Läkemedelsbehandling av astma och KOL

Läkemedelsbehandling av astma och KOL är stegvis men bygger på olika principer: astma kräver ICS-innehållande antiinflammatorisk behandling, medan stabil KOL primärt behandlas med långverkande bronkdilatation och selektivt tillägg av inhalationssteroid. Val och intensitet styrs av symtom, exacerbationsrisk, lungfunktion, inflammatoriska biomarkörer, inhalationsförmåga och dokumenterat behandlingssvar.

Behandlingsprinciper: samma symtom, olika terapeutisk logik

Astma kännetecknas av variabla symtom och varierande expiratorisk luftflödesbegränsning. Bronkobstruktionen orsakas i olika proportioner av kontraktion i bronkernas glatta muskulatur, slemhinneödem, mukushypersekretion och inflammatoriskt betingad hyperreaktivitet. Hos många patienter dominerar typ 2-inflammation med mastcellsaktivering, eosinofili och signalering via bland annat IL-4, IL-5 och IL-13. Upprepade inflammations- och reparationscykler kan medföra remodellering med subepitelial fibros, glattmuskelhypertrofi och mer persisterande obstruktion.

KOL innebär däremot persisterande luftflödesbegränsning till följd av småluftvägssjukdom, emfysem eller en kombination. Bronkial inflammation förekommer, men är ofta mindre steroidkänslig och mer heterogen än vid typisk eosinofil astma. Långverkande bronkdilatation med LABA och/eller LAMA är därför farmakologisk basbehandling. Inhalationssteroid, ICS, används främst för att förebygga exacerbationer hos utvalda patienter, särskilt vid hög exacerbationsrisk, förhöjda blod-eosinofiler eller samtidiga astmadrag.

Gemensamma behandlingsmål är låg symtombörda, bibehållen fysisk aktivitet, minimerad lungfunktionsförlust, färre exacerbationer och sjukhusinläggningar samt lägsta möjliga behandlingsrelaterade risk. Astma ska inte behandlas enbart med kortverkande beta-2-agonist, SABA. SABA lindrar bronkospasm men hämmar inte inflammationen; hög förbrukning speglar dålig kontroll och är förenad med ökad exacerbations- och mortalitetsrisk. Omvänt är ICS inte rutinmässig monoterapi vid KOL, eftersom effekten på dyspné och basal obstruktion är mindre än effekten av långverkande bronkdilatation, samtidigt som ICS bland annat ökar pneumonirisken.

Läkemedelsgrupper och verkningsmekanismer

Bronkdilaterare

Beta-2-agonister aktiverar beta-2-adrenerga Gs-kopplade receptorer på bronkial glatt muskulatur. Adenylatcyklas stimuleras, intracellulärt cykliskt AMP ökar och proteinkinas A aktiveras. Detta minskar den kontraktila apparatens kalciumkänslighet och hämmar myosin-lättkedjekinas, varvid bronkmuskulaturen relaxerar. SABA, exempelvis salbutamol och terbutalin, ger effekt inom minuter och verkar vanligen 4–6 timmar. De används som snabb symtomlindring och vid exacerbation, men inte ensamma som långsiktig astmabehandling.

LABA har omkring 12–24 timmars duration beroende på substans. Formoterol har både snabbt tillslag och lång duration och kan därför, när det ges tillsammans med ICS i godkänd kombination, användas som både underhålls- och vidbehovsbehandling. Salmeterol har långsammare tillslag och ska inte användas för akut symtomlindring. LABA får vid astma aldrig ges utan ICS, eftersom bronkdilatation kan dölja kvarstående inflammation. Vid KOL kan LABA däremot användas utan ICS.

Muskarinantagonister blockerar framför allt M3-receptorer och motverkar vagalt medierad bronkkonstriktion och till viss del slemsekretion. Ipratropium är en SAMA med relativt kort duration och används huvudsakligen vid akuta exacerbationer, ofta tillsammans med SABA. LAMA, exempelvis tiotropium, umeclidinium, glykopyrronium och aklidinium, ger långvarig bronkdilatation och är central underhållsbehandling vid KOL. Tiotropium kan även läggas till vid otillräckligt kontrollerad astma trots ICS–LABA.

Antiinflammatoriska läkemedel

ICS binder intracellulära glukokortikoidreceptorer. Komplexet translokeras till cellkärnan och förändrar transkriptionen av inflammatoriska gener, bland annat genom att motverka NF-κB och andra proinflammatoriska transkriptionsfaktorer. Följden blir minskad eosinofil överlevnad, lägre cytokinproduktion, mindre kärlpermeabilitet och ödem samt reducerad bronkiell hyperreaktivitet. Klinisk symtomförbättring märks ofta inom dagar till veckor, medan maximal stabilisering tar längre tid.

Systemiska glukokortikoider, vanligen prednisolon peroralt, används vid måttliga eller svåra exacerbationer. De dämpar inflammationen mer generellt men ger betydligt större systemisk toxicitet än ICS. Långvarig behandling kan orsaka osteoporos, binjurebarksuppression, diabetes, hypertoni, katarakt, viktuppgång, infektioner och muskelsvaghet. Underhållsbehandling med peroral steroid ska därför reserveras för svår astma där andra alternativ inte räcker.

Leukotrienreceptorantagonisten montelukast blockerar cysteinylleukotrienreceptorn CysLT1. Därmed minskar leukotrienmedierad bronkkonstriktion, ödem och mukusproduktion. Effekten är generellt svagare än av lågdos ICS, men preparatet kan vara ett tillägg vid allergisk astma, ansträngningsutlösta besvär eller NSAID-utlöst luftvägssjukdom. Neuropsykiatriska reaktioner, inklusive sömnstörning, agitation, nedstämdhet och suicidala symtom, ska aktivt efterfrågas.

Övriga tilläggsläkemedel

Roflumilast hämmar fosfodiesteras-4 och ökar intracellulärt cykliskt AMP i inflammatoriska celler. Det är inte en akut bronkdilatator utan kan minska exacerbationer hos en avgränsad grupp med svår KOL, kronisk bronkit och återkommande exacerbationer. Teofyllin hämmar fosfodiesteraser ospecifikt och antagoniserar adenosinreceptorer, men används sällan på grund av begränsad effekt, smalt terapeutiskt intervall och betydande interaktionsrisk.

Långtidsbehandling med makrolid, oftast azitromycin, kan hos noggrant selekterade patienter minska exacerbationsfrekvensen genom antibakteriella och immunmodulerande effekter. Riskerna omfattar resistensselektion, QT-förlängning och hörselpåverkan. Mukolytika, exempelvis acetylcystein, kan prövas vid KOL med segt sputum och återkommande exacerbationer, men effekten är modest och de ersätter inte bronkdilatation.

Biologiska läkemedel riktas mot definierade delar av typ 2-inflammationen vid svår astma. De är underhållsbehandling, inte akutbehandling. Genom blockad av IgE, IL-5, IL-5-receptorn, IL-4/IL-13-signalering eller epitelcytokinen TSLP kan de minska eosinofil rekrytering, mastcellsaktivering, mukusproduktion, exacerbationer och behov av systemisk steroid.

Inhalationssystem, lungdeposition och praktisk förskrivning

Lungdepositionen påverkas av partikelstorlek, inspiratoriskt flöde, inhalationsvolym, koordination och hur länge patienten håller andan efter inhalationen. Det bästa inhalationssystemet är det som patienten kan använda korrekt, reproducerbart och med tillräcklig inspiratorisk kapacitet.

Tekniken ska kontrolleras före varje upptrappning. Patienten bör demonstrera inhalationen med sitt eget system. För pMDI krävs full utandning, långsam djup inandning samtidigt som dosen aktiveras och därefter omkring 5–10 sekunders andhållning om möjligt. För DPI krävs först utandning bort från munstycket, därefter snabb och kraftfull inandning. Man ska kontrollera att kapsel eller dos har laddats, att patienten inte blåser in fukt i pulverbehållaren och att dosräknaren förstås.

Efter ICS bör patienten skölja munnen och spotta ut vattnet; detta minskar candidos och dysfoni. Spacer rengörs enligt tillverkarens instruktioner, ofta med lufttorkning för att minska statisk laddning. Byte mellan fabrikat får inte betraktas som ett rent substansbyte: motstånd, laddningsmekanism, dosräknare och inhalationsmanöver kan skilja sig. Ny teknikundervisning krävs efter varje byte.

Bedömning före behandlingsstart eller upptrappning

Astma bör objektivt verifieras genom påvisad variabel expiratorisk luftflödesbegränsning. Spirometri kan visa FEV1/FVC under nedre normalgränsen och signifikant bronkdilatationssvar. Hos vuxna stödjer en ökning av FEV1 med minst 12 procent och minst 200 ml efter bronkdilatation diagnosen. Normal spirometri utesluter inte astma; PEF-variabilitet, upprepad spirometri under symtom eller bronkiell provokation kan då behövas.

KOL diagnostiseras vid relevant exposition och symtombild genom postbronkodilatatorisk FEV1/FVC under 0,70. Den fasta kvoten kan överdiagnostisera obstruktion hos äldre och underdiagnostisera yngre personer; jämförelse med åldersanpassad nedre normalgräns är därför värdefull. FEV1 i procent av förväntat beskriver graden av spirometrisk funktionsnedsättning och har prognostisk betydelse, men styr inte ensamt läkemedelsvalet.

Inför behandling dokumenteras följande:

• dag- och nattsymtom, aktivitetsbegränsning och arbetsförmåga
• antal exacerbationer, steroidkurer, akutbesök och sjukhusinläggningar
• vidbehovsanvändning och uthämtning av SABA
• CAT och mMRC vid KOL
• blod-eosinofiler och vid astma eventuellt FeNO, total-IgE och allergisensibilisering
• rökning, passiv rökning samt yrkes- och miljöexponering
• inhalationsteknik och faktisk följsamhet
• samsjuklighet och differentialdiagnoser.

Hjärtsvikt, lungemboli, bronkiektasier, inducibel laryngeal obstruktion, dysfunktionell andning, obesitas, reflux, sömnapné, anemi och malignitet kan ge liknande symtom. Betablockerare kan framkalla eller förvärra bronkobstruktion; även ögondroppar kan ge systemisk effekt. NSAID och acetylsalicylsyra kan utlösa svår bronkospasm hos känsliga astmapatienter.

Astma hos vuxna och ungdomar: steg 1–5

Den föredragna behandlingslinjen använder ICS–formoterol som symtomlindrare. Varje extra dos ger då både snabb bronkdilatation och en ökad antiinflammatorisk dos vid begynnande försämring.

MART betyder maintenance and reliever therapy: samma ICS–formoterol-inhalator tas regelbundet som underhåll och extra vid symtom. Strategin förutsätter formoterol, vars snabba tillslag möjliggör akut lindring. Kombinationer med långsammare LABA, exempelvis salmeterol, kan inte användas som MART.

Alternativ behandlingslinje är regelbunden ICS, följt av ICS–LABA vid högre steg, med SABA som symtomlindrare. SABA får då endast användas inom en tydlig ICS-innehållande strategi: patienten tar antingen ICS regelbundet eller samtidigt varje gång SABA används. Vid otillräcklig kontroll ökas i första hand underhållsbehandlingen efter kontroll av diagnos, teknik, följsamhet och exponering.

Ungefärliga dygnsdoser för vuxna varierar med substans och inhalator:

Doserna är inte exakt ekvipotenta, och produktresumé samt lokala rekommendationer ska följas. Effekt bedöms vanligen efter 2–3 månader. Upptrappning motiveras av kvarstående symtom, nattliga uppvaknanden, aktivitetsinskränkning eller exacerbationer trots verifierad behandling. Vid stabil kontroll under minst 2–3 månader kan dosen reduceras stegvis, vanligen med 25–50 procent åt gången. ICS bör inte sättas ut helt hos vuxna med säkerställd astma.

Astma hos barn

Hos barn 6–11 år ska även lindrig astma behandlas med ICS. Alternativen omfattar daglig lågdos ICS med SABA vid behov eller ICS taget varje gång SABA används. Vid otillräcklig kontroll kan behandlingen ökas till lågdos ICS–LABA, medelhög ICS-dos eller MART där godkänt preparat, dosering och barnets inhalationsförmåga medger detta. Montelukast kan användas som tillägg men är generellt mindre effektivt än ICS för att förebygga exacerbationer.

Hos barn under 6 år är diagnosen ofta klinisk eftersom reproducerbar spirometri sällan kan genomföras. Virusutlösta obstruktiva episoder är vanliga och innebär inte alltid persisterande astma. Upprepade episoder, intervallsymtom, atopi och tydligt svar på bronkdilaterare eller en tidsbegränsad behandlingsprövning med lågdos ICS stärker misstanken. pMDI med spacer och åldersanpassad mask eller munstycke är vanligen lämpligast.

Längdtillväxt ska mätas regelbundet. ICS kan ge en mindre initial tillväxthämning, men okontrollerad astma och upprepade systemiska steroidkurer är också skadliga. Hög ICS-dos kan ge binjurebarksuppression, särskilt tillsammans med andra steroidberedningar. Vid montelukast ska familjen informeras om att avbryta behandlingen och kontakta vården vid nytillkomna uttalade beteende-, sömn- eller stämningssymtom.

Svår astma och fenotypstyrd tilläggsbehandling

Svårbehandlad astma är inte automatiskt svår astma. Först måste felaktig diagnos, låg följsamhet, inhalationsfel, tobaksrökning, allergen- eller yrkesexponering samt obehandlad rinit, sinuit, obesitas, reflux, sömnapné och inducibel laryngeal obstruktion åtgärdas. Svår astma föreligger när sjukdomen trots optimerad högdos ICS–LABA och behandling av påverkbara faktorer förblir okontrollerad, eller försämras när högintensiv behandling reduceras.

Blod-eosinofiler, FeNO, allergisk sensibilisering, total-IgE, exacerbationsfrekvens och behov av peroral steroid vägs samman. Biomarkörgränser varierar mellan preparat, godkännanden och subventionsregler. För många läkemedel är effekten större vid högre eosinofilnivå eller FeNO. Eosinofiler kan dock vara artificiellt låga efter systemisk steroidbehandling.

I utvalda populationer minskar biologiska läkemedel exacerbationerna med ungefär 25–60 procent, ibland mer vid starkt typ 2-hög fenotyp. Svar bedöms efter cirka 4–6 månader utifrån exacerbationer, symtom, lungfunktion, biomarkörer och steroidbehov. Vid steroidberoende astma reduceras peroral underhållssteroid först, långsamt och med beaktande av binjurebarksuppression; ICS–LABA bibehålls vanligen.

Akut astmaexacerbation

Svårighetsgraden bedöms omedelbart utifrån talförmåga, vakenhet, andningsfrekvens, puls, saturation, användning av hjälpmuskler och PEF eller FEV1. Oförmåga att tala i hela meningar, uttröttning, cyanos, sjunkande andningsfrekvens, konfusion eller tyst thorax är alarmsymtom. Normal eller stigande koldioxidnivå hos en uttröttad patient är oroande och kan signalera ventilationssvikt.

Inhalerad salbutamol ges upprepat, helst med pMDI och spacer när detta fungerar; nebulisator används vid svår obstruktion eller otillräcklig inhalationsförmåga. Ipratropium läggs till vid svår exacerbation. Syrgas titreras till saturation omkring 93–95 procent hos vuxna och ungdomar. Systemisk steroid ges tidigt, exempelvis prednisolon 40–50 mg dagligen i 5–7 dagar hos vuxna; korta kurer kräver normalt inte nedtrappning.

Vid otillräckligt svar kan intravenöst magnesiumsulfat övervägas. Patienten ska tidigt bedömas för intensivvård vid tilltagande uttröttning, medvetandepåverkan, respiratorisk acidos, kvarstående hypoxemi eller mycket svagt andningsljud. Inför utskrivning ska klinisk förbättring vara stabil, syresättningen acceptabel utan ökande syrgasbehov och patienten kunna använda sin inhalator. ICS-innehållande underhållsbehandling återinsätts eller intensifieras, en skriftlig handlingsplan ges och uppföljning ordnas inom kort.

KOL: behandlingsmål och gruppindelning

Initial läkemedelsbehandling vid KOL styrs främst av symtombörda och exacerbationer under föregående år. CAT mäter flera dimensioner av sjukdomspåverkan, medan mMRC främst graderar dyspné. En vanlig gräns för hög symtombörda är CAT ≥10 eller mMRC ≥2.

Spirometrisk grad baserad på FEV1 i procent av förväntat har prognostisk betydelse och identifierar bland annat patienter med hög risk för respiratorisk svikt. Den avgör emellertid inte ensam om patienten ska ha enkel eller dubbel bronkdilatation eller ICS. Exacerbationsmönster, eosinofiler, symtom och samsjuklighet är mer direkt behandlingsstyrande.

Rökstopp är den viktigaste åtgärden för att bromsa lungfunktionsförlust. Vaccination, fysisk träning, nutrition, behandling av samsjuklighet och strukturerad lungrehabilitering är integrerade delar av KOL-behandlingen. Läkemedel ersätter inte dessa åtgärder.

Stabil KOL: initial stegvis läkemedelsbehandling

Grupp A får vanligen en bronkdilatator, kort- eller långverkande beroende på symtommönster, men långverkande behandling föredras vid återkommande besvär. Grupp B behandlas som regel med LABA–LAMA, eftersom dubbel bronkdilatation förbättrar lungfunktion och symtom mer än monoterapi. Grupp E får också vanligen LABA–LAMA.

Vid grupp E och blod-eosinofiler ≥300 × 10^6/L kan initial trippelbehandling med LABA–LAMA–ICS övervägas, särskilt vid uttalad exacerbationsrisk. LABA–ICS utan LAMA är i regel inte förstahandskombination vid KOL. Om ICS är indicerad ger trippelbehandling vanligen en mer komplett behandling av både bronkobstruktion och exacerbationsrisk.

Roflumilast kan övervägas vid FEV1 <50 procent av förväntat, kronisk bronkit och fortsatta exacerbationer trots adekvat inhalationsbehandling. Preparatet minskar exacerbationer men har liten omedelbar effekt på dyspné. Långtidsmakrolid kan i specialistregi övervägas hos utvalda patienter med återkommande exacerbationer, särskilt tidigare rökare, efter bedömning av resistens-, hörsel- och arytmirisk.

KOL: uppföljning, eskalering och utsättning av inhalationssteroid

Vid kvarstående dyspné under monobronkdilatation eskaleras behandlingen vanligen till LABA–LAMA. Samtidigt kontrolleras inhalationsteknik, följsamhet och om apparaten passar patientens inspiratoriska förmåga. Hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, anemi, lungemboli, dekonditionering och obesitas måste övervägas; mer inhalationsläkemedel hjälper inte mot icke-pulmonell dyspné.

Vid fortsatta exacerbationer trots LABA–LAMA kan ICS läggas till. Sannolikheten för nytta ökar gradvis från blod-eosinofiler omkring 100 × 10^6/L och är störst vid ≥300 × 10^6/L. Vid mycket låga eosinofilnivåer är effekten mindre och infektiösa mekanismer kan dominera.

ICS ökar risken för pneumoni, särskilt vid hög ålder, låg kroppsvikt, svår luftflödesbegränsning och tidigare pneumoni. Utsättning kan övervägas vid upprepade pneumonier, andra betydande biverkningar eller avsaknad av rimlig indikation. Patienten följs då avseende symtom och exacerbationer; risken för försämring efter utsättning är störst vid höga eosinofilnivåer och samtidiga astmadrag.

Akut exacerbation av KOL

Initialt ges SABA upprepat, med eller utan ipratropium. Syrgas ska vara kontrollerad med målsaturation 88–92 procent, eftersom okontrollerad hög syrgastillförsel kan förvärra hyperkapni genom förändrad ventilations–perfusionsmatchning, Haldane-effekt och i viss mån minskad hypoxisk ventilationsstimulering. Blodgas tas vid svår exacerbation, låg saturation, somnolens eller risk för koldioxidretention.

Systemisk steroid förkortar återhämtningen och minskar risken för tidigt återfall. En typisk vuxenkur är prednisolon 40 mg dagligen i 5 dagar. Antibiotika övervägs när ökad dyspné, ökad sputumvolym och purulent sputum föreligger, särskilt om flera av dessa kriterier sammanfaller, samt vid behov av invasiv eller non-invasiv ventilation. Behandlingstiden är ofta 5–7 dagar och preparatvalet styrs av lokalt resistensläge, tidigare odlingar och sjukdomens svårighetsgrad.

Non-invasiv ventilation är central vid akut hyperkapnisk respiratorisk svikt med respiratorisk acidos, förutsatt att kontraindikationer saknas. Inför utskrivning optimeras inhalationsbehandlingen, inhalationstekniken kontrolleras och rökstopp, mobilisering, nutrition, vaccination och rehabilitering adresseras. Trombosprofylax ges enligt sedvanlig riskbedömning under sjukhusvård.

Biverkningar, interaktioner och särskilda patientgrupper

Beta-2-agonistutlöst laktatstegring kan ge takypné som feltolkas som kvarstående bronkobstruktion, vilket riskerar ytterligare och onödig dosering. Teofyllin metaboliseras via cytokrom P450 och påverkas av bland annat makrolider, kinoloner, rökstopp och flera antiepileptika. Serumkoncentration behöver följas om preparatet används.

Vid hjärt-kärlsjukdom är LABA och LAMA ofta möjliga men ska titreras med observans på puls, rytm och symtom. Antikolinergika används försiktigt vid prostataobstruktion och glaukom. Steroidbelastningen bör minimeras vid osteoporos och diabetes. Hög ålder motiverar inte i sig lägre inhalationsintensitet, men kognition, handstyrka, syn och inspiratoriskt flöde måste styra apparatvalet.

Graviditet medför större risk vid dåligt kontrollerad astma än vid adekvat ICS- och bronkdilaterarbehandling. Ordinerad behandling ska därför inte utsättas utan medicinsk bedömning; budesonid har omfattande erfarenhetsunderlag. Patienter med persisterande obstruktion men tydliga astmadrag ska ha ICS-innehållande behandling, även om samtidig KOL misstänks. LABA-monoterapi är olämplig när astma ingår i sjukdomsbilden.

Uppföljning, egenbehandling och kvalitetssäkring

Effekt följs med dag- och nattsymtom, aktivitet, vidbehovsanvändning, exacerbationer, steroidkurer, akutbesök och läkemedelsuttag. Spirometri görs efter insättning och därefter periodiskt. PEF-kurva kan användas vid uttalad variabilitet eller diagnostisk osäkerhet; FeNO och blod-eosinofiler kan stödja bedömningen av typ 2-inflammation och steroidrespons.

En skriftlig behandlingsplan ska ange ordinarie dos, vidbehovsmedicinering, maximal dygnsanvändning enligt preparatets ordination och vilka symtom eller PEF-fall som kräver dosändring, kontakt med vården eller akut hjälp. Patienten ska känna igen ökande nattliga symtom, snabbt stigande vidbehovsförbrukning och försämrad aktivitetstolerans som tecken på instabil sjukdom.

Före varje dosökning genomförs en strukturerad kontroll av diagnos, inhalationsteknik, följsamhet, exponering och samsjuklighet. Vid astma kan behandling trappas ned efter minst 2–3 månaders stabil kontroll, men fullständig utsättning av ICS bör undvikas. Vid KOL fortsätter långverkande bronkdilatation vanligen långsiktigt om patienten har klinisk nytta; läkemedel utan dokumenterad symtom- eller exacerbationseffekt bör däremot omprövas.

Källor

• Asthma
• Astma
• Category:Asthma
• Asthma
• Bild: File:508143172216191723ffo.png — NIAID, CC BY 2.0