Paracetamolförgiftning: bedömning och behandling

Sammanfattning

Paracetamolförgiftning är initialt ofta symtomfattig men kan efter ett till tre dygn orsaka omfattande hepatocellulär nekros, akut leversvikt och multiorgansvikt. Handläggningen styrs främst av tidpunkt och mönster för intaget, paracetamolkoncentration, ALAT eller ASAT, PK(INR), syra-basstatus och kliniskt tillstånd. Vid ett enstaka akut intag med säker tidpunkt tas paracetamolkoncentration tidigast fyra timmar efter intaget och värdet bedöms med Rumack-Matthew-nomogrammet. Nomogrammet får inte användas vid okänd tidpunkt, upprepade supraterapeutiska intag eller intag över längre tid.

Acetylcystein ska påbörjas om koncentrationen ligger på eller över behandlingslinjen, om provsvaret inte kan erhållas inom åtta timmar efter ett potentiellt toxiskt intag, eller vid misstänkt paracetamolorsakad leverskada. Behandlingen är mest effektiv inom åtta timmar men ska ges även vid sen presentation och etablerad leversvikt [1,2]. Ett intravenöst tvåpåsprotokoll med totalt 300 mg/kg under 20 timmar är enklare och ger färre icke-allergiska överkänslighetsreaktioner än det traditionella trepåsprotokollet, med jämförbar effekt i observationsstudier [3,4]. Behandlingen avslutas inte enbart för att den planerade infusionstiden gått ut, utan först när paracetamolkoncentrationen är låg eller omätbar, transaminaserna är normala eller tydligt sjunkande, PK(INR) förbättras och patienten är kliniskt stabil.

Patienter med metabol acidos, laktatstegring, hypoglykemi, encefalopati, njursvikt eller stigande PK(INR) ska vårdas på intensivvårdsavdelning och tidigt diskuteras med levertransplantationscentrum. Kontakta Giftinformationscentralen vid oklar intagstid, upprepade intag, depåberedning, mycket stor dos, graviditet, barn, svår leverskada eller behov av förlängd eller intensifierad antidotbehandling.

Bakgrund och epidemiologi

Paracetamol är ett av världens mest använda analgetika och antipyretika. Förgiftning kan uppkomma genom avsiktligt engångsintag, felmedicinering, upprepade supraterapeutiska doser eller samtidig användning av flera kombinationspreparat som innehåller paracetamol. Läkemedlet är en ledande orsak till akut läkemedelsutlöst leverskada och akut leversvikt i flera höginkomstländer [5,6].

Risken för leverskada bestäms i första hand av intagen dos och tiden till acetylcystein. Risken påverkas också av intagsmönster, fördröjd absorption, undernäring, långvarig hög alkoholkonsumtion och samtidig sjukdom. Ett rapporterat intag på minst 150 mg/kg betraktas vanligen som potentiellt toxiskt, men anamnestisk dos är osäker och får inte ensam användas för att avstå från provtagning eller behandling [1,7].

Barn, särskilt yngre barn efter ett oavsiktligt engångsintag, förefaller vara mindre känsliga än vuxna vid jämförbar akut exponering. Upprepad felmedicinering hos små barn kan däremot ge allvarlig leverskada. Gravida handläggs enligt samma diagnostiska principer som andra vuxna. Paracetamol passerar placenta, och fördröjd behandling har associerats med sämre maternellt och fetalt utfall. Acetylcystein ska därför inte undanhållas under graviditet [2].

Patofysiologi

Vid terapeutiska doser metaboliseras huvuddelen av paracetamol genom glukuronidering och sulfatering. En mindre del oxideras, främst via CYP2E1, till den reaktiva metaboliten N-acetyl-p-bensokinonimin, NAPQI. NAPQI oskadliggörs normalt genom konjugering med glutation.

Efter överdosering mättas de huvudsakliga konjugeringsvägarna. Produktionen av NAPQI ökar samtidigt som leverns glutationlager förbrukas. NAPQI binder därefter till framför allt mitokondriella proteiner och utlöser oxidativ stress, mitokondriell dysfunktion, ATP-brist och centrilobulär hepatocytnekros [5,8].

Acetylcystein tillför cystein för glutationsyntes och kan även binda reaktiva metaboliter. Vid etablerad leverskada kan behandlingen förbättra mikrocirkulation och redoxbalans. Detta förklarar varför acetylcystein kan vara gynnsamt även när behandlingen påbörjas efter att paracetamol eliminerats ur blodet [2,7].

Mycket stora intag kan ge tidig mitokondriell toxicitet innan leversvikten utvecklats. Patienten kan då inom några timmar få medvetandepåverkan, uttalad laktacidos och hypotermi trots endast måttligt förhöjda transaminaser. Detta är en särskild högriskbild där dialys och kompletterande behandling kan bli aktuella.

Klinisk bild

Det kliniska förloppet kan delas in i fyra faser, men variationen är betydande.

Frånvaro av symtom under det första dygnet utesluter inte allvarlig förgiftning. Omvänt beror tidig uttalad medvetandepåverkan oftare på samintag av exempelvis opioider, sedativa eller alkohol än på paracetamol, om inte intaget varit extremt stort.

Utredning och diagnostik

Initial bedömning

Bedöm och stabilisera luftväg, andning och cirkulation. Dokumentera:

• preparat, styrka och beredningsform
• antal tabletter eller mängd mixtur
• beräknad dos i mg/kg
• exakt eller tidigast möjlig tidpunkt
• om intaget skedde samtidigt eller över flera timmar
• upprepade doser under föregående dygn och dagar
• kombinationspreparat samt samintag av opioider, antikolinergika, salicylat eller andra substanser
• kroppsvikt, graviditet, undernäring, långvarig alkoholkonsumtion, leversjukdom och njursjukdom
• avsikt bakom intaget och aktuell suicidrisk

Ett rutinmässigt brett toxikologiskt screeningprov ersätter inte riktad analys av paracetamol. Paracetamolkoncentration bör också övervägas vid oklar akut leverskada, oförklarad metabol acidos, medvetandepåverkan eller misstänkt självförgiftning, även när paracetamol inte uppges i anamnesen [9].

Laboratorieprover

Vid potentiellt toxiskt intag tas:

• paracetamol i plasma eller serum
• ALAT och ASAT
• PK(INR)
• kreatinin, natrium och kalium
• glukos
• bilirubin

Vid sen presentation, allmänpåverkan eller misstänkt mycket stort intag kompletteras med:

• blodgas inklusive pH, bikarbonat och laktat
• blodstatus
• fosfat och magnesium
• ammoniak vid encefalopati
• salicylatkoncentration och andra riktade analyser utifrån anamnes
• graviditetstest när relevant

Vid etablerad leverskada följs ALAT eller ASAT, PK(INR), kreatinin, glukos, pH och laktat upprepat. Provintervallet anpassas till förloppet, ofta var fjärde till sjätte timme vid snabbt progredierande leversvikt.

Akut engångsintag med känd tidpunkt

Paracetamolkoncentrationen tas tidigast fyra timmar efter avslutat intag. Ett prov taget tidigare kan inte användas för att utesluta toxicitet.

Rumack-Matthew-nomogrammets behandlingslinje börjar i många internationella och svenska protokoll vid 150 mg/L, cirka 1 000 mikromol/L, fyra timmar efter intaget och sjunker med en halveringstid på fyra timmar. Detta motsvarar ungefär:

Om koncentrationen ligger på eller över linjen ges acetylcystein [1]. Lokalt nomogram och lokala laboratorieenheter ska alltid kontrolleras. Om tidpunkten är osäker används den tidigast möjliga tidpunkten, vilket ger den mest försiktiga bedömningen.

Behandling ska påbörjas direkt utan att invänta provsvar om det gått mer än åtta timmar efter ett potentiellt toxiskt intag. Behandlingen kan senare avbrytas om utredningen säkert visar att indikation saknas [1].

Fördröjd absorption

Depåberedning samt samintag av opioid eller antikolinerg substans kan fördröja ventrikeltömning och absorption. Om fyratimmarsvärdet ligger under behandlingslinjen men över 10 mg/L tas ett nytt prov fyra till sex timmar senare. Fortsatt stigande koncentration eller ett senare värde över behandlingslinjen är behandlingsindikation. Vid mycket stort intag bör upprepade koncentrationer övervägas även utan känt motilitetshämmande samintag [1,6]. Riktlinjer skiljer sig här: den australisk-nyzeeländska riktlinjen rekommenderar en full acetylcysteinkur för alla potentiellt toxiska depåintag, minst 10 g eller minst 200 mg/kg, det lägsta av dessa, oavsett koncentration. Följ Giftinformationscentralens råd vid depåintag [10].

Okänd tidpunkt eller intag över längre tid

Nomogrammet får inte användas om tidpunkten är okänd eller om intaget skett över mer än några timmar. Acetylcystein påbörjas vid:

• påvisbar paracetamolkoncentration i kombination med oklar tidpunkt
• förhöjt ALAT eller ASAT och möjlig paracetamolexponering
• anamnes på potentiellt toxisk dos där tillförlitlig riskbedömning inte kan göras
• klinisk bild förenlig med paracetamolorsakad leverskada

Ett lågt eller omätbart paracetamolvärde utesluter inte förgiftning vid sen presentation. När hepatotoxiciteten väl utvecklats kan modersubstansen redan vara eliminerad.

Upprepade supraterapeutiska intag

Fråga efter den sammanlagda dosen under varje 24-timmarsperiod. Provtagning med paracetamolkoncentration och transaminaser är motiverad vid doser över rekommenderad maximal dygnsdos, särskilt vid minst 150 mg/kg under 24 timmar, upprepade överdoser, undernäring, dehydrering, febersjukdom eller långvarig hög alkoholkonsumtion.

Acetylcystein rekommenderas vanligen om paracetamolkoncentrationen är minst 20 mg/L eller om ALAT eller ASAT är förhöjt och exponeringen är förenlig med paracetamoltoxicitet. Trösklar och provtagningsstrategi varierar mellan internationella riktlinjer. Vid denna intagstyp bör Giftinformationscentralen kontaktas [1,10].

flowchart TD
A["Misstänkt paracetamolförgiftning<br>stabilisera och kartlägg intaget"] --> B["Akut engångsintag<br>med säker tidpunkt"]
A --> C["Okänd tidpunkt, upprepat intag<br>eller intag över längre tid"]
B --> D["Ta paracetamolprov<br>tidigast efter 4 timmar"]
D -->|"På eller över behandlingslinjen"| E["Starta acetylcystein"]
D -->|"Under linjen"| F["Bedöm depåberedning,<br>samintag och provtid"]
F -->|"Risk för fördröjd absorption"| G["Upprepa paracetamolprov<br>efter 4 till 6 timmar"]
F -->|"Ingen sådan risk"| H["Ingen antidot<br>om övrig bedömning är säker"]
C --> I["Ta paracetamol, ALAT eller ASAT,<br>PK(INR), kreatinin och blodgas"]
I -->|"Påvisbart paracetamol eller leverskada"| E
I -->|"Normala prover och låg risk"| J["Observation eller hemgång<br>enligt samlad bedömning"]
E --> K["Kontrollera slutkriterier<br>före avslutad infusion"]
K -->|"Kriterier inte uppfyllda"| L["Fortsätt acetylcystein<br>och kontakta toxikolog"]
K -->|"Kriterier uppfyllda"| M["Avsluta antidot<br>och planera fortsatt vård"]

Differentialdiagnoser

Vid kraftigt förhöjda aminotransferaser, koagulopati eller akut leversvikt ska andra orsaker bedömas parallellt. Paracetamolförgiftning och annan leversjukdom kan förekomma samtidigt.

Behandling

Gastrointestinal dekontaminering

Medicinskt kol kan ges efter ett potentiellt toxiskt akut intag om patienten kommer tidigt, vanligen inom två timmar. Vid mycket stor dos, depåberedning eller substanser som hämmar ventrikeltömningen kan kol övervägas upp till fyra timmar efter intaget. Patienten ska kunna skydda luftvägen. Acetylcystein får inte fördröjas av koladministrationen. Medicinskt kol kan minska paracetamolabsorptionen och sannolikheten för toxisk koncentration [6,11].

Ventrikelsköljning rekommenderas inte rutinmässigt.

Acetylcystein

Intravenös behandling föredras vid kräkningar, medvetandepåverkan, graviditet, etablerad leverskada och akut leversvikt. Den totala standarddosen är 300 mg/kg. Tvåpåsregimen ger 200 mg/kg under fyra timmar följt av 100 mg/kg under 16 timmar. I en stor multicenterstudie var regimen likvärdig med trepåsregimen avseende tidig leverskada och gav färre överkänslighetsreaktioner, 1,3 procent jämfört med 7,1 procent [3].

Doser bör beräknas mot faktisk kroppsvikt upp till den viktgräns som anges i lokalt protokoll, ofta 100 kg. Hos små barn måste infusionsvolymen reduceras för att undvika vätskeöverbelastning. Kontrollera alltid lokal spädningsanvisning och kontakta Giftinformationscentralen vid vikt över 100 kg, mycket stort intag eller behov av intensifierad behandling.

Den angivna behandlingstiden är en minimikur, inte ett automatiskt stopp. Mot slutet av infusionen kontrolleras paracetamol, ALAT eller ASAT, PK(INR), kreatinin och kliniskt tillstånd. Acetylcystein kan avslutas när samtliga följande förhållanden är uppfyllda [1]:

• paracetamolkoncentrationen är under 10 mg/L eller omätbar
• ALAT och ASAT är normala, eller har sjunkit minst 25 till 50 procent från högsta värdet
• PK(INR) är under 2 och förbättras
• patienten är kliniskt stabil utan tecken på progredierande leversvikt

Om kriterierna inte är uppfyllda fortsätter vanligen den sista infusionshastigheten, motsvarande 100 mg/kg per 16 timmar, med upprepade prover och toxikologisk rådgivning. Vid mycket hög koncentration eller kvarstående absorption kan högre acetylcysteindos behövas, men exakt regim ska beslutas tillsammans med Giftinformationscentralen eftersom internationella protokoll skiljer sig [10].

Reaktioner på acetylcystein

Intravenöst acetylcystein kan orsaka flushing, klåda, urtikaria, angioödem, bronkospasm och hypotension. Reaktionerna är vanligen icke-IgE-medierade och inträffar framför allt under behandlingens första timmar. I en kanadensisk kohort registrerades reaktioner vid 8,2 procent av behandlingarna, varav tre fjärdedelar var begränsade till huden [4].

Vid lindrig klåda eller urtikaria ges antihistamin och infusionen kan ofta fortsätta under observation. Vid angioödem, bronkospasm eller hypotension stoppas infusionen tillfälligt och patienten behandlas enligt sedvanlig anafylaxialgoritm. Acetylcystein återstartas långsammare när symtomen gått tillbaka, eftersom risken med avbruten antidotbehandling ofta är större än risken för en ny reaktion. Tidigare reaktion mot acetylcystein är inte en absolut kontraindikation vid behandlingskrävande förgiftning.

Mycket stort intag och dialys

Hemodialys behövs sällan eftersom acetylcystein är effektivt. Intermittent hemodialys bör dock övervägas vid extrem koncentration i kombination med tidig mitokondriell dysfunktion, framför allt medvetandepåverkan och svår metabol eller laktatdominerad acidos. EXTRIP rekommenderar att dialys övervägs vid kliniska tecken på mitokondriell dysfunktion och paracetamol över 900 mg/L trots acetylcystein. Lägre koncentrationsgränser gäller om acetylcystein inte har givits [12].

Både paracetamol och acetylcystein avlägsnas vid hemodialys. Acetylcysteininfusionen måste därför fortsätta och doseringen justeras i samråd med toxikolog och nefrolog.

Fomepizol hämmar CYP2E1 och har föreslagits som tillägg vid exceptionellt stora intag eller progredierande toxicitet trots acetylcystein. Underlaget består främst av experimentella studier och fallserier. Rutinmässig användning rekommenderas inte och eventuell behandling ska initieras av klinisk toxikolog [13].

Akut leversvikt

Patienter med encefalopati, metabol acidos, stigande laktat, hypoglykemi, PK(INR)-stegring, njursvikt eller cirkulationssvikt ska vårdas på intensivvårdsavdelning. Kontakta levertransplantationscentrum tidigt, innan transport blir riskfylld.

Behandlingen omfattar fortsatt acetylcystein, täta glukoskontroller, korrigering av hypoglykemi och elektrolytrubbningar, behandling av chock samt njurersättande behandling vid sedvanliga indikationer. Profylaktisk korrigering av PK(INR) med plasma bör undvikas om inte patienten blöder eller ska genomgå invasiv åtgärd, eftersom PK(INR) är en viktig prognostisk markör.

King's College-kriterierna för paracetamolorsakad akut leversvikt talar för mycket dålig prognos och behov av akut transplantationsbedömning:

• arteriellt pH under 7,30 efter adekvat vätskeresuscitering, oberoende av encefalopatigrad
• alternativt samtliga tre: PK(INR) över 6,5, kreatinin över 300 mikromol/L och encefalopati grad III eller IV

Arteriellt laktat över 3,5 mmol/L tidigt eller över 3,0 mmol/L efter vätskeresuscitering är också ett allvarligt prognostiskt tecken [14]. Kriterierna har hög specificitet men begränsad känslighet och får inte användas som enda grund för beslut. Serieförändringar i PK(INR), laktat, kreatinin, vasopressorbehov och encefalopati är centrala [15].

Uppföljning och prognos

Patienter som fått acetylcystein inom åtta timmar och inte utvecklat leverpåverkan har mycket god prognos. Om paracetamolkoncentrationen är låg eller omätbar, transaminaser och PK(INR) är normala och fördröjd absorption har uteslutits behövs vanligen ingen somatisk långtidsuppföljning.

Vid manifest leverskada fortsätter provtagning tills ALAT eller ASAT och PK(INR) tydligt förbättras och njurfunktionen är stabil. Transaminaser kan vara mycket höga utan att ensamma ange prognosen. Ett snabbt fallande ALAT i kombination med stigande PK(INR), laktat eller bilirubin kan tvärtom spegla minskande mängd viabel levervävnad. Prognosen bedöms därför med syntesfunktion, syra-basstatus, njurfunktion, encefalopati och cirkulation.

Efter överlevd paracetamolorsakad akut leverskada återhämtas levern vanligen fullständigt. Kronisk hepatit eller cirros är inte ett typiskt resttillstånd. Leverprover bör följas till normalisering efter uttalad skada.

Alla patienter med avsiktligt intag ska genomgå psykiatrisk bedömning och suicidriskvärdering innan utskrivning. Vid oavsiktlig förgiftning ska läkemedelslistan gås igenom med särskild uppmärksamhet på kombinationspreparat, doseringshjälpmedel, alkoholbruk, undernäring och möjlig kognitiv svikt. Vårdnadshavare till barn behöver tydliga viktbaserade doseringsinstruktioner och information om att flera feber- eller förkylningspreparat kan innehålla paracetamol.

Källor

1. Dart RC m.fl. Management of Acetaminophen Poisoning in the US and Canada: A Consensus Statement. JAMA Network Open 2023. PMID: 37552484
2. Licata A m.fl. N-Acetylcysteine for Preventing Acetaminophen-Induced Liver Injury: A Comprehensive Review. Frontiers in Pharmacology 2022. PMID: 36034775
3. Wong A m.fl. Efficacy of a two bag acetylcysteine regimen to treat paracetamol overdose (2NAC study). EClinicalMedicine 2020. PMID: 32211597
4. Yarema M m.fl. Anaphylactoid Reactions to Intravenous N-Acetylcysteine during Treatment for Acetaminophen Poisoning. Journal of Medical Toxicology 2018. PMID: 29423816
5. Yoon E m.fl. Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity: a Comprehensive Update. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2016. PMID: 27350943
6. Rotundo L, Pyrsopoulos N. Liver injury induced by paracetamol and challenges associated with intentional and unintentional use. World Journal of Hepatology 2020. PMID: 32685105
7. Dargan PI, Jones AL. Acetaminophen poisoning: an update for the intensivist. Critical Care 2002. PMID: 11983032
8. McGill MR, Hinson JA. The development and hepatotoxicity of acetaminophen: reviewing over a century of progress. Drug Metabolism Reviews 2020. PMID: 33103516
9. Mégarbane B m.fl. Management of pharmaceutical and recreational drug poisoning. Annals of Intensive Care 2020. PMID: 33226502
10. Chiew AL m.fl. Updated guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand. Medical Journal of Australia 2020. PMID: 31786822
11. Spiller HA m.fl. A prospective evaluation of the effect of activated charcoal before oral N-acetylcysteine in acetaminophen overdose. Annals of Emergency Medicine 1994. PMID: 8135427
12. Gosselin S m.fl. Extracorporeal treatment for acetaminophen poisoning: recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology 2014. PMID: 25133498
13. Pourbagher-Shahri AM m.fl. Use of fomepizole (4-methylpyrazole) for acetaminophen poisoning: A scoping review. Toxicology Letters 2022. PMID: 34785186
14. Bernal W m.fl. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study. Lancet 2002. PMID: 11867109
15. Bernal W, Williams R. Beyond KCH selection and options in acute liver failure. Hepatology International 2018. PMID: 29858744