Gula febern: diagnostik, vaccination och behandling

Sammanfattning

Gula febern är en myggburen flavivirusinfektion som förekommer i tropiska delar av Afrika och Sydamerika. Inkubationstiden är vanligen 3 till 6 dagar. Omkring hälften av infektionerna är asymtomatiska, medan cirka 12 procent utvecklar svår sjukdom med hepatit, ikterus, koagulopati, njursvikt, blödning och cirkulationssvikt. Dödligheten vid svår sjukdom är omkring 20 till 50 procent [1, 2].

Diagnosen ska misstänkas hos en ovaccinerad eller ofullständigt vaccinerad person med akut feber efter vistelse i ett riskområde, särskilt vid leukopeni, trombocytopeni, kraftigt förhöjt ASAT, ikterus, stigande INR eller akut njurskada. Malaria måste alltid uteslutas parallellt. Under den tidiga viremiska fasen är RT-PCR i serum eller plasma förstahandsmetod. Från slutet av första sjukdomsveckan kompletteras diagnostiken med IgM och vid behov konvalescentprov samt neutralisationstest. Serologi kan korsreagera med andra flavivirus och påverkas av tidigare vaccination.

Det finns ingen etablerad specifik antiviral behandling. Lindrig sjukdom behandlas symtomatiskt, men patienter med ikterus, koagulopati, oliguri, blödning, encefalopati, hypoglykemi, laktacidos eller cirkulatorisk påverkan ska vårdas på sjukhus med tidig intensivvårdsberedskap. Behandlingen inriktas på vätske- och glukosbalans, cirkulation, koagulopati, njursvikt, encefalopati och sekundära infektioner. Acetylsalicylsyra och andra trombocythämmande NSAID bör undvikas.

Vaccination med levande försvagat 17D-vaccin är den viktigaste förebyggande åtgärden. En standarddos på 0,5 ml subkutant ger neutraliserande antikroppar hos mer än 90 till 95 procent av friska vuxna och räknas som giltig från dag 10. En dos ger sannolikt långvarigt, ofta livslångt, skydd hos friska vuxna. För barn som vaccinerats före 2 års ålder, personer med hiv och andra med nedsatt immunförsvar är skyddets varaktighet mindre säker. Vaccination ska föregås av individuell avvägning mellan exponeringsrisk och risken för sällsynta men allvarliga vaccinreaktioner.

Bakgrund och epidemiologi

Gula febern orsakas av gula febern-virus, ett höljeförsett enkelsträngat RNA-virus i familjen Flaviviridae. Sjukdomen är en zoonos och kan därför inte eradikeras genom vaccination av människor ensam. Virus cirkulerar mellan myggor och icke-mänskliga primater, med människan som tillfällig värd eller som amplifierande värd vid urban smittspridning [1, 2].

Endemiska områden finns i tropiska delar av Afrika och Sydamerika. Tre epidemiologiska smittcykler beskrivs:

• Sylvatisk cykel: virus cirkulerar mellan skogslevande myggor och primater. Människor smittas vid vistelse i skog. Detta är den dominerande smittvägen i Sydamerika.
• Intermediär cykel: förekommer främst i afrikanska savannområden. Myggor som lever både nära bostäder och i naturen överför virus mellan primater och människor.
• Urban cykel: en viremisk person introducerar virus i en tätbefolkad miljö där Aedes aegypti överför virus mellan människor. Denna cykel kan orsaka omfattande epidemier.

I Afrika överförs virus framför allt av Aedes-arter. I Sydamerika är Haemagogus och Sabethes viktiga i den sylvatiska cykeln, medan Aedes aegypti kan upprätthålla urban transmission. Direkt smitta mellan människor förekommer inte vid vanlig social kontakt.

Det verkliga antalet infektioner är osäkert eftersom milda fall sällan diagnostiseras och övervakningen är begränsad i flera endemiska områden. Modellbaserade uppskattningar har angett omkring 130 000 svåra fall och 78 000 dödsfall i Afrika under ett enskilt år, men osäkerhetsintervallen är breda [2]. Mer än 900 miljoner människor har uppskattats bo i länder med åtminstone måttlig risk för transmission [3].

Utbrott gynnas av låg vaccinationstäckning, urbanisering, befolkningsrörelser, avskogning och hög täthet av kompetenta myggvektorer. Under utbrottet i Brasilien 2016 till 2019 rapporterades mer än 2 000 fall, vilket var fler än under de föregående två decennierna tillsammans [3]. Importfall till Europa och Asien har förekommit. Risken för en enskild resenär varierar kraftigt med destination, säsong, utbrottsläge, reslängd, vaccination och aktiviteter. Under perioder med omfattande transmission har incidensen bland exponerade resenärer uppskattats till mer än 0,1 procent per månad [4].

Asien har både mottagliga befolkningar och utbredd förekomst av Aedes aegypti men har hittills inte haft etablerad inhemsk transmission. Orsaken är sannolikt multifaktoriell och kan innefatta vektorkompetens, konkurrens mellan flavivirus och låg frekvens av introduktion av tillräckligt viremiska personer [1].

Patofysiologi

Efter ett infekterat myggbett infekteras sannolikt lokala immunceller i huden, varefter virus sprids till regionala lymfkörtlar och vidare hematogent. Flavivirusets RNA kodar för strukturella proteiner och icke-strukturella proteiner som ansvarar för replikation och hämning av värdens antivirala svar [5].

Vid svår gula febern finns omfattande viscerotropism. Levern är centralt drabbad, men njurar, hjärta, mjälte, pankreas och andra organ kan infekteras. Hepatocytskada, apoptos och fokal till konfluerande nekros leder till kraftigt förhöjda transaminaser och nedsatt syntes av koagulationsfaktorer. ASAT är ofta högre än ALAT, delvis på grund av samtidig extrahepatisk vävnadsskada.

Blödning orsakas av en kombination av nedsatt koagulationsfaktorsyntes, trombocytopeni, endotelpåverkan och ibland disseminerad intravasal koagulation. Akut njurskada kan bero på direkt virusrelaterad skada, akut tubulär nekros, hypoperfusion, pigmentbelastning och multiorgansvikt. Hypoglykemi och laktacidos speglar sviktande leverfunktion, nedsatt glukoneogenes och systemisk hypoperfusion.

Autopsier efter fulminant sjukdom har visat virus-RNA i lever och flera extrahepatiska organ. Cerebralt ödem, lungblödning, pneumoni, akut tubulär nekros och pankreasskada har beskrivits [6]. Sjukdomen är därför inte en isolerad hepatit, vilket också förklarar varför levertransplantation inte alltid räddar patienter med avancerad multiorgansvikt.

Klinisk bild

Inkubation och initial fas

Inkubationstiden är vanligen 3 till 6 dagar, men ett intervall på cirka 2 till 9 dagar har rapporterats [3]. Den initiala viremiska fasen börjar abrupt med:

• hög feber och frossa
• huvudvärk och uttalad sjukdomskänsla
• myalgi, ofta med ryggsmärta
• illamående, kräkningar och anorexi
• epigastrisk eller högersidig buksmärta
• konjunktival injektion och ibland fotofobi
• relativ bradykardi i förhållande till febern, så kallat Fagets tecken

Leukopeni, trombocytopeni och stigande transaminaser kan ses tidigt. Den kliniska bilden är ospecifik och kan inte skilja gula febern från malaria, dengue, leptospiros eller viral hepatit.

Remission och intoxikationsfas

Efter 3 till 4 dagar kan febern sjunka och symtomen förbättras under 24 till 48 timmar. Flertalet patienter återhämtar sig därefter. Hos den mindre grupp som utvecklar svår sjukdom återkommer febern och intoxikationsfasen börjar. Typiska fynd är:

• snabbt tilltagande ikterus
• ihållande kräkningar och buksmärta
• hematemes, melena, gingival blödning eller blödning från stickställen
• oliguri eller anuri
• hypotension, kall periferi och laktacidos
• hypoglykemi
• konfusion, agitation, kramper, leverencefalopati eller koma
• pankreatit, myokardpåverkan eller respiratorisk svikt

Svår sjukdom kan progrediera på timmar. I en brasiliansk kohort med 283 laboratorieverifierade fall behövde 46 procent intensivvård, 22 procent invasiv ventilation och 24 procent avled under sjukhusvistelsen [7]. Högre ålder, ASAT, INR, laktat och leukocytantal var oberoende associerade med död. Proteinuri förekom hos 43 procent av de undersökta och var också associerad med sämre utfall [7].

I en annan sjukhuskohort avled 27 av 76 patienter inom 60 dagar. Samtliga patienter med neutrofiler minst 4 000 celler per mikroliter och virusnivå minst 5,1 log10 kopior per ml avled, jämfört med 11 procent när båda värdena låg under dessa gränser [8]. Gränsvärdena är inte externt validerade som behandlingskriterier men illustrerar betydelsen av kombinerad inflammation och hög viremi.

Kliniska varningssignaler

Följande fynd bör medföra sjukhusvård och låg tröskel för intensivvårdskontakt:

Trösklarna baseras huvudsakligen på brasilianska observationsdata och regionala vårdprotokoll, inte på randomiserade behandlingsstudier [7, 8].

Utredning och diagnostik

Initial handläggning

Fråga alltid efter exakt resrutt, datum för vistelse, exponering i skogs- eller savannmiljö, myggbett, pågående utbrott och tidigare vaccination. Vaccinationsdatum och typ av dokumentation är viktiga eftersom en nyligen given 17D-vaccination kan ge både övergående viremi och IgM-positivitet.

Vid klinisk misstanke bör infektionsspecialist och mikrobiologiskt laboratorium kontaktas omedelbart. Provtagning och transport kan behöva samordnas med nationellt referenslaboratorium. Misstänkta och bekräftade fall ska hanteras enligt gällande svenska smittskydds- och rapporteringsrutiner.

flowchart TD
A["Akut feber efter vistelse<br>i riskområde"] --> B["Kontrollera resrutt, datum<br>och vaccination"]
B --> C["Uteslut malaria omedelbart<br>och ta basprover"]
C --> D["Kontakta infektionsspecialist<br>och referenslaboratorium"]
D --> E["Tidig sjukdom<br>RT-PCR i serum eller plasma"]
D --> F["Senare sjukdom<br>IgM och konvalescentprov"]
E --> G["Bedöm ikterus, INR, glukos,<br>kreatinin, laktat och diures"]
F --> G
G -->|"Varningssignaler"| H["Sjukhusvård och tidig<br>intensivvårdsbedömning"]
G -->|"Stabil utan varningssignaler"| I["Tät klinisk och laboratoriemässig<br>uppföljning"]

Basal laboratorieutredning

Följande prover bör tas vid första bedömningen och upprepas efter kliniskt behov:

• blodstatus med differentialräkning och trombocyter
• ASAT, ALAT, bilirubin, ALP, GT, albumin och LD
• PK(INR), APTT, fibrinogen och D-dimer vid blödning eller svår sjukdom
• kreatinin, urea, natrium, kalium, fosfat och magnesium
• glukos, blodgas och laktat
• kreatinkinas, amylas och lipas vid muskel- eller pankreaspåverkan
• urinsticka, urinmikroskopi och timdiures
• blododling vid allmänpåverkan eller misstänkt sekundär infektion
• malariadiagnostik med snabbtest och mikroskopi, upprepad om första provet är negativt men misstanken kvarstår
• riktad diagnostik för dengue, chikungunya, leptospiros och viral hepatit

Hos svårt sjuka behövs täta kontroller av glukos, laktat, kalium, joniserat kalcium, INR, fibrinogen och blodstatus. Ultraljud kan visa ascites och njurparenkymförändringar men är inte diagnostiskt specifikt. Bilddiagnostik styrs främst av komplikationer och differentialdiagnoser.

Specifik virusdiagnostik

RT-PCR: Virus-RNA påvisas bäst i serum eller plasma under den viremiska fasen, vanligen under första sjukdomsveckan. Ett negativt prov senare i förloppet utesluter inte infektion. Virus-RNA har i kliniska kohorter ibland kunnat påvisas betydligt längre, i enstaka fall upp till dag 26 [7]. Analysens känslighet påverkas av provtidpunkt, provmaterial och metod.

Serologi: IgM blir vanligen påvisbart mot slutet av första sjukdomsveckan och når högre nivåer under andra veckan. Ett enstaka positivt IgM-prov måste tolkas tillsammans med epidemiologi, PCR, tidigare vaccination och testning för andra flavivirus. IgG-serokonversion eller minst fyrfaldig titerstegring mellan akut- och konvalescentprov stödjer diagnosen.

Neutralisationstest: Plaque reduction neutralisation test, PRNT, är mer specifikt och används för att bekräfta svårtolkad serologi. Tidigare dengue-, zika- eller annan flavivirusinfektion kan ändå försvåra tolkningen.

Histopatologi och vävnadsdiagnostik: Vid dödsfall eller fulminant sjukdom kan immunhistokemi och RT-PCR i lever eller annan vävnad ge diagnos. Leverbiopsi under akut koagulopati medför betydande blödningsrisk och bör inte göras enbart för att verifiera gula febern.

Internationell kvalitetskontroll har visat betydande variation mellan laboratorier. Endast 16 procent av rapporterade analyser uppfyllde samtliga kvalitetskriterier i en extern jämförelse, med både falskt negativa resultat för vildtypstammar och falskt positiva serologiska resultat [9]. Diagnostiken bör därför centraliseras och oväntade fynd verifieras.

Falldefinition i klinisk praxis

En praktisk klinisk misstanke föreligger vid:

1. vistelse i område med risk för gula febern inom cirka 9 dagar före symtomdebut
2. akut feber eller influensaliknande sjukdom
3. minst ett tecken på organpåverkan, särskilt ikterus, kraftigt förhöjda transaminaser, blödning, koagulopati eller akut njurskada
4. avsaknad av en mer sannolik förklaring

Laboratoriebekräftelse sker vanligen med positiv RT-PCR, virusisolering, specifikt IgM med verifierande test eller säker serokonversion. Hos nyligen vaccinerade måste vaccinstam skiljas från vildtyp med molekylär typning när detta påverkar handläggningen.

Differentialdiagnoser

Malaria är den viktigaste omedelbart behandlingsbara differentialdiagnosen och ska uteslutas hos alla febrila resenärer från malariaområden, oavsett vaccinationsstatus eller misstanke om gula febern.

Akut viral leversvikt av andra orsaker är globalt betydligt bättre kartlagd än gula febern. Hepatit E är en särskilt viktig differentialdiagnos hos gravida och efter vistelse i endemiska områden [10].

Behandling

Vårdnivå och övervakning

Det finns ingen godkänd specifik antiviral behandling. Handläggningen bygger på tidig identifiering av organsvikt och strukturerad understödjande vård [3].

Lindrig, laboratoriemässigt stabil sjukdom kan i särskilda situationer följas utanför intensivvård, men försämring kan ske snabbt efter en kort remission. Inläggning rekommenderas vid något av följande:

• ikterus eller stigande bilirubin
• betydande transaminasstegring
• INR-stegring
• trombocytopeni med blödningsrisk
• kräkningar som försvårar vätskeintag
• hypoglykemi
• stigande kreatinin eller oliguri
• mental påverkan
• hypotension, takypné, hypoxemi eller laktacidos
• komplicerande graviditet eller betydande samsjuklighet

På vårdavdelning bör vitalparametrar, neurologiskt status, vätskebalans och diures följas tätt. Vid svår sjukdom krävs kontinuerlig övervakning, arteriell infart, upprepade blodgaser och tidig planering för njurersättningsbehandling.

Vätska, cirkulation och metabolism

Vätskebehandling ska individualiseras. Hypovolemi korrigeras med balanserad kristalloid, men övervätskning kan förvärra lungödem och ascites, särskilt vid oligurisk njursvikt. Vätskerespons bör värderas med klinik, laktat, diures och vid behov fokuserat ultraljud.

Hypoglykemi kan vara återkommande och kräver intravenös glukos samt täta kontroller. Elektrolytrubbningar, särskilt hyperkalemi, hypokalcemi, hypofosfatemi och hypomagnesemi, korrigeras enligt sedvanliga intensivvårdsprinciper. Vasopressorbehandling ges vid kvarstående chock efter adekvat initial vätskeresuscitering.

Leverpåverkan och encefalopati

Undvik alkohol och potentiellt hepatotoxiska läkemedel. Paracetamol bör användas restriktivt eller undvikas vid betydande leverpåverkan. Acetylsalicylsyra och andra trombocythämmande NSAID bör inte användas eftersom de kan öka blödningsrisken.

Vid akut leversvikt följs glukos, ammoniak, syra-basstatus, laktat, INR och neurologisk nivå. Huvudända höjs och faktorer som förvärrar encefalopati, exempelvis hypoxi, hyperkapni, hypoglykemi, infektion och elektrolytrubbningar, korrigeras. Intubation övervägs vid avancerad encefalopati eller otillräckligt luftvägsskydd.

Levertransplantationscentrum bör kontaktas tidigt vid fulminant leversvikt. Erfarenheten är dock begränsad. I en brasiliansk serie överlevde tre av sju levertransplanterade patienter. Hos dem som avled påvisades återinfektion av transplantatet och virus i flera andra organ [6]. Transplantation kan därför vara olämplig vid okontrollerad viremi och avancerad multiorgansvikt.

Blödning och koagulopati

Plasma eller protrombinkomplexkoncentrat ska inte ges enbart för att normalisera ett laboratorievärde. Behandla kliniskt betydande blödning eller korrigera koagulopati inför ett nödvändigt invasivt ingrepp. Trombocyttransfusion övervägs vid aktiv blödning, mycket lågt trombocytantal eller inför procedur. Fibrinogen ersätts vid blödning och uttalad hypofibrinogenemi enligt lokala massivblödningsrutiner.

Intramuskulära injektioner, icke nödvändiga arteriella punktioner och andra traumatiska ingrepp bör undvikas vid koagulopati.

Njursvikt

Akut njurskada är vanligt vid svår sjukdom. Följ timdiures och upprepa kreatinin, kalium, syra-basstatus och vätskebalans. Njurersättningsbehandling ges vid sedvanliga indikationer, bland annat refraktär hyperkalemi, svår acidos, övervätskning, uremiska komplikationer eller uttalad oliguri med snabbt progredierande metabol påverkan. Kontinuerlig behandling kan vara lämplig vid hemodynamisk instabilitet.

Sekundära infektioner

Antibiotika ges inte rutinmässigt vid okomplicerad gula febern. Vid chock, nytillkommen leukocytos, pneumoni, misstänkt kateterinfektion eller annan sekundär infektion tas odlingar och empirisk antibiotikabehandling inleds enligt lokala riktlinjer. I en brasiliansk kohort hade 9 procent av odlade patienter minst en sannolikt relevant positiv blododling, vilket var starkt associerat med mortalitet [7].

Smittförebyggande åtgärder

Vanliga basala hygienrutiner är tillräckliga eftersom sjukdomen inte sprids via luft eller vanlig direktkontakt. Blod och kroppsvätskor hanteras med sedvanlig försiktighet.

En viremisk patient kan smitta myggor. Patienten bör därför skyddas från myggbett under åtminstone de första 5 sjukdomsdagarna, exempelvis genom myggnät, täckande klädsel, repellenter och myggsäker vårdmiljö [3]. I Sverige är risken för lokal transmission låg, men åtgärden är viktig i områden där kompetenta vektorer förekommer.

Antiviral behandling

Sofosbuvir hämmar gula febern-virus i cell- och djurmodeller. I en icke-randomiserad brasiliansk kohort fick 21 patienter 400 mg en gång dagligen, vanligen med start dag 4 till 10 efter symtomdebut. Virusnivån minskade efter dag 7, men grupperna var inte jämförbara och någon effekt på överlevnad kunde inte fastställas [11]. En randomiserad studie planerades med 400 mg dagligen i 10 dagar, men publicerade säkra effektdata som motiverar rutinbehandling saknas [12].

Ribavirin, interferon, kortikosteroider, plasmautbyte och monoklonala antikroppar saknar etablerad klinisk effekt. Understödjande intensivvård är fortsatt standardbehandling.

Vaccination och annan prevention

Indikation och administration

Vaccinet innehåller levande försvagad 17D-stam. Moderna vacciner baseras på substrain 17D-204, 17DD eller 17D-213, utan påvisade kliniskt relevanta skillnader i immunogenicitet [1].

Vaccination rekommenderas i regel till personer från 9 månaders ålder som ska bo i eller resa till ett område där gula febern-virus överförs. Beslutet ska baseras på aktuell destinationsspecifik risk, utbrottsläge, resrutt, säsong, reslängd, aktiviteter och individuella kontraindikationer. Vaccination bör inte ges enbart slentrianmässigt, eftersom mycket låg exponeringsrisk ibland väger lättare än risken för en allvarlig vaccinreaktion [13].

Vaccinationsintyget blir giltigt 10 dagar efter primärvaccination. Enligt internationella hälsoreglementet gäller ett korrekt utfärdat intyg därefter livslångt. Inresekrav och medicinska rekommendationer är två skilda frågor. Ett land kan kräva intyg för att förhindra import även när resenärens individuella smittrisk är låg.

Immunogenicitet och skyddets varaktighet

Mer än 90 procent av friska vuxna utvecklar neutraliserande antikroppar inom 28 dagar. Fältdata talar för mycket hög skyddseffekt, även om moderna placebokontrollerade effektstudier saknas. Genombrottsinfektioner är sällsynta [3].

En metaanalys av personer som vaccinerats minst 10 år tidigare fann seroprotektion hos 94 procent av friska vuxna i icke-endemiska miljöer. Motsvarande andelar var 76 procent bland vuxna i endemiska miljöer, 47 procent bland personer som vaccinerats vid 9 till 23 månaders ålder och 61 procent bland personer med hiv. Metoder och definitioner av seroprotektion varierade betydligt mellan studierna [14].

En dos räcker därför för de flesta immunkompetenta vuxna. Förnyad dos kan övervägas efter individuell bedömning vid:

• vaccination före 2 års ålder och senare hög exponering
• hivinfektion eller annan immunnedsättning vid den första dosen
• hematopoetisk stamcellstransplantation efter tidigare vaccination
• kontinuerligt laboratoriearbete med vildtypvirus
• långvarig eller upprepad vistelse i område med pågående utbrott
• osäker dokumentation eller misstänkt otillräckligt primärsvar

Nya kohortdata visar lägre antikroppssvar hos små barn än hos vuxna och betydande minskning av antikroppsnivåerna redan under första året [15]. Detta stöder vissa länders barnprogram med en extra dos, men internationell och svensk praxis kan avvika. Aktuella nationella rekommendationer ska därför kontrolleras.

Fraktionerad dos

Fraktionering används för att snabbt utöka vaccintillgången vid omfattande utbrott. I en randomiserad studie med 480 vuxna gav doser på 500 och 1 000 internationella enheter likvärdig serokonversion efter 28 dagar jämfört med standarddos på 13 803 internationella enheter. Serokonversionen var 98 procent efter standarddos och över 90 procent i samtliga grupper. En dos på 250 internationella enheter uppfyllde inte alla kriterier för likvärdighet [16].

Uppföljning efter lägre 17DD-doser har visat kvarstående neutraliserande antikroppar och cellulärt minne efter 8 år, särskilt vid doser på minst 587 internationella enheter [17]. Fraktionering är ändå inte rutinmetod för enskilda resenärer. Underlaget är svagare för små barn, gravida, äldre och immunsupprimerade, och en fraktionerad dos ger normalt inte ett giltigt internationellt intyg.

Kontraindikationer och försiktighet

Levande vacciner bör i allmänhet inte ges under pågående betydande immunsuppressiv behandling. Även om små observationsstudier ibland varit lugnande har systematiska genomgångar identifierat sällsynta allvarliga och dödliga vaccinrelaterade infektioner [18].

Personer med välbehandlad hiv, odetekterbart virus och CD4 minst 200 celler per mikroliter kan efter individuell bedömning vaccineras när exponeringsrisken motiverar detta. Prospektiva data från 202 personer med hiv och CD4 minst 200 celler per mikroliter visade att vaccinet tolererades väl, även om övergående vaccinviremi var vanligare än hos hivnegativa kontroller [19]. Immunogeniciteten kan vara lägre, särskilt vid CD4 under 350 celler per mikroliter [20].

Graviditet är en försiktighet, inte en absolut kontraindikation när risken för smitta är betydande. Systematiska översikter har inte visat någon tydlig ökning av missfall, dödfödsel, prematuritet eller missbildningar efter oavsiktlig exponering för levande vacciner förutom smittkoppsvaccin, men evidensen är av låg kvalitet [21, 22].

Äggallergi

Vaccinet framställs i embryonerade hönsägg och kan innehålla restmängder av äggprotein. Tidigare anafylaxi mot ägg eller en vaccinkomponent kräver allergologisk riskbedömning, särskilt när exponeringsrisken är låg.

Äggallergi innebär dock inte automatiskt att vaccination är omöjlig. I en studie av 435 barn med misstänkt eller bekräftad äggallergi kunde samtliga vaccineras. En möjlig anafylaxi inträffade, medan övriga reaktioner var lokala eller lindriga hudreaktioner. Pricktest med vaccinet förutsade inte reaktion [23]. Vaccination av personer med tidigare anafylaxi bör göras i en miljö med omedelbar tillgång till adrenalin och avancerad akutbehandling.

Biverkningar

Ömhet, feber, huvudvärk, myalgi och sjukdomskänsla kan uppträda 3 till 10 dagar efter vaccination och är vanligen självbegränsande. Tre allvarliga reaktionstyper är särskilt viktiga:

• Anafylaxi: ungefär 0,2 till 1,8 fall per 100 000 doser.
• Vaccinassocierad neurotrop sjukdom: meningit, encefalit, myelit, akut disseminerad encefalomyelit eller Guillain-Barrés syndrom. Rapporterad incidens är ungefär 0,1 till 3,9 per 100 000 doser och högre hos spädbarn och äldre.
• Vaccinassocierad viscerotrop sjukdom: okontrollerad replikation av vaccinstammen med feber, hepatit, koagulopati, njursvikt, respiratorisk svikt och chock. Rapporterad incidens är cirka 0,07 till 0,4 per 100 000 doser, men dödligheten överstiger 50 procent [3, 24].

Nästan alla verifierade fall av viscerotrop sjukdom har uppkommit efter den första vaccindosen [24]. Symtomdebut sker oftast inom 2 till 5 dagar. Risken ökar vid hög ålder och tymussjukdom. Hos personer över 60 år har frekvensen av samtliga allvarliga vaccinreaktioner uppskattats till omkring 5,3 per 100 000 doser, med cirka 1,8 fall av viscerotrop och 1,4 fall av neurotrop sjukdom per 100 000 [25].

Feber med ikterus, dyspné, oliguri, neurologiska symtom eller uttalad allmänpåverkan inom några veckor efter vaccination ska utredas akut. Serum och andra relevanta prover ska sparas för RT-PCR och typning av vaccinstam.

Medicinskt undantag

Om vaccination är kontraindicerad och resan inte kan skjutas upp kan behörig vaccinationsläkare utfärda ett medicinskt undantag. Ett sådant dokument garanterar inte inresa, eftersom mottagarlandet avgör om det accepteras. Resenären måste informeras om att undantaget inte skyddar mot sjukdom och om behovet av konsekvent myggskydd.

Myggskydd

Vaccinerade och ovaccinerade bör använda:

• långärmade kläder och långbyxor
• myggmedel med dokumenterad effekt, exempelvis DEET eller ikaridin
• luftkonditionerade eller myggsäkra rum
• permetrinbehandlade kläder eller myggnät när det är lämpligt
• extra försiktighet vid aktiviteter i skog och savann

Aedes-myggor biter ofta dagtid, vilket gör att sängnät nattetid inte är tillräckligt som enda åtgärd.

Uppföljning och prognos

Patienter som återhämtar sig från lindrig sjukdom blir vanligen helt återställda. Efter svår sjukdom kan trötthet, muskelsvaghet, nedsatt fysisk kapacitet och laboratoriemässig lever- eller njurpåverkan kvarstå under veckor till månader. Uppföljningen bör individualiseras men omfattar vanligen:

• blodstatus och trombocyter
• ASAT, ALAT, bilirubin, albumin och INR
• kreatinin, elektrolyter och urinanalys
• bedömning av nutrition, muskelstyrka och funktion efter intensivvård
• neurologisk uppföljning efter encefalopati eller kramper

Provtagningen fortsätter tills leverfunktion, njurfunktion, koagulation och blodstatus har normaliserats eller stabiliserats. Personer med kvarstående njurskada följs enligt rutiner för akut njurskada. Efter fulminant leversvikt krävs hepatologisk uppföljning även om transplantationsbehov inte förelegat.

Naturlig infektion antas ge långvarig immunitet, och verifierade reinfektioner har inte dokumenterats [3]. Genomgången sjukdom ersätter dock inte nödvändigtvis ett vaccinationsintyg vid internationell resa.

Prognosen bestäms framför allt av om intoxikationsfas och multiorgansvikt utvecklas. Hög ålder, hög virusnivå, stigande ASAT, INR, laktat, neutrofilantal, kreatinin och bilirubin samt oliguri, blödning, encefalopati och cirkulationssvikt är ogynnsamma markörer [7, 8]. Tidig identifiering och avancerad understödjande vård är avgörande eftersom det ännu saknas en etablerad antiviral behandling.

Källor

1. Gianchecchi E m.fl. Yellow Fever: Origin, Epidemiology, Preventive Strategies and Future Prospects. Vaccines år 2022. PMID: 35335004
2. Tomashek KM m.fl. Disease Resurgence, Production Capability Issues and Safety Concerns in the Context of an Aging Population: Is There a Need for a New Yellow Fever Vaccine? Vaccines år 2019. PMID: 31717289
3. Staples JE m.fl. Yellow fever vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recommendations and Reports år 2010. PMID: 20671663
4. Steffen R m.fl. Travel vaccines-priorities determined by incidence and impact. Journal of Travel Medicine år 2023. PMID: 37341307
5. Nelson AN m.fl. Emerging mosquito-borne flaviviruses. mBio år 2024. PMID: 39480108
6. Duarte-Neto AN m.fl. Yellow fever and orthotopic liver transplantation: new insights from the autopsy room for an old but re-emerging disease. Histopathology år 2019. PMID: 31087672
7. McClure M m.fl. Risk factors associated with in-hospital mortality during yellow fever outbreak in Brazil. Frontiers in Medicine år 2025. PMID: 39931562
8. Kallas EG m.fl. Predictors of mortality in patients with yellow fever: an observational cohort study. Lancet Infectious Diseases år 2019. PMID: 31104909
9. Domingo C m.fl. First international external quality assessment study on molecular and serological methods for yellow fever diagnosis. PLoS One år 2012. PMID: 22570700
10. Patterson J m.fl. Systematic review of the global epidemiology of viral-induced acute liver failure. BMJ Open år 2020. PMID: 32690747
11. Rezende IM m.fl. Sofosbuvir Off-label Treatment of Yellow Fever Patients During an Outbreak in Brazil, 2018: A Cohort Study. Open Forum Infectious Diseases år 2024. PMID: 38933737
12. Figueiredo-Mello C m.fl. Efficacy of sofosbuvir as treatment for yellow fever: protocol for a randomised controlled trial in Brazil (SOFFA study). BMJ Open år 2019. PMID: 31772079
13. Porudominsky R, Gotuzzo EH. Yellow fever vaccine and risk of developing serious adverse events: a systematic review. Revista Panamericana de Salud Pública år 2018. PMID: 31093103
14. Schnyder JL m.fl. Long-term immunity following yellow fever vaccination: a systematic review and meta-analysis. Lancet Global Health år 2024. PMID: 38272044
15. Saucha CVV m.fl. Immunogenicity of a single dose of the 17DD yellow fever vaccine in a cohort of adults and children in a non-endemic area, and its association with dengue and Zika seropositivity. PLoS Neglected Tropical Diseases år 2025. PMID: 40202994
16. Kimathi D m.fl. Low-Dose Yellow Fever Vaccine in Adults in Africa. New England Journal of Medicine år 2025. PMID: 39970397
17. da Costa-Rocha IA m.fl. Duration of Humoral and Cellular Immunity 8 Years After Administration of Reduced Doses of the 17DD-Yellow Fever Vaccine. Frontiers in Immunology år 2019. PMID: 31293563
18. Croce E m.fl. Safety of live vaccinations on immunosuppressive therapy in patients with immune-mediated inflammatory diseases, solid organ transplantation or after bone-marrow transplantation: a systematic review of randomized trials, observational studies and case reports. Vaccine år 2017. PMID: 28162821
19. Motta E m.fl. Safety of the yellow fever vaccine in people living with HIV: a longitudinal study exploring post-vaccination viremia and hematological and liver kinetics. Brazilian Journal of Infectious Diseases år 2024. PMID: 38341187
20. Caetano DG m.fl. Impact of HIV-Related Immune Impairment of Yellow Fever Vaccine Immunogenicity in People Living with HIV, ANRS 12403. Vaccines år 2024. PMID: 38932307
21. Laris-González A m.fl. Safety of Administering Live Vaccines During Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy Outcomes. Vaccines år 2020. PMID: 32168941
22. Nasser R m.fl. Are all vaccines safe for the pregnant traveller? A systematic review and meta-analysis. Journal of Travel Medicine år 2020. PMID: 31616947
23. Tanos Lopes FT m.fl. Safe administration of yellow fever vaccine in patients with suspected egg allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology Global år 2023. PMID: 37779530
24. Thomas RE. Yellow fever vaccine-associated viscerotropic disease: current perspectives. Drug Design, Development and Therapy år 2016. PMID: 27784992
25. Thomas RE m.fl. The safety of yellow fever vaccine 17D or 17DD in children, pregnant women, HIV-positive individuals, and older persons: systematic review. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene år 2012. PMID: 22302874