Japansk encefalit: diagnostik, vaccination och behandling

Sammanfattning

Japansk encefalit är en myggburen flavivirusinfektion som förekommer i stora delar av Asien och västra Stillahavsområdet. Smittan överförs främst av Culex-myggor i en zoonotisk cykel mellan vadarfåglar och grisar. Människan är en epidemiologisk slutvärd. Risken för en vanlig resenär är mycket låg, mindre än ett fall per miljon resor till Asien, men ökar vid längre vistelse, landsbygdsboende, risodlingsområden, regnperiod och omfattande utomhusexponering kvälls- och nattetid [1].

De flesta infektioner är asymtomatiska. Mindre än 1 procent utvecklar encefalit efter en inkubationstid på 5 till 15 dagar. Sjukdomen börjar vanligen med feber, huvudvärk och kräkningar och kan inom några dagar progrediera till medvetandesänkning, kramper, fokalneurologi, parkinsonism eller akut slapp pares. Letaliteten är 20 till 30 procent och 30 till 50 procent av de överlevande får neurologiska, kognitiva eller psykiatriska resttillstånd [1].

Diagnosen ska övervägas vid encefalit, meningit eller akut slapp pares hos en person som nyligen vistats i ett endemiskt område. Förstahandsanalysen är JEV-specifikt IgM i cerebrospinalvätska och serum. Ett negativt tidigt prov utesluter inte sjukdomen och ska följas av ett nytt serumprov efter 7 till 14 dagar. Flavivirusserologi kan korsreagera efter denguefeber, West Nile-feber, gula febern, TBE eller tidigare flavivirusvaccination. Positiva och svårtolkade resultat bör därför diskuteras med referenslaboratorium. RT-PCR har låg sensitivitet när encefaliten har debuterat. MR hjärna visar ofta bilaterala talamuslesioner men fyndet är inte patognomont.

Det finns ingen specifik behandling med dokumenterad klinisk effekt. Handläggningen är understödjande med tidig intensivvårdsbedömning, behandling av status epilepticus, säkrad ventilation, försiktig vätske- och elektrolytbehandling samt prevention av aspiration och sekundära komplikationer. Kortikosteroider, interferon alfa, ribavirin, minocyklin och intravenöst immunglobulin ska inte användas rutinmässigt mot japansk encefalit.

Vaccination är det viktigaste specifika skyddet. Inaktiverat Vero-cellsodlat vaccin, IXIARO, ges intramuskulärt i två doser. Vaccination rekommenderas i regel vid bosättning eller minst en månads resa i endemiskt område och bör övervägas vid kortare resa om exponeringen är betydande eller resplanen osäker. Den ersätter inte myggskydd.

Bakgrund och epidemiologi

Smittämne och smittcykel

Japansk encefalit orsakas av japanskt encefalitvirus, JEV, ett höljeförsett positivt enkelsträngat RNA-virus inom släktet Flavivirus. Virus är närbesläktat med bland annat West Nile-virus, denguevirus, gula febern-virus och St. Louis-encefalitvirus. Fem genetiska genotyper har beskrivits, men virus betraktas som en serotyp. Vacciner baserade på genotyp III framkallar i regel neutraliserande antikroppar även mot andra vanliga genotyper [2].

JEV cirkulerar mellan myggor och ryggradsdjur. Grisar är viktiga amplifierande värdar eftersom de utvecklar tillräckligt hög viremi för att infektera nya myggor. Vadarfåglar fungerar som reservoar och bidrar till geografisk spridning. Den viktigaste vektorn är Culex tritaeniorhynchus, som framför allt är aktiv utomhus efter solnedgången. Larverna utvecklas bland annat i översvämmade risfält, våtmarker och stillastående vatten [1].

Människan utvecklar vanligen en viremi som är för låg och kortvarig för fortsatt överföring till myggor. Patienten är därför en epidemiologisk slutvärd och behöver inte vårdas isolerad på grund av japansk encefalit. Direkt personsmitta förekommer inte. Enstaka fall av transplacental smitta och transfusionsöverföring har rapporterats, och transmission genom organtransplantation betraktas som biologiskt möjlig [1].

Geografisk utbredning och säsong

Japansk encefalit förekommer i stora delar av Sydasien, Sydostasien och Östasien samt i delar av västra Stillahavsområdet och Australien. Omkring tre miljarder människor lever i områden där transmission kan förekomma. Utbredningen är föränderlig och påverkas av klimat, myggförekomst, bevattning, grisuppfödning, fågelmigration, urbanisering och vaccinationsprogram [3].

I tempererade områden, exempelvis norra Kina, Japan, Korea, Nepal och norra Vietnam, sker merparten av transmissionen under sommar och tidig höst. I tropiska och subtropiska områden kan smitta förekomma året runt, ofta med högst aktivitet under och efter regnperioden. Risken kan variera betydligt inom ett land och från år till år.

Smittan är främst associerad med landsbygd, risodling och grisuppfödning, men riskområden kan ligga nära städer och turistorter. Benämningen japansk encefalit ska därför inte tolkas som att sjukdomen är begränsad till Japan.

Sjukdomsbörda

Rapporterad incidens underskattar den verkliga sjukdomsbördan på grund av begränsad provtagning, bristande övervakning och svårigheter att skilja japansk encefalit från andra orsaker till akut encefalit. En modellering baserad på systematiskt insamlade åldersfördelade data uppskattade cirka 100 000 kliniska fall och 25 000 dödsfall globalt under 2015. Samma analys beräknade att vaccinationsprogram förhindrade drygt 300 000 fall mellan 2000 och 2015 [3].

I endemiska områden drabbas främst ovaccinerade barn eftersom äldre invånare ofta har immunitet efter vaccination eller naturlig, vanligen subklinisk infektion. När barnvaccinationsprogram införs förskjuts en större andel av de kvarvarande fallen mot ovaccinerade vuxna och äldre.

Risk hos resenärer

Den genomsnittliga risken bland resenärer från icke-endemiska länder uppskattas till mindre än ett fall per miljon resor till Asien. Risken kan emellertid närma sig den hos mottagliga lokalinvånare vid långvarig vistelse på landsbygden under en transmissionsperiod [1].

Exponeringen ökar vid:

• vistelse minst en månad i endemiskt område
• bosättning eller återkommande resor i området
• landsbygdsboende, särskilt nära risfält eller grisuppfödning
• resa under lokal transmissionssäsong eller regnperiod
• vandring, cykling, camping, fältarbete eller annan omfattande utomhusvistelse
• kvälls- och nattexponering
• boende utan luftkonditionering, fönsternät eller myggnät
• osäker resplan med möjlighet till oplanerade landsbygdsbesök.

Kortvarig vistelse enbart i större städer innebär normalt mycket låg risk. En systematisk genomgång av reseassocierade fall visar dock att även kortare resor kan leda till sjukdom om exponeringen varit intensiv [4].

Patofysiologi

Efter inokulation genom myggbett sker lokal replikation och därefter en övergående viremi. Hos de flesta begränsas infektionen av medfödd och adaptiv immunitet innan centrala nervsystemet invaderas. Neutraliserande antikroppar mot virusets E-protein är centrala för skyddet, vilket också är grunden för användning av PRNT-titer som surrogatmarkör vid vaccinprövningar [2].

Hur JEV passerar blod-hjärnbarriären är inte fullständigt klarlagt. Föreslagna mekanismer omfattar transport genom endotelceller, passage med infekterade leukocyter och ökad barriärpermeabilitet till följd av cytokiner, kemokiner och matrixmetalloproteinaser. I centrala nervsystemet infekteras framför allt neuron. Samtidigt aktiveras mikroglia och astrocyter, vilket kan förstärka vävnadsskadan genom neuroinflammation, excitotoxicitet, oxidativ stress och olika former av programmerad celldöd [5].

Talamus, basala ganglier, hjärnstam, hippocampus, ryggmärgens framhorn och cerebral kortex kan engageras. Den anatomiska fördelningen förklarar kombinationen av medvetandepåverkan, extrapyramidala symtom, kramper, hjärnstamstecken och poliomyelitliknande slapp pares.

När den neurologiska sjukdomen har debuterat är viremin vanligen redan över och en betydande del av skadan kan vara inflammatorisk eller irreversibel. Detta bidrar sannolikt till att antivirala och immunmodulerande behandlingar hittills inte har visat klinisk nytta.

Klinisk bild

Inkubation och tidigt förlopp

Inkubationstiden är vanligen 5 till 15 dagar. De flesta infektioner förblir asymtomatiska. Uppskattningar av förhållandet mellan klinisk och subklinisk infektion varierar från omkring 1:25 till 1:1 000 beroende på population och metod [3].

Symtomatisk infektion kan yttra sig som:

• ospecifik febersjukdom
• aseptisk meningit
• encefalit eller meningoencefalit
• akut slapp pares
• mer sällan isolerade neurologiska syndrom.

Det typiska förloppet börjar med snabbt insättande feber, huvudvärk, sjukdomskänsla, illamående, kräkningar och ibland diarré. Under de följande dygnen tillkommer konfusion, somnolens eller koma.

Neurologiska manifestationer

Vanliga neurologiska fynd är:

• medvetandesänkning
• generaliserade eller fokala kramper
• status epilepticus, även icke-konvulsivt
• nackstyvhet
• tremor, rigiditet och hypokinesi
• maskansikte och andra parkinsonistiska drag
• dystoni eller koreoatetos
• hemipares eller tetrapares
• kranialnervspareser
• ataxi
• akut slapp pares med nedsatta reflexer
• dysfagi och nedsatta skyddsreflexer
• central eller neuromuskulär andningssvikt.

Kramper är särskilt vanliga hos barn och är associerade med dålig prognos när de är långvariga eller svårbehandlade. Akut slapp pares kan bero på framhornspåverkan och likna poliomyelit eller Guillain-Barrés syndrom.

I en sydkoreansk serie med svårt sjuka vuxna hade nästan alla feber och medvetandepåverkan. Drygt en tredjedel fick kramper, och 16 av 17 behövde intensivvård och mekanisk ventilation. Snabb neurologisk försämring och engagemang av mesencefalon var associerade med svåra resttillstånd [6]. Serien representerar selekterade svårt sjuka patienter men illustrerar behovet av tidig intensivvårdsberedskap.

Laboratoriefynd

Rutinprover är ospecifika. Följande kan förekomma:

• måttlig leukocytos
• lätt anemi
• trombocytopeni
• förhöjda transaminaser
• hyponatremi, bland annat vid inadekvat ADH-sekretion
• måttligt förhöjt C-reaktivt protein.

Cerebrospinalvätskan visar vanligen lymfocytär pleocytos och måttligt förhöjd proteinhalt, medan glukoskvoten oftast är normal. Tidigt i förloppet kan neutrofiler dominera. Normal cellhalt utesluter inte diagnosen, särskilt inte tidigt eller hos immunsupprimerade.

Utredning och diagnostik

När diagnosen ska misstänkas

Japansk encefalit ska ingå i differentialdiagnostiken vid akut encefalit, meningit eller slapp pares hos en person som under de senaste veckorna vistats i ett område med möjlig JEV-transmission. Anamnesen bör omfatta:

• exakta länder, regioner och resdatum
• stad, landsbygd och övernattningsplatser
• årstid och lokala regnförhållanden
• kontakt med risodlingsområden eller grisuppfödning
• kvälls- och nattaktiviteter
• myggbett och användning av myggskydd
• tidigare vaccination mot japansk encefalit
• tidigare denguefeber, West Nile-feber eller annan flavivirusinfektion
• vaccination mot gula febern och TBE
• samsjuklighet och immunsuppression.

Samtidigt ska vanliga och behandlingsbara orsaker till encefalit handläggas utan dröjsmål. Misstanke om japansk encefalit motiverar inte att empirisk aciklovirbehandling eller antibiotika fördröjs när herpesencefalit eller bakteriell meningit fortfarande är möjliga.

Initial utredning

Basal utredning bör innefatta:

• blodstatus med differentialräkning och trombocyter
• elektrolyter, glukos, kreatinin och leverstatus
• CRP och blododlingar
• HIV-test efter samtycke
• malariaundersökning efter epidemiologi
• blodprov för JEV-serologi före immunglobulin eller blodprodukter
• lumbalpunktion om den kan genomföras säkert
• MR hjärna med diffusion och kontrast
• EEG vid kramper, oförklarad medvetandesänkning eller misstänkt icke-konvulsivt status epilepticus.

Lumbalpunktion bör föregås av akut bilddiagnostik vid fokalneurologi, uttalat sänkt medvetande, papillödem, nytillkomna fokala kramper eller annan misstanke om expansiv process eller hotande inklämning. Behandling av andra misstänkta CNS-infektioner ska inte invänta undersökningen.

Mikrobiologisk diagnostik

JEV-specifikt IgM kan vanligen påvisas i cerebrospinalvätska inom fyra dagar efter symtomdebut och i serum efter cirka en vecka. Ett negativt prov under de första sjukdomsdagarna utesluter därför inte diagnosen. Ta nytt serumprov efter 7 till 14 dagar och överväg upprepad cerebrospinalvätskeanalys om misstanken är stark [1].

RT-PCR är ofta negativ eftersom viremin är låg och vanligen har upphört när neurologiska symtom uppstår. Ett negativt PCR-resultat får därför inte användas för att avskriva diagnosen.

Flavivirusantikroppar korsreagerar i varierande grad. Problemet är störst för IgG men förekommer även för IgM och PRNT. Tidigare flavivirusinfektion och vaccination kan förstärka korsreaktionen [7]. Laboratoriet behöver därför få uppgifter om resmål, provtagningsdag, vaccinationshistorik och möjliga samtidiga flavivirus. Isolerat positivt JEV-IgM i serum hos en person utan förenlig epidemiologi eller klinisk bild ska tolkas försiktigt.

Bilddiagnostik

MR är känsligare än datortomografi. Vanliga lokaler är:

• talamus, ofta bilateralt
• basala ganglier
• mesencefalon
• pons och medulla oblongata
• hippocampus
• cerebral kortex
• cerebellum
• ryggmärg.

Talamuslesioner är det mest karakteristiska fyndet men är inte specifikt. I en systematisk översikt förekom talamusförändringar hos 74 procent av MR-undersökta patienter med japansk encefalit. Motsvarande fynd förekom även vid neurologisk dengueinfektion, och ingen radiologisk förändring var patognomon [8]. Differentialdiagnoser vid bilaterala talamuslesioner omfattar bland annat djup cerebral ventrombos, artärinfarkt, Wernicke-encefalopati, hypoxisk skada, metabol encefalopati och andra flavivirusinfektioner.

Datortomografi kan vara normal tidigt. Normal MR utesluter inte japansk encefalit.

Diagnostisk handläggning

flowchart TD
A["Akut feber och<br>encefalopati"] --> B["Stabilisera ABC<br>och behandla kramper"]
B --> C["Resa eller vistelse i<br>möjligt JEV-område"]
C -->|"Ja"| D["Blodprov, MR, EEG och<br>lumbalpunktion när säkert"]
C -->|"Nej"| E["Utred annan orsak till<br>encefalit"]
D --> F["JEV-IgM i likvor och serum<br>samt bred infektionsdiagnostik"]
F --> G["Tidigt negativt<br>JEV-prov"]
G -->|"Ja"| H["Nytt serum efter<br>7 till 14 dagar"]
G -->|"Nej"| I["Bedöm korsreaktivitet och<br>kontakta referenslaboratorium"]
H --> I
I --> J["Fortsatt understödjande vård<br>och rehabiliteringsplan"]

Differentialdiagnoser

Den initiala handläggningen ska utgå från syndromet akut encefalit, inte från antagandet att JEV är orsaken.

Behandling

Initial stabilisering

Det finns ingen godkänd antiviral behandling med visad effekt mot japansk encefalit. Vården ska inriktas på reversibla komplikationer och sekundär hjärnskada.

Prioritera:

1. Fri luftväg, adekvat syresättning och ventilation.
2. Snabb behandling av hypoglykemi, hypotension och hypoxemi.
3. Akut behandling av kramper enligt etablerat protokoll för status epilepticus.
4. Empirisk behandling mot andra sannolika och behandlingsbara CNS-infektioner.
5. Tidig kontakt med intensivvård, neurolog, infektionsläkare och klinisk mikrobiolog.
6. Täta neurologiska kontroller och EEG vid kvarstående medvetandesänkning.
7. Kontroll av temperatur, natrium, glukos, vätskebalans och nutrition.

Indikationer för intensivvård är bland annat GCS 8 eller lägre, snabbt sjunkande medvetandegrad, upprepade kramper, status epilepticus, bortfall av skyddsreflexer, hypoventilation, bulbär dysfunktion, uttalad autonom instabilitet eller misstänkt förhöjt intrakraniellt tryck.

Kramper

Kramper behandlas enligt sedvanlig algoritm för status epilepticus. Efter akut bensodiazepin ges ett långverkande antiepileptikum enligt lokalt protokoll. Fortsatt medvetandesänkning efter att kliniska kramper upphört ska föranleda EEG eftersom icke-konvulsivt status kan förbises.

Profylaktisk antiepileptisk behandling till patienter som aldrig haft kramper saknar specifikt evidensstöd. Efter akutfasen individualiseras behandlingstiden utifrån återkommande anfall, epileptiform EEG-aktivitet och strukturella hjärnlesioner.

Intrakraniellt tryck och vätskebehandling

Undvik hypoxi, hyperkapni, feber, hypotension och hypoosmolalitet. Huvudändan kan höjas cirka 30 grader och halsens venösa avflöde hållas fritt. Vätska ges för att upprätthålla euvolemi. Rutinmässig vätskerestriktion kan förvärra cerebral perfusion och ska inte tillämpas utan tydlig indikation.

Hyponatremi ska bedömas utifrån serum- och urinosmolalitet, urin-natrium, volymstatus och läkemedel. Symtomgivande akut hyponatremi behandlas enligt etablerat protokoll med noggrann kontroll av korrigeringshastigheten.

Osmoterapi och neurokirurgisk eller neurointensiv konsultation kan vara aktuella vid kliniska tecken på hotande inklämning. Kortikosteroider ska inte användas rutinmässigt för cerebralt ödem vid japansk encefalit eftersom klinisk nytta inte har visats [1,5].

Respiratorisk och allmän understödjande vård

Dysfagi, nedsatt hostkraft och medvetandesänkning medför hög aspirationsrisk. Tidig sväljbedömning och enteral nutrition bör planeras. Intubation ska inte fördröjas vid försämrade skyddsreflexer eller uttröttning. Akut slapp pares kan orsaka neuromuskulär andningssvikt även om medvetandet är relativt bevarat.

Övriga åtgärder omfattar:

• trombosprofylax enligt sedvanlig riskbedömning
• trycksårsprofylax och regelbundna lägesändringar
• blås- och tarmregim
• tidig fysioterapi och kontrakturprofylax
• behandling av aspiration eller annan bakteriell infektion när sådan påvisats
• daglig bedömning av sedering och möjlighet till ventilatoravvänjning
• tidig kommunikation med närstående om prognostisk osäkerhet.

Behandlingar utan dokumenterad rutinmässig nytta

Interferon alfa-2a prövades i en randomiserad dubbelblind studie med 112 vietnamesiska barn, varav 87 hade serologiskt bekräftad japansk encefalit. Död eller svåra resttillstånd skilde sig inte mellan interferon och placebo, vare sig vid utskrivning eller efter tre månader [9].

Oralt ribavirin prövades hos 153 barn med japansk encefalit. Tidig mortalitet var 27,1 procent med ribavirin och 25,3 procent med placebo, utan skillnad i sekundära utfall [10].

Minocyklin har visat neuroprotektiva effekter i djurmodeller. I en randomiserad studie av 281 patienter med akut encefalitsyndrom sågs ingen signifikant minskning av tremånadersmortaliteten. Endast 29 patienter hade japansk encefalit, vilket omöjliggjorde en tillförlitlig JEV-specifik analys [11].

En pilotstudie av intravenöst immunglobulin, 400 mg/kg dagligen i fem dagar, omfattade 22 barn, varav 13 hade bekräftad japansk encefalit. Behandlingen ökade neutraliserande antikroppstitrar men förbättrade inte kliniskt utfall signifikant [12]. En senare okontrollerad kombinationsserie med immunglobulin, ribavirin och interferon var för liten och metodologiskt otillräcklig för slutsatser om effekt [13].

Dessa läkemedel ska inte användas rutinmässigt utanför klinisk studie.

Vaccination

Vilka resenärer bör vaccineras?

Vaccination rekommenderas normalt för:

• personer som ska bosätta sig i ett endemiskt land
• resenärer som ska vistas minst en månad i riskområde under möjlig transmissionsperiod
• personer med återkommande resor till endemiska områden
• laboratoriepersonal som arbetar med infektiöst JEV.

Vaccination bör övervägas vid kortare resa om resenären ska vistas på landsbygd, övernatta utan fullgott myggskydd, ha omfattande utomhusaktiviteter eller resa under en period med hög transmission. Den bör också övervägas när resplan, vistelsetid eller aktiviteter är osäkra [1].

Vaccination rekommenderas normalt inte för en kort resa som är begränsad till större städer eller sker utanför en väldefinierad transmissionssäsong. Beslutet ska ändå individualiseras eftersom konsekvenserna av sjukdom är stora och riskuppfattningen varierar.

Vaccintyper

Fyra huvudtyper används internationellt:

1. Inaktiverat Vero-cellsodlat vaccin.
2. Levande försvagat SA14-14-2-vaccin.
3. Levande rekombinant chimärt vaccin.
4. Äldre inaktiverat mus-hjärnebaserat vaccin.

För svenska resenärer är det inaktiverade Vero-cellsodlade vaccinet IXIARO det relevanta alternativet. Levande vacciner kan ingå i nationella program i endemiska länder men ska inte förväxlas med IXIARO. Vaccintyper och doseringsscheman är inte automatiskt utbytbara [2].

Dosering av IXIARO

Vaccinet ges intramuskulärt, vanligen i deltoideus hos större barn och vuxna och anterolateralt i låret hos små barn. Hela grundserien ska om möjligt vara avslutad minst en vecka före möjlig exponering. En dos ger inte ett tillräckligt tillförlitligt skydd.

Schemat baseras på internationella licensdata och rekommendationer [1]. Svensk produktresumé och aktuella svenska resemedicinska rekommendationer ska kontrolleras före ordination, särskilt beträffande tidpunkten för påfyllnadsdos och långvarig återkommande exponering.

Efter två doser har 93 till 100 procent av vuxna och 91 till 100 procent av barn i studier uppnått den använda serologiska skyddsmarkören, PRNT50 minst 1:10. Hos personer över 64 år var andelen lägre, omkring 65 procent i den studie som ingick i en systematisk översikt [14].

En påfyllnadsdos ger ett kraftigt anamnestiskt svar. I en studie hade 69,2 procent skyddande antikroppstiter före påfyllnadsdosen 15 månader efter grundserien, jämfört med 100 procent en månad efter dosen [15]. En metaanalys uppskattade seropositiviteten till 83,4 procent ett år efter grundvaccination och 82,7 procent upp till fem år. Efter påfyllnadsdos var mer än 95 procent seropositiva i upp till sex år [16]. En mindre vuxenstudie fann skyddande titrar hos 96 procent sex år efter påfyllnadsdos, men sådana data kan inte ensamma fastställa optimalt intervall för alla grupper [17].

Skyddseffekt och immunologiskt korrelat

IXIARO godkändes huvudsakligen genom jämförande immunogenicitetsstudier eftersom kliniska effektstudier mot den sällsynta sjukdomen skulle kräva mycket stora populationer. En PRNT50-titer på minst 1:10 används som immunologiskt korrelat till skydd. Efter två doser dag 0 och 28 hade 96 procent av vuxna skyddande titrar i den pivotala studien, jämfört med 94 procent efter det äldre mus-hjärnebaserade vaccinet [1].

Avsaknad av mätbara antikroppar behöver inte innebära fullständig förlust av skydd eftersom immunologiskt minne kan kvarstå. Rutinmässig antikroppskontroll rekommenderas inte för vanliga resenärer.

Biverkningar och kontraindikationer

Vanliga biverkningar är:

• smärta och ömhet vid injektionsstället
• huvudvärk
• myalgi
• trötthet
• feber, särskilt hos barn
• irritabilitet och minskad aptit hos små barn.

Allvarliga biverkningar har varit ovanliga och flertalet rapporterade allvarliga händelser i studier har inte bedömts vara orsakade av vaccinet [14]. Vaccination ska genomföras där anafylaxi kan behandlas.

Absolut kontraindikation är allvarlig allergisk reaktion efter tidigare dos eller mot en beståndsdel. Vid måttlig eller svår akut febersjukdom bör vaccinationen normalt skjutas upp. Lindrig infektion utan allmänpåverkan utgör inte i sig kontraindikation.

Graviditet, amning och immunsuppression

Data om IXIARO under graviditet är begränsade. Eftersom vaccinet är inaktiverat kan det inte orsaka replikativ JEV-infektion, men vaccination bör normalt skjutas upp om exponeringsrisken är låg. Vid oundviklig resa med betydande risk kan den förväntade nyttan väga tyngre än den teoretiska risken. Resans lämplighet och myggskydd bör bedömas särskilt noggrant.

Amning är inte en etablerad kontraindikation. Det saknas dock omfattande data om utsöndring i bröstmjölk.

Inaktiverat vaccin kan ges till immunsupprimerade personer, men immunsvaret kan bli lägre. Om resan inte kan undvikas bör vaccination ges så tidigt som möjligt och kombineras med strikt myggskydd. Levande vaccin som används i vissa endemiska länder har andra kontraindikationer och ska inte förväxlas med IXIARO.

Myggskydd

Vaccinationen är inte fullständigt skyddande och påverkar inte risken för andra myggburna infektioner. Alla resenärer ska rekommenderas:

• täckande kläder från skymning till gryning
• myggmedel med dokumenterat verksam substans, exempelvis DEET eller ikaridin
• luftkonditionerat eller väl avskärmat boende
• permetrinimpregnerat myggnät när rummet inte är myggsäkert
• impregnering av kläder och utrustning när detta är lämpligt
• minskad onödig kvälls- och nattexponering nära våtmarker, risfält och grisuppfödning.

Uppföljning och prognos

Letaliteten vid klinisk japansk encefalit är cirka 20 till 30 procent. Dödsorsaker omfattar refraktärt status epilepticus, hjärnstamsdysfunktion, förhöjt intrakraniellt tryck, aspiration, hypoxisk hjärnskada och intensivvårdskomplikationer [1].

Prognosen kan inte bedömas säkert under de första dygnen. Dåliga prognostiska tecken är bland annat:

• djup eller snabbt tilltagande medvetandesänkning
• långvariga eller upprepade kramper
• status epilepticus
• onormala hjärnstamsreflexer
• andningssvikt
• uttalad slapp pares
• mesencefalonengagemang på MR
• systemisk hypoxi eller hypotension.

Mellan 30 och 50 procent av de överlevande får neurologiska, kognitiva eller beteendemässiga resttillstånd. I en indonesisk barnkohort avled 25 procent, 25 procent fick svåra resttillstånd och endast 25 procent bedömdes helt återställda [18]. I kohorter från Kambodja och Vietnam hade en stor andel av de överlevande kvarstående milda, måttliga eller svåra funktionsnedsättningar minst fyra månader efter utskrivning [19].

Vanliga resttillstånd är:

• epilepsi
• spasticitet eller slapp pares
• dystoni, tremor och parkinsonism
• dysfagi och dysartri
• ataxi
• kognitiv nedsättning
• språkstörning
• skolsvårigheter
• beteendeförändring
• depression, ångest eller psykos
• syn- eller hörselnedsättning
• kontrakturer och kronisk smärta.

Rehabilitering bör börja under akutvården och planeras multidisciplinärt. Behovet kan omfatta fysioterapi, arbetsterapi, logopedi, nutritionsstöd, neuropsykologisk utredning, epilepsiuppföljning, psykiatrisk behandling och sociala stödinsatser.

En lämplig uppföljning är klinisk bedömning efter cirka 1 till 3 månader och därefter vid 6 till 12 månader, anpassad efter funktionsnivå. Barn behöver uppföljning av utveckling, språk, beteende och skolprestation även när den motoriska återhämtningen förefaller god. Standardiserade instrument, exempelvis modified Rankin Scale hos vuxna eller Liverpool Outcome Score hos barn, kan underlätta longitudinell bedömning [18,19].

Infektionen anses vanligen ge långvarig immunitet. Genomgången sjukdom eliminerar däremot inte behovet av rehabilitering eller uppföljning av sena komplikationer.

Källor

1. Hills SL, Walter EB, Atmar RL m.fl. Japanese Encephalitis Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recommendations and Reports 2019. PMID: 31518342
2. Satchidanandam V. Japanese Encephalitis Vaccines. Current Treatment Options in Infectious Diseases 2020. PMID: 33204220
3. Quan TM, Thao TTN, Duy NM m.fl. Estimates of the global burden of Japanese encephalitis and the impact of vaccination from 2000-2015. eLife 2020. PMID: 32450946
4. Caldwell JP, Chen LH, Hamer DH. Evolving Epidemiology of Japanese Encephalitis: Implications for Vaccination. Current Infectious Disease Reports 2018. PMID: 29959548
5. Ashraf U, Ding Z, Deng S m.fl. Pathogenicity and virulence of Japanese encephalitis virus: Neuroinflammation and neuronal cell damage. Virulence 2021. PMID: 33724154
6. Sunwoo JS, Lee ST, Jung KH m.fl. Clinical Characteristics of Severe Japanese Encephalitis: A Case Series from South Korea. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2017. PMID: 28829730
7. Endale A, Medhin G, Darfiro K m.fl. Magnitude of Antibody Cross-Reactivity in Medically Important Mosquito-Borne Flaviviruses: A Systematic Review. Infection and Drug Resistance 2021. PMID: 34703255
8. Pichl T, Wedderburn CJ, Hoskote C m.fl. A systematic review of brain imaging findings in neurological infection with Japanese encephalitis virus compared with Dengue virus. International Journal of Infectious Diseases 2022. PMID: 35283297
9. Solomon T, Dung NM, Wills B m.fl. Interferon alfa-2a in Japanese encephalitis: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2003. PMID: 12642049
10. Kumar R, Tripathi P, Baranwal M m.fl. Randomized, controlled trial of oral ribavirin for Japanese encephalitis in children in Uttar Pradesh, India. Clinical Infectious Diseases 2009. PMID: 19143532
11. Kumar R, Basu A, Sinha S m.fl. Role of oral Minocycline in acute encephalitis syndrome in India: a randomized controlled trial. BMC Infectious Diseases 2016. PMID: 26847071
12. Rayamajhi A, Nightingale S, Bhatta NK m.fl. A preliminary randomized double blind placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin for Japanese encephalitis in Nepal. PLoS One 2015. PMID: 25886645
13. Son H, Sunwoo JS, Lee SK m.fl. Clinical Outcomes of Japanese Encephalitis after Combination Treatment of Immunoglobulin, Ribavirin, and Interferon-α2b. Journal of Clinical Neurology 2021. PMID: 34184451
14. Kling K, Harder T, Younger Z m.fl. Vaccination against Japanese encephalitis with IC51: systematic review on immunogenicity, duration of protection and safety. Journal of Travel Medicine 2020. PMID: 32043122
15. Eder S, Dubischar-Kastner K, Firbas C m.fl. Long term immunity following a booster dose of the inactivated Japanese Encephalitis vaccine IXIARO, IC51. Vaccine 2011. PMID: 21288804
16. Islam N, Xu C, Lau CL m.fl. Persistence of antibodies, boostability, and interchangeability of Japanese encephalitis vaccines: A systematic review and dose-response meta-analysis. Vaccine 2022. PMID: 35568587
17. Paulke-Korinek M, Kollaritsch H, Kundi M m.fl. Persistence of antibodies six years after booster vaccination with inactivated vaccine against Japanese encephalitis. Vaccine 2015. PMID: 26036947
18. Maha MS, Moniaga VA, Hills SL m.fl. Outcome and extent of disability following Japanese encephalitis in Indonesian children. International Journal of Infectious Diseases 2009. PMID: 19346144
19. Hills SL, Van Cuong N, Touch S m.fl. Disability from Japanese encephalitis in Cambodia and Viet Nam. Journal of Tropical Pediatrics 2011. PMID: 20068031