla patienter med obesitas.

Förvärvad hypotalamisk obesitas

Etiologi

Förvärvad hypotalamisk obesitas kan uppstå efter:

• Kraniofaryngeom
• Andra suprasellära tumörer, exempelvis gliom och germinom
• Hypotalamuskirurgi
• Strålbehandling
• Traumatisk hjärnskada
• Inflammation eller infiltrativ sjukdom
• Langerhanscellshistiocytos

Kraniofaryngeom är den bäst studerade orsaken. Hypotalamisk obesitas förekommer hos en stor andel patienter med omfattande tumörengagemang eller behandlingsrelaterad hypotalamusskada. Risken och svårighetsgraden korrelerar med skadans utbredning, särskilt när bakre hypotalamus är involverad [7,22].

Patofysiologi

Viktuppgången beror inte enbart på ökat matintag. Viktiga mekanismer är:

• Störd leptin- och insulinsignalering
• Minskad sympatisk aktivitet och energiförbrukning
• Parasympatisk dominans och hyperinsulinemi
• Minskad spontan fysisk aktivitet
• Sömnstörning och dygnsrytmrubbning
• Hyperfagi eller bristande mättnad
• Hypofysära hormonbrister
• Läkemedelseffekter

Hyperfagi kan saknas. En patient kan utveckla svår hypotalamisk obesitas även vid kontrollerat energiintag på grund av påtagligt minskad energiförbrukning.

Klinisk bild

Typiskt ses snabb och svårkontrollerad viktuppgång efter tumördebut, kirurgi eller strålbehandling. Samtidiga fynd kan vara:

• Central hypotyreos
• ACTH-brist
• Tillväxthormonbrist
• Hypogonadotrop hypogonadism
• Argininvasopressinbrist
• Sömnapné eller hypersomni
• Temperaturdysreglering
• Beteende- och affektförändringar
• Synfältsdefekter

MR är motiverad vid nytillkommen snabb obesitas tillsammans med huvudvärk, synpåverkan, polyuri, polydipsi, avplanad längdtillväxt, flera hypofyshormonbrister eller andra neurologiska symtom. MR ska inte utföras rutinmässigt vid vanlig obesitas utan sådana fynd.

Behandling

Behandlingen ska vara multidisciplinär och omfatta endokrinolog, dietist, fysioterapeut, psykolog och vid tumörsjukdom neurokirurg och onkolog. Hypofysära hormonbrister ska behandlas korrekt, men substitution återställer sällan normal viktreglering.

Livsstilsåtgärder är viktiga för att begränsa fortsatt viktuppgång och behandla komplikationer, men ger ofta mindre viktnedgång än vid polygen obesitas.

GLP-1-receptoragonister är biologiskt intressanta eftersom delar av deras mättnadseffekt kan förmedlas utanför hypotalamus. En systematisk översikt av tio små studier med sammanlagt 54 patienter fann en genomsnittlig viktminskning på 7,4 kg bland patienter där vikt rapporterades, men underlaget dominerades av fallrapporter och fallserier [23]. I den randomiserade CRANIOEXE-studien gav exenatid inte statistiskt säkerställd större viktnedgång än placebo efter 26 veckor. Den justerade skillnaden var minus 3,1 kg med ett 95-procentigt konfidensintervall från minus 7,0 till 0,7 kg [24]. Evidensen är därför otillräcklig för att betrakta GLP-1-receptoragonister som specifikt etablerad behandling av hypotalamisk obesitas, även om de kan användas på sedvanlig obesitasindikation.

Setmelanotid har gett lovande vikt- och hungerminskning i tidiga studier av förvärvad hypotalamisk obesitas, men kontrollerade långtidsdata saknas ännu [22]. Behandlingen bör tills vidare betraktas som prövningsbehandling om den inte omfattas av en aktuell godkänd indikation.

Centralstimulerande läkemedel och andra preparat har studerats i små material. Resultaten är heterogena och kräver specialistbedömning. Sammanställningar av GLP-1-behandling visar också att behandlingssvaret varierar kraftigt och att bättre fenotypning behövs [25].

Bariatrisk kirurgi vid genetisk och hypotalamisk obesitas

Bariatrisk kirurgi kan ge betydande initial viktnedgång, men evidensen vid monogen, syndromal och hypotalamisk obesitas är begränsad. Resultaten varierar med genetisk diagnos, hyperfagins svårighetsgrad, kognitiv funktion, operationsmetod och uppföljningstid.

Vid heterozygota varianter i melanokortinvägen är kirurgi inte absolut kontraindicerad. Korttidsresultat kan likna dem vid polygen obesitas, men flera kohorter visar större långsiktig viktåtergång. Vid biallelisk LEPR-, POMC- eller MC4R-brist har uttalad viktåtergång rapporterats efter initial viktnedgång [6,7].

Vid Prader-Willis syndrom är långsiktiga resultat osäkra och komplikationsrisken kan vara förhöjd. Hyperfagi, kognitiv rigiditet, nedsatt smärtupplevelse, gastrointestinal dysmotilitet och svårigheter att följa kostrestriktioner efter operation måste beaktas. Kirurgi bör endast övervägas i ett centrum med syndromspecifik och bariatrisk expertis.

Vid Bardet-Biedls syndrom kan kirurgi övervägas individuellt, men njursjukdom, synnedsättning, neuropsykiatriska svårigheter och tillgången till riktad farmakoterapi påverkar nytta och risk [16].

Vid förvärvad hypotalamisk obesitas har Roux-en-Y gastric bypass och sleeve-gastrektomi gett viktnedgång i små serier, men resultaten är mindre förutsägbara än vid vanlig obesitas. Hormonbrister, oral läkemedelsabsorption, törststörning och neurokognitiv samsjuklighet måste vägas in [22].

Det finns inte stöd för att rutinmässigt eftersträva Hb över 100 g/l specifikt på grund av genetisk obesitas. Det finns inte heller en universell viktformel som kan användas för all anestesidosering. Dosering av anestesiläkemedel ska baseras på preparatets farmakokinetik och kan utgå från total, ideal eller justerad kroppsvikt beroende på läkemedel. Detta är en anestesiologisk bedömning.

MR inom 72 timmar och återkommande synkontroller är inte generell uppföljning efter bariatrisk kirurgi. Sådan uppföljning är relevant efter neurokirurgisk behandling av exempelvis kraniofaryngeom och ska hållas åtskild från det bariatriska kontrollprogrammet.

Praktisk handläggning

Vid misstänkt genetisk obesitas

1. Bekräfta tillväxtförloppet med ursprungliga tillväxtkurvor.
2. Kartlägg hyperfagi och matletande beteende konkret.
3. Bedöm utveckling, dysmorfi, syn, hörsel, njurar, pubertet och neurologiska fynd.
4. Uteslut läkemedelsorsak och kliniskt motiverade endokrina differentialdiagnoser.
5. Remittera till barnendokrinologi eller vuxenendokrinologi och klinisk genetik.
6. Välj genetisk metod efter fenotyp, inte enbart efter BMI.
7. Tolka varianter tillsammans med klinisk genetiker.
8. Erbjud genetisk vägledning vid bekräftad diagnos.
9. Bedöm om riktad behandling eller klinisk prövning är aktuell.
10. Fortsätt samtidigt att behandla obesitas och dess komplikationer.

Basal komplikationsscreening

Oavsett genetisk orsak ska patienten bedömas för:

• Blodtrycksstegring
• Störd glukosmetabolism
• Dyslipidemi
• Metabolt associerad steatotisk leversjukdom
• Obstruktiv sömnapné
• Ortopediska problem
• Depression, ångest och ätstörning
• Pubertets- och fertilitetsproblem

Ett enstaka ALAT-värde över tre gånger övre referensgränsen är inte en specifik genetisk varningssignal. Det är däremot ett skäl till skyndsam leverbedömning enligt lokala rutiner.

Långsiktig vård

Genetisk obesitas kräver ofta livslång behandling. En realistisk målsättning kan vara stabiliserad BMI-utveckling, minskad hyperfagi, förbättrad metabol hälsa och bättre livskvalitet, snarare än normal vikt.

Familjen behöver få veta att hyperfagi är ett biologiskt symtom, inte bristande motivation. Samtidigt är en strukturerad matmiljö, förutsägbara måltider, anpassad fysisk aktivitet och beteendestöd centrala delar av behandlingen. Riktad farmakoterapi ersätter inte uppföljning av syndromspecifika komplikationer.

Källor

1. Maes m.fl. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behavior Genetics 1997. PMID: 9519560
2. Chiurazzi m.fl. Impact of Genetic Variations and Epigenetic Mechanisms on the Risk of Obesity. International Journal of Molecular Sciences 2020. PMID: 33261141
3. Hinney m.fl. From monogenic to polygenic obesity: recent advances. European Child and Adolescent Psychiatry 2010. PMID: 20127379
4. Brandkvist m.fl. Separating the genetics of childhood and adult obesity: a validation study of genetic scores for body mass index in adolescence and adulthood in the HUNT Study. Human Molecular Genetics 2021. PMID: 33276378
5. Warrington m.fl. Association of a body mass index genetic risk score with growth throughout childhood and adolescence. PLoS One 2013. PMID: 24244521
6. Fitch m.fl. Differentiating monogenic and syndromic obesities from polygenic obesity: Assessment, diagnosis, and management. Obesity Pillars 2024. PMID: 38766314
7. Faccioli m.fl. Current Treatments for Patients with Genetic Obesity. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology 2023. PMID: 37191347
8. Sohn. Genetic obesity: an update with emerging therapeutic approaches. Annals of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 36203267
9. von Schnurbein m.fl. Classification of Congenital Leptin Deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2024. PMID: 38470203
10. Clément m.fl. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes and Endocrinology 2020. PMID: 33137293
11. Gan m.fl. Appetite- and Weight-Regulating Neuroendocrine Circuitry in Hypothalamic Obesity. Endocrine Reviews 2024. PMID: 38019584
12. Wabitsch m.fl. Natural History of Obesity Due to POMC, PCSK1, and LEPR Deficiency and the Impact of Setmelanotide. Journal of the Endocrine Society 2022. PMID: 35528826
13. Haqq m.fl. Efficacy and safety of setmelanotide in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes and Endocrinology 2022. PMID: 36356613
14. Argente m.fl. Setmelanotide in patients aged 2-5 years with rare MC4R pathway-associated obesity: a 1 year, open-label, multicenter, phase 3 trial. Lancet Diabetes and Endocrinology 2025. PMID: 39549719
15. Butler m.fl. Prader-Willi Syndrome, Clinical Genetics, Diagnosis and Treatment Approaches: An Update. Current Pediatric Reviews 2019. PMID: 31333129
16. Dollfus m.fl. Bardet-Biedl syndrome improved diagnosis criteria and management: Inter European Reference Networks consensus statement and recommendations. European Journal of Human Genetics 2024. PMID: 39085583
17. Tahani m.fl. Consensus clinical management guidelines for Alström syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2020. PMID: 32958032
18. Rodríguez-López m.fl. Reviewed and updated Algorithm for Genetic Characterization of Syndromic Obesity Phenotypes. Current Genomics 2022. PMID: 36777005
19. Malhotra m.fl. Evaluation and Management of Early Onset Genetic Obesity in Childhood. Journal of Pediatric Genetics 2021. PMID: 34504723
20. van der Valk m.fl. A comprehensive diagnostic approach to detect underlying causes of obesity in adults. Obesity Reviews 2019. PMID: 30821060
21. Harvengt m.fl. Monogenic etiologies in a cohort of early onset obesity: a real-world experience from Belgium. Frontiers in Endocrinology 2025. PMID: 40822950
22. Müller. Management of Acquired Hypothalamic Obesity After Childhood-Onset Craniopharyngioma, A Narrative Review. Biomedicines 2025. PMID: 40426846
23. Ng m.fl. The role of glucagon-like peptide 1 receptor agonists for weight control in individuals with acquired hypothalamic obesity, A systematic review. Clinical Obesity 2024. PMID: 38273176
24. Gatta-Cherifi m.fl. Impact of exenatide on weight loss and eating behavior in adults with craniopharyngioma-related obesity: the CRANIOEXE randomized placebo-controlled trial. European Journal of Endocrinology 2024. PMID: 38450721
25. Dimitri och Roth. Treatment of Hypothalamic Obesity With GLP-1 Analogs. Journal of the Endocrine Society 2024. PMID: 39703362