Läkemedelsinducerad leverskada: diagnostik och handläggning

Sammanfattning

Läkemedelsinducerad leverskada, DILI, ska misstänkas vid nytillkomna leverprovsavvikelser efter exponering för läkemedel, naturläkemedel, kosttillskott eller prestationshöjande preparat. Diagnosen är klinisk och bygger på en förenlig tidsrelation, skadans biokemiska mönster, förloppet efter utsättning och systematisk uteslutning av alternativa orsaker. Det finns ingen validerad diagnostisk biomarkör för rutinbruk [1,2].

Kliniskt signifikant DILI föreligger vanligen vid något av följande: ALT eller AST över 5 gånger övre referensgränsen, ALP över 2 gånger övre referensgränsen, bilirubin över 2,5 mg/dl, cirka 43 µmol/l, tillsammans med förhöjt leverprov, eller INR över 1,5 tillsammans med förhöjt leverprov [1]. Skadan klassificeras med R-kvoten, där R = (ALT/övre referensgränsen)/(ALP/övre referensgränsen). R minst 5 anger hepatocellulärt mönster, R högst 2 kolestatiskt mönster och R mellan 2 och 5 blandat mönster.

Det misstänkta preparatet ska i regel sättas ut omedelbart. Bilirubinstegring, INR-stegring, encefalopati, hypoglykemi, njurpåverkan eller snabbt försämrade leverprover motiverar sjukhusvård och tidig kontakt med transplantationscentrum. Hepatocellulär skada med ikterus innebär betydande risk. I prospektiva DILI-material har omkring 10 procent av patienterna avlidit eller genomgått levertransplantation inom 6 månader [3,4].

Specifik behandling saknas vid de flesta idiosynkratiska fall. N-acetylcystein kan övervägas vid akut leversvikt, särskilt vid tidig encefalopati, medan kortikosteroider främst är aktuella vid läkemedelsinducerad autoimmunlik hepatit och utvalda fall av immunterapirelaterad hepatit. Avsiktlig återinsättning av ett utlösande läkemedel ska normalt undvikas.

Bakgrund och epidemiologi

DILI omfattar leverskada orsakad av receptbelagda läkemedel, receptfria läkemedel, naturläkemedel, örtprodukter, kosttillskott och illegala prestationshöjande preparat. Termen innefattar flera mekanistiskt och kliniskt skilda tillstånd:

1. Direkt och dosberoende hepatotoxicitet, som vid paracetamolöverdos.
2. Idiosynkratisk DILI, som är ovanlig, oförutsägbar och endast svagt relaterad till dos.
3. Indirekt läkemedelsorsakad leverskada, där läkemedlets biologiska effekt utlöser skadan, exempelvis immunmedierad hepatit av immunkontrollpunktshämmare eller hepatit B-reaktivering under B-cellsdepleterande behandling [1].

Idiosynkratisk DILI är ovanlig för ett enskilt preparat. Risken varierar från ungefär 1 per 1 000 exponerade till mindre än 1 per miljon. Populationsbaserade studier har gett varierande incidens beroende på fallidentifiering och geografiskt område. En metaanalys beräknade en sammanvägd incidens till 4,94 fall per 100 000 personår, medan aktivt insamlade europeiska studier har rapporterat omkring 14 till 19 fall per 100 000 invånare och år [1,5]. Skillnaderna speglar bland annat läkemedelsanvändning, diagnostiska kriterier och hur systematiskt kosttillskott efterfrågas.

Antimikrobiella läkemedel utgör den största läkemedelsgruppen i västerländska DILI-register. Amoxicillin-klavulansyra är ett av de vanligaste enskilda preparaten. Andra återkommande läkemedel är isoniazid, trimetoprim-sulfametoxazol, nitrofurantoin, minocyklin, diklofenak, antiepileptika och vissa cancerläkemedel. I det amerikanska DILIN-materialet stod antimikrobiella medel för 45 procent av bekräftade fall [3].

Naturläkemedel och kosttillskott är en växande orsak. I amerikanska forskningsregister har sådana produkter svarat för omkring 20 procent av fallen, men andelen varierar kraftigt mellan länder [6]. Särskilt viktiga är:

• anabola androgena steroider i kroppsbyggarprodukter
• koncentrerat grönt te-extrakt
• viktminskningspreparat
• örtblandningar
• produkter med flera dåligt specificerade ingredienser

Preparatens verkliga innehåll kan avvika från deklarationen. Föroreningar, varierande koncentration mellan tillverkningssatser och odeklarerade läkemedel gör kausalitetsbedömningen svårare än vid ett registrerat läkemedel [6,7].

Riskfaktorer

Det finns ingen enkel patientprofil som förutsäger idiosynkratisk DILI. Hög ålder ökar den observerade incidensen, men en del av sambandet förklaras sannolikt av större läkemedelsexponering. Ålder påverkar också fenotypen. Kolestatisk skada är vanligare hos äldre, medan hepatocellulär skada är vanligare hos yngre [3,7].

Riskfaktorerna är delvis preparatspecifika:

• högre ålder vid isoniazid, amoxicillin-klavulansyra och nitrofurantoin
• kvinnligt kön vid vissa autoimmunliknande reaktioner, exempelvis av nitrofurantoin och minocyklin
• alkoholöverkonsumtion, undernäring och glutationbrist vid paracetamoltoxicitet
• obesitas och diabetes vid steatohepatit av tamoxifen eller metotrexat
• kronisk viral hepatit eller redan avvikande leverprover vid tuberkulosbehandling
• polyfarmaci och samtidig exponering för flera potentiellt hepatotoxiska preparat

Bakomliggande kronisk leversjukdom förefaller inte generellt öka risken att få DILI, men försämrar prognosen om DILI inträffar. I ett prospektivt material var mortaliteten 16 procent hos patienter med befintlig leversjukdom, jämfört med 5,2 procent utan sådan sjukdom [3].

Vissa HLA-varianter är starkt associerade med specifika preparat, exempelvis HLA-B*57:01 vid flukloxacillinorsakad DILI. Eftersom DILI är sällsynt blir det positiva prediktiva värdet ändå lågt. HLA-typning rekommenderas därför inte som generell screening före läkemedelsbehandling, men kan i utvalda fall bidra till kausalitetsbedömningen [1,8].

Patofysiologi

Idiosynkratisk DILI uppstår sannolikt genom ett samspel mellan läkemedlets kemiska egenskaper, reaktiva metaboliter, hepatocytens stressrespons, gallsyretransport, mitokondriell funktion, genetisk känslighet och adaptiv immunitet. De flesta patienter saknar feber, utslag och eosinofili, trots att immunologiska mekanismer bedöms vara centrala [1].

Läkemedel med hög daglig dos, hög lipofilicitet och omfattande levermetabolism är överrepresenterade bland dokumenterade DILI-preparat. Detta samband kan användas som stöd vid kausalitetsbedömning men kan inte förutsäga risken för en enskild patient.

Direkt hepatotoxicitet skiljer sig från idiosynkratisk DILI genom att skadan är dosberoende och reproducerbar. Paracetamol omvandlas i liten omfattning till den reaktiva metaboliten NAPQI. Vid överdos, glutationbrist eller upprepad överdosering ansamlas NAPQI och orsakar centrilobulär hepatocytnekros.

Immunkontrollpunktshämmare orsakar ett annat spektrum. Blockad av CTLA-4, PD-1 eller PD-L1 förstärker T-cellsaktivitet och kan bryta perifer tolerans. Leverbiopsier visar ofta lobulär hepatit med övervikt av CD8-positiva T-lymfocyter. Tillståndet skiljer sig immunologiskt och histologiskt från klassisk autoimmun hepatit [9,10].

Klinisk bild

DILI kan efterlikna nästan varje akut eller kronisk leversjukdom. Många patienter identifieras genom asymtomatiskt förhöjda leverprover. Symtomatiska patienter kan ha:

• trötthet och sjukdomskänsla
• anorexi, illamående eller kräkningar
• obehag eller smärta under höger arcus
• klåda
• mörk urin och avfärgad avföring
• ikterus
• feber, utslag och ansiktsödem vid överkänslighetsreaktion
• konfusion eller medvetandepåverkan vid akut leversvikt

Debuten kommer vanligen inom 6 månader efter att ett nytt läkemedel påbörjats. Kort latens, ibland endast några dagar, ses vid vissa antibiotika och vid tidigare sensibilisering. Lång latens, över ett år, förekommer bland annat med nitrofurantoin, minocyklin, amiodaron och metotrexat. Skadan kan debutera efter att läkemedlet avslutats, vilket är välkänt för amoxicillin-klavulansyra [1,3].

Vanliga kliniska fenotyper

Anabola androgena steroider orsakar typiskt svår klåda och uttalad hyperbilirubinemi hos yngre män. ALT och ALP kan vara endast måttligt förhöjda. Bilirubin kan förbli kraftigt förhöjt i flera månader, men akut leversvikt är ovanlig [6].

Utredning och diagnostik

Bekräfta att kliniskt betydelsefull leverskada föreligger

Lätta isolerade aminotransferasstegringar är vanliga och kan bero på metabol dysfunktion, alkohol, muskelskada eller bakomliggande leversjukdom. Följande trösklar används för att identifiera kliniskt signifikant DILI [1]:

Vid redan avvikande leverprover ska förändringen bedömas mot patientens stabila utgångsvärde, inte enbart mot laboratoriets referensgräns.

Beställ omgående ALT, AST, ALP, bilirubin med fraktionering, albumin, PK(INR), blodstatus, kreatinin, natrium och glukos. GGT kan stödja att en ALP-stegring är hepatobiliär. Kreatinkinas ska analyseras om AST dominerar eller muskelskada är möjlig.

Klassificera skademönstret

R-kvoten ska beräknas från prover tagna vid presentationen eller så nära debut som möjligt:

$$R = \frac{ALT/ALT\ övre\ referensgräns}{ALP/ALP\ övre\ referensgräns}$$

Mönstret kan förändras under förloppet. R-kvoten beskriver biokemin och kan inte användas för att förutsäga den exakta histologin [11].

Upprätta en fullständig exponeringslinje

Dokumentera samtliga preparat under minst de senaste 180 dagarna:

• generiskt namn och handelsnamn
• indikation
• startdatum och stoppdatum
• dos och dosändringar
• intermittent behandling och intravenösa infusioner
• tidigare exponering för samma eller närbesläktat preparat
• receptfria analgetika
• naturläkemedel, teer, svampprodukter och kosttillskott
• viktminskningsprodukter
• träningspreparat och anabola steroider
• alkohol och andra substanser

Be patienten ta med förpackningar eller fotografier av innehållsförteckningar. Kontrollera receptförteckning och, om möjligt, apoteksexpeditioner. Fråga särskilt om paracetamol, eftersom patienter inte alltid uppfattar kombinationspreparat som paracetamolinnehållande.

Bedöm därefter om latens, skademönster och förlopp stämmer med preparatets kända signatur. LiverTox sammanställer publicerade fenotyper och latensintervall för ett stort antal läkemedel och kosttillskott [1].

Uteslut alternativa orsaker

DILI är en uteslutningsdiagnos. Utredningens omfattning styrs av R-kvoten, sjukdomens svårighetsgrad och den kliniska kontexten.

Akut hepatit C och E kan felaktigt diagnostiseras som DILI. I DILIN-material har HCV-RNA påvisats i omkring 1 procent och anti-HEV IgM i omkring 3 procent av initialt misstänkta fall [1].

Ultraljud av lever och gallvägar bör utföras hos i princip alla patienter med kliniskt signifikant misstänkt DILI. Vid kolestatiskt mönster eller gallvägssymtom krävs låg tröskel för MRCP.

Bedöm svårighetsgrad

Hy's lag beskriver hepatocellulär leverskada med ikterus efter att andra orsaker, särskilt gallvägsobstruktion, har uteslutits. En vanlig laboratoriedefinition är ALT över 3 gånger övre referensgränsen, ALP under 2 gånger övre referensgränsen och bilirubin över 2 gånger övre referensgränsen. Detta är en prognostisk varningssignal, inte ett diagnostiskt bevis för DILI.

I prospektiva material var död eller levertransplantation vanligare vid hepatocellulär skada än vid blandad eller kolestatisk skada. Högt bilirubin, högt ALT, lågt albumin, trombocytopeni och samsjuklighet var associerade med sämre prognos [4].

Akut leversvikt definieras av koagulopati, vanligen INR minst 1,5, och hepatisk encefalopati hos en patient utan känd cirros, med en sjukdomsduration under 26 veckor. Akut leversvikt är ett transplantationsmedicinskt akuttillstånd.

Kausalitetsbedömning

RUCAM är det mest använda strukturerade instrumentet. Det poängsätter bland annat tidsrelation, förlopp efter utsättning, riskfaktorer, samtidiga läkemedel, alternativa orsaker, känd hepatotoxicitet och återexponering. Instrumentet ger en sannolikhetskategori från osannolik till mycket sannolik [8,12].

RUCAM:s begränsningar är betydande. Poängvikterna är delvis godtyckliga, interbedömarvariationen är påtaglig och modellen fungerar sämre vid kronisk leversjukdom, polyfarmaci och komplexa kosttillskott. Den nyare elektroniska RECAM har färre domäner, mer detaljerad exklusion av konkurrerande diagnoser och elektroniska varningar när centrala data saknas. RECAM är lovande men ännu inte validerat i alla kliniska miljöer [8].

Ett poängsystem ska stödja, inte ersätta, klinisk bedömning. Om flera läkemedel är möjliga orsaker bör varje preparat bedömas separat.

flowchart TD
A["Nytillkommen leverprovsavvikelse"] --> B["Bedöm bilirubin, INR,<br>glukos, kreatinin och symtom"]
B --> C["Instabilitet, encefalopati<br>eller INR-stegring"]
C -->|"Ja"| D["Sjukhusvård och tidig kontakt<br>med transplantationscentrum"]
C -->|"Nej"| E["Beräkna R-kvot och<br>kartlägg alla exponeringar"]
E --> F["Sätt ut misstänkt preparat<br>om kliniskt möjligt"]
F --> G["Uteslut viral, autoimmun,<br>ischemisk och biliär orsak"]
G --> H["Ultraljud lever och gallvägar"]
H --> I["Förenlig tidsrelation,<br>fenotyp och dechallenge"]
I -->|"Ja"| J["Sannolik DILI:<br>följ leverprover till remission"]
I -->|"Nej eller oklart"| K["Ompröva diagnosen,<br>överväg MRCP eller leverbiopsi"]

Leverbiopsi

Leverbiopsi krävs inte vid ett typiskt, lindrigt fall som snabbt förbättras efter utsättning. Biopsi bör övervägas vid:

• diagnostisk osäkerhet
• utebliven förbättring eller fortsatt försämring efter utsättning
• långvarig ikterus eller kolestas
• misstänkt autoimmun hepatit
• planerad behandling med kortikosteroider
• misstanke om duktopeni, steatohepatit eller vaskulär skada
• behov av att bedöma bakomliggande fibros

I en systematisk analys av 249 biopsier var de vanligaste mönstren kolestatisk hepatit, akut hepatit, kronisk hepatit samt akut eller kronisk kolestas. Uttalad nekros, fibros, mikrovesikulär steatos och duktulär reaktion var associerade med svårare förlopp, medan eosinofiler och granulom var associerade med lindrigare skada [11].

Biomarkörer och genetiska test

Nya biomarkörer som glutamatdehydrogenas, keratin-18, mikroRNA-122 och olika proteomiska signaturer har studerats. De kan ge information om hepatocytskada eller prognos men är inte tillräckligt specifika för att skilja DILI från viral, autoimmun eller ischemisk hepatit i rutinsjukvård. En systematisk översikt fann stor heterogenitet och otillräcklig extern validering [13].

Differentialdiagnoser

De viktigaste differentialdiagnoserna varierar med det biokemiska mönstret.

Hepatocellulärt mönster

• akut hepatit A, B, C eller E
• autoimmun hepatit
• ischemisk hepatit
• paracetamoltoxicitet
• herpes simplex-hepatit, särskilt under graviditet eller immunsuppression
• Wilsonkris hos yngre
• alkoholrelaterad hepatit
• muskelskada vid AST-dominans
• akut gallvägsobstruktion tidigt i förloppet

Ischemisk hepatit ger ofta mycket höga aminotransferaser med snabb minskning när cirkulationen förbättras. Bilirubin är initialt normalt eller måttligt förhöjt. Paracetamolskada ger ofta mycket högt ALT, metabol acidos och stigande INR, medan bilirubin kan vara relativt lågt tidigt.

Kolestatiskt eller blandat mönster

• koledokussten eller annan mekanisk obstruktion
• bakteriell kolangit
• malign gallvägsobstruktion
• primär biliär kolangit
• primär skleroserande kolangit
• IgG4-relaterad kolangit
• sepsisrelaterad kolestas
• levermetastaser eller diffus malign infiltration
• graviditetskolestas
• benign postoperativ kolestas

Autoimmun hepatit och läkemedelsinducerad autoimmunlik hepatit

Läkemedelsinducerad autoimmunlik hepatit kan vara kliniskt och histologiskt omöjlig att skilja från idiopatisk autoimmun hepatit vid debuten. Avancerad fibros eller cirros talar mer för preexisterande autoimmun hepatit. Spontan förbättring efter utsättning och uteblivet återfall efter avslutad kortikosteroidbehandling talar för läkemedelsutlöst sjukdom [14].

Autoantikroppar är inte specifika. ANA och SMA kan förekomma hos friska, vid annan leversjukdom och under konventionell DILI. Diagnosen kräver därför en sammanvägning av IgG, histologi, läkemedelsexponering, förlopp och långtidsuppföljning.

Behandling

Omedelbara åtgärder

Det viktigaste är att sätta ut det misstänkta läkemedlet. Vid flera möjliga preparat bör alla icke nödvändiga potentiellt hepatotoxiska läkemedel pausas. En livräddande behandling får inte avbrytas slentrianmässigt, men beslutet ska då fattas tillsammans med ansvarig specialist och hepatolog.

Inläggning är lämplig vid något av följande:

• INR minst 1,5
• encefalopati eller nytillkommen konfusion
• snabbt stigande bilirubin eller INR
• klinisk ikterus med uttalad hepatocellulär skada
• hypoglykemi, acidos eller laktatstegring
• njursvikt
• svåra kräkningar eller otillräckligt vätskeintag
• samtidig DRESS, Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys
• graviditet
• betydande kronisk leversjukdom
• osäker möjlighet till tät uppföljning

Ta tidigt kontakt med transplantationscentrum vid encefalopati, stigande INR, metabol acidos, laktatstegring eller multiorgansvikt. King's College-kriterierna kan bidra till prognosbedömningen vid akut leversvikt men har begränsad sensitivitet och får inte användas för att fördröja remiss [15].

Paracetamoltoxicitet

Vid misstänkt paracetamolöverdos ska Giftinformationscentralen kontaktas och N-acetylcystein startas utan att invänta fullständig anamnes eller alla provsvar när behandlingsindikation föreligger. Rumack-Matthew-nomogrammet kan användas efter en säkerställd akut engångsexponering med känt klockslag, men inte vid upprepade intag, okänd tidpunkt eller sen presentation [16].

Behandlingen ska styras av klinisk toxikologisk bedömning, paracetamolkoncentration, ALT, INR och kliniskt förlopp. Lokala svenska behandlingsprotokoll kan avvika från nordamerikanska konsensusdokument.

N-acetylcystein vid annan akut leversvikt

I en randomiserad studie av 173 patienter med akut leversvikt utan känd paracetamolorsak ökade N-acetylcystein inte den totala 3-veckorsöverlevnaden signifikant, men förbättrade transplantationsfri överlevnad från 27 till 40 procent. Nyttan var koncentrerad till patienter med encefalopati grad I eller II, där transplantationsfri överlevnad var 52 procent med N-acetylcystein och 30 procent med placebo [17]. En systematisk översikt bedömde dock det samlade underlaget som begränsat [18].

N-acetylcystein bör därför övervägas tidigt vid DILI-relaterad akut leversvikt, men får inte fördröja transplantationsutredning.

Kortikosteroider

Kortikosteroider rekommenderas inte rutinmässigt vid idiosynkratisk DILI. Observationsstudier är motsägelsefulla och visar ingen säker överlevnadsvinst vid fulminant leversvikt [19].

Behandling kan övervägas vid:

• läkemedelsinducerad autoimmunlik hepatit med kvarstående eller ökande hepatocellulär skada
• uttalad autoimmun fenotyp och kompatibel leverbiopsi
• svår immunterapirelaterad hepatit
• svår överkänslighetsreaktion där steroider är indicerade för systemmanifestationerna

Vid misstänkt autoimmunlik hepatit bör leverbiopsi om möjligt göras före behandling. En kort behandling kan övervägas om leverproverna inte förbättras eller försämras efter utsättning. Publicerade serier har ofta använt prednisolon omkring 30 mg dagligen, eller 40 mg dagligen vid ikterus, men optimal dos och behandlingstid är inte fastställda [14]. Dosen ska individualiseras efter svårighetsgrad, infektionsrisk och samsjuklighet.

Om behandlingen ger snabb biokemisk remission kan steroiden successivt trappas ut, ofta inom 1 till 3 månader. Återfall efter utsättning talar för underliggande idiopatisk autoimmun hepatit och motiverar ny diagnostisk bedömning.

Immunkontrollpunktshämmare

Vid leverprovsstegring under immunterapi ska metastaser, viral hepatit, gallvägssjukdom, sepsis, trombos och andra läkemedel uteslutas innan skadan tillskrivs immunkontrollpunktshämmaren. Leverprover bör kontrolleras före varje behandlingscykel.

Vid lätt isolerad aminotransferasstegring kan behandlingen ibland fortsätta under tät kontroll. Vid måttlig skada pausas immunterapin. Vid kliniskt betydande eller progressiv hepatit används vanligen prednisolon eller metylprednisolon 0,5 till 1 mg/kg dagligen. Vid svår skada används ofta 1 till 2 mg/kg dagligen. Om förbättring saknas inom omkring 3 dygn bör diagnosen omprövas, leverbiopsi övervägas och mykofenolatmofetil diskuteras med hepatolog och onkolog [9].

Infliximab bör undvikas som andra linjens behandling vid immunterapirelaterad hepatit eftersom läkemedlet självt kan orsaka svår leverskada. Kortikosteroidbehandling ska individualiseras. Mellan en tredjedel och hälften av rapporterade fall har förbättrats utan steroider, och höga steroiddoser har inte visats ge snabbare remission [10,19].

Ursodeoxicholsyra och behandling av klåda

Ursodeoxicholsyra används ibland vid långvarig kolestatisk DILI, men evidensen består huvudsakligen av fallserier och mindre studier. En systematisk översikt kunde inte fastställa att behandlingen förbättrar kliniskt relevanta utfall [20]. Den ska därför inte betraktas som etablerad sjukdomsmodifierande behandling.

Vid kolestatisk klåda är kolestyramin förstahandsalternativ. Ge 4 g en till fyra gånger dagligen. Andra läkemedel ska tas minst 4 timmar före eller efter kolestyramin för att minska risken för försämrad absorption. Antihistaminer har i regel liten effekt på kolestatisk klåda [21].

Rifampicin används vid annan kolestatisk leversjukdom men är självt potentiellt hepatotoxiskt och bör undvikas eller endast användas efter specialistbedömning vid pågående DILI.

Samlad dostabell

Återinsättning och framtida läkemedelsval

Avsiktlig återexponering ska normalt undvikas. Reaktionen kan komma snabbare och bli allvarligare än den första episoden. I prospektiva material har återexponering efter DILI varit förenad med upp till 13 procents mortalitet [22].

Återinsättning kan undantagsvis diskuteras om:

• läkemedlet är avgörande eller potentiellt livräddande
• inga likvärdiga alternativ finns
• den första skadan inte innefattade akut leversvikt, svår överkänslighet eller autoimmunlik hepatit
• patienten är fullt informerad
• specialistteam kan övervaka behandlingen med täta leverprover

Återinsättning ska ske först efter att leverproverna normaliserats eller stabiliserats nära utgångsvärdet. Leverprover bör initialt kontrolleras minst varje vecka. Samma princip gäller återinsättning av immunterapi, men beslutet kräver individuell onkologisk och hepatologisk riskbedömning.

Uppföljning och prognos

Kontrollintervallet styrs av skadans svårighetsgrad och dynamik. Vid ikterus eller tydlig hepatocellulär skada bör ALT, AST, ALP, bilirubin och PK(INR) följas minst två gånger per vecka initialt. Vid snabbt försämrat förlopp behövs dagliga kontroller och sjukhusvård. Vid stabil förbättring kan intervallet successivt förlängas.

En minskning av ALT med minst 50 procent efter utsättning stödjer kausalitet vid hepatocellulärt mönster. Kolestatisk DILI förbättras ofta långsamt, och bilirubin eller ALP kan fortsätta stiga en tid trots att preparatet satts ut.

De flesta patienter återhämtar sig fullständigt. I ett prospektivt material med 899 bekräftade fall avled 6 procent och 4 procent genomgick levertransplantation inom 6 månader. Hos 17 procent kvarstod tecken på leverskada efter 6 månader [3]. I ett annat material var kvarstående skada efter 6 månader 18,9 procent [4].

Riskfaktorer för ett långdraget förlopp är:

• kolestatiskt mönster
• hög ALP och bilirubin
• låg albuminkoncentration
• lång exponeringstid
• duktopeni eller avancerad fibros
• bakomliggande leversjukdom
• malignitet eller betydande samsjuklighet

Kronisk DILI definieras ofta som kvarstående biokemiska, radiologiska eller histologiska avvikelser 6 månader efter debut. Denna tidsgräns är praktisk men inte absolut, eftersom kolestatiska skador kan fortsätta förbättras under 12 månader eller längre. Patienter med kvarstående avvikelse efter 6 månader bör följas av hepatolog och bedömas med ny etiologisk genomgång, ultraljud eller MRCP och vid behov leverbiopsi.

Autoimmunlik hepatit kräver längre uppföljning även efter normaliserade leverprover. Ett återfall efter avslutad steroidbehandling kan komma sent och talar för idiopatisk autoimmun hepatit eller en läkemedelsutlöst självunderhållande autoimmun process [14].

Patienten ska få skriftlig information om vilket preparat som misstänks, reaktionens svårighetsgrad och vilka närbesläktade preparat som bör undvikas. Händelsen ska dokumenteras tydligt i journalens läkemedelsvarning. Misstänkta allvarliga biverkningar bör rapporteras till Läkemedelsverket enligt svenska rutiner. För kosttillskott bör produktnamn, tillverkare, satsnummer och fotografi av innehållsdeklarationen dokumenteras.

Källor

1. Fontana RJ m.fl. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology 2023. PMID: 35899384
2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019. PMID: 30926241
3. Chalasani N m.fl. Features and Outcomes of 899 Patients With Drug-Induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology 2015. PMID: 25754159
4. Fontana RJ m.fl. Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury Is Associated With Substantial Morbidity and Mortality Within 6 Months From Onset. Gastroenterology 2014. PMID: 24681128
5. Li M m.fl. Mapping the incidence of drug-induced liver injury: A systematic review and meta-analysis. Journal of Digestive Diseases 2023. PMID: 37460777
6. Navarro VJ m.fl. Liver injury from herbal and dietary supplements. Hepatology 2017. PMID: 27677775
7. Sandhu N, Navarro V. Drug-Induced Liver Injury in GI Practice. Hepatology Communications 2020. PMID: 32363315
8. García-Cortés M m.fl. Methods for causality assessment of idiosyncratic drug-induced liver injury. Liver International 2025. PMID: 39166347
9. Shah P, Sundaram V, Björnsson E. Biologic and Checkpoint Inhibitor-Induced Liver Injury: A Systematic Literature Review. Hepatology Communications 2020. PMID: 32025603
10. De Martin E m.fl. Liver toxicity as a limiting factor to the increasing use of immune checkpoint inhibitors. JHEP Reports 2020. PMID: 33205034
11. Kleiner DE m.fl. Hepatic histological findings in suspected drug-induced liver injury: systematic evaluation and clinical associations. Hepatology 2014. PMID: 24037963
12. Danan G, Teschke R. Roussel Uclaf Causality Assessment Method for Drug-Induced Liver Injury: Present and Future. Frontiers in Pharmacology 2019. PMID: 31417407
13. Atallah E m.fl. Biomarkers of idiosyncratic drug-induced liver injury: a systematic review. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 2021. PMID: 34727797
14. Andrade RJ m.fl. Nomenclature, diagnosis and management of drug-induced autoimmune-like hepatitis: An expert opinion meeting report. Journal of Hepatology 2023. PMID: 37164270
15. McPhail MJ, Wendon JA, Bernal W. Meta-analysis of performance of King's College Hospital Criteria in prediction of outcome in non-paracetamol-induced acute liver failure. Journal of Hepatology 2010. PMID: 20580460
16. Dart RC m.fl. Management of Acetaminophen Poisoning in the US and Canada: A Consensus Statement. JAMA Network Open 2023. PMID: 37552484
17. Lee WM m.fl. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009. PMID: 19524577
18. Chughlay MF m.fl. N-acetylcysteine for non-paracetamol drug-induced liver injury: a systematic review. British Journal of Clinical Pharmacology 2016. PMID: 26757427
19. Björnsson ES m.fl. Role of Corticosteroids in Drug-Induced Liver Injury. A Systematic Review. Frontiers in Pharmacology 2022. PMID: 35222034
20. Robles-Díaz M m.fl. Role of Ursodeoxycholic Acid in Treating and Preventing Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. A Systematic Review. Frontiers in Pharmacology 2021. PMID: 34776963
21. Düll MM, Kremer AE. Management of Chronic Hepatic Itch. Dermatologic Clinics 2018. PMID: 29929600
22. Hunt CM m.fl. Drug rechallenge following drug-induced liver injury. Hepatology 2017. PMID: 28295448