Urtikariell vaskulit: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Urtikariell vaskulit är en ovanlig småkärlsvaskulit som ger återkommande kvaddlar eller urtikariella plack. Misstanken stärks när en enskild lesion kvarstår längre än 24 timmar, bränner eller gör ont, är purpurisk eller efterlämnar ekkymos och hyperpigmentering. Kliniken kan dock överlappa med kronisk spontan urtikaria, varför diagnosen vanligen ska verifieras med stansbiopsi från en färsk lesion. Histologin visar leukocytoklastisk vaskulit med kärlväggsskada, neutrofiler, kärnfragment, erytrocytextravasering och ibland fibrin.

Bestäm C3, C4 och helst C1q. Normokomplementemisk urtikariell vaskulit är oftast hudbegränsad, medan hypokomplementemi, särskilt tillsammans med anti-C1q-antikroppar, innebär ökad risk för systemisk sjukdom. Basutredningen ska därför omfatta blodstatus, inflammationsmarkörer, kreatinin, leverstatus, urinsticka och kvantifiering av proteinuri. Vid klinisk misstanke kompletteras utredningen för bland annat systemisk lupus erythematosus, kryoglobulinemi, infektion, läkemedelsutlöst sjukdom och malignitet. Lung-, njur-, ögon- och gastrointestinala manifestationer kräver särskild uppmärksamhet.

Behandlingen styrs av svårighetsgrad och organengagemang. Utlösande läkemedel sätts ut och bakomliggande sjukdom behandlas. H1-antihistaminer kan lindra samtidig klåda, angioödem eller överlappande urtikaria, men påverkar sällan själva vaskuliten. Vid återkommande hudbegränsad sjukdom används främst kolkicin, dapson eller hydroxiklorokin. Systemiska glukokortikoider ger ofta snabb effekt men ska användas så kortvarigt som möjligt. Svår, recidiverande eller organhotande sjukdom handläggs multidisciplinärt och kan kräva immunsuppressiva läkemedel eller biologisk behandling. Evidensen är genomgående låg och bygger huvudsakligen på retrospektiva serier och fallrapporter [1,2].

Bakgrund och epidemiologi

Urtikariell vaskulit är en klinisk och histopatologisk diagnos. Den definieras av återkommande urtikariella lesioner tillsammans med tecken på leukocytoklastisk småkärlsvaskulit i huden [3]. Sjukdomen delas vanligen in i:

• normokomplementemisk urtikariell vaskulit
• hypokomplementemisk urtikariell vaskulit
• hypokomplementemisk urtikariell vaskulit med betydande systemengagemang, ofta benämnd hypokomplementemiskt urtikariellt vaskulitsyndrom eller anti-C1q-vaskulit

Indelningen är kliniskt viktig. Normokomplementemisk sjukdom är vanligare och oftast hudbegränsad. Hypokomplementemi är associerad med mer långdragen sjukdom, anti-C1q-antikroppar och högre sannolikhet för muskuloskeletalt, okulärt, pulmonellt, gastrointestinalt eller renalt engagemang [4].

Den exakta förekomsten av all urtikariell vaskulit är okänd. Bland patienter som utreds för kronisk urtikaria har uppskattningsvis omkring 5 procent biopsiverifierad leukocytoklastisk vaskulit, men resultaten varierar tydligt beroende på urval och histologiska kriterier [3]. I en svensk populationsbaserad studie av hypokomplementemisk urtikariell vaskulit var incidensen 0,7 fall per miljon invånare och år och punktprevalensen 9,5 per miljon. Fjorton av 16 patienter var kvinnor och medianåldern vid diagnos var 51 år [5].

Sjukdomen debuterar vanligast i medelåldern och är vanligare hos kvinnor. Barn kan insjukna, men pediatriska fall är sällsynta och bör föranleda noggrann bedömning av systemisk autoimmun eller monogen autoinflammatorisk sjukdom.

De flesta fall är idiopatiska. I en mindre andel identifieras en association till:

• systemisk lupus erythematosus eller annan bindvävssjukdom
• Sjögrens syndrom
• läkemedel, exempelvis vissa antibiotika, NSAID, antiepileptika eller blodtrycksläkemedel
• kronisk infektion, särskilt hepatit B eller C
• monoklonal gammopati eller hematologisk sjukdom
• solid eller hematologisk malignitet
• autoinflammatoriskt syndrom

Ett tidsmässigt samband innebär inte automatiskt kausalitet. Läkemedelslistan ska granskas kritiskt, inklusive receptfria preparat och nyligen avslutade läkemedel.

Patofysiologi

Urtikariell vaskulit betraktas huvudsakligen som en immunkomplexmedierad typ III-reaktion. Immunkomplex deponeras i dermala postkapillära venoler och aktiverar den klassiska komplementvägen. Komplementfragmenten C3a och C5a främjar mastcellsaktivering och rekrytering av neutrofiler. Neutrofilernas proteaser och reaktiva metaboliter skadar endotel och kärlvägg, vilket orsakar ödem, erytrocytextravasering och ibland fibrinoid nekros [6].

Anti-C1q-antikroppar riktas mot C1q:s kollagenliknande del. De stödjer diagnosen anti-C1q-vaskulit men är varken nödvändiga eller specifika. De förekommer även vid systemisk lupus erythematosus och andra immunkomplexmedierade tillstånd. I en fransk serie med 57 patienter med hypokomplementemisk sjukdom hade 55 procent anti-C1q-antikroppar [7].

Patofysiologin förklarar varför antihistaminer ofta har begränsad effekt. Histamin kan bidra till samtidig klåda, angioödem och kortlivade kvaddlar, men kärlskadan drivs främst av komplementaktivering och neutrofil inflammation.

Klinisk bild

Hudmanifestationer

Den typiska lesionen är en indurerad kvaddel eller ett urtikariellt plack som kvarstår på samma plats längre än 24 timmar, ibland flera dygn. Lesionerna kan vara delvis icke-bleknande, purpuriska eller ha en mörkröd till brun central komponent. När inflammationen går tillbaka kvarstår ofta ekkymos eller postinflammatorisk hyperpigmentering [8].

Smärta, ömhet eller brännande känsla talar för vaskulit, medan intensiv klåda är mer typisk för kronisk spontan urtikaria. Skillnaden är inte absolut. I den franska serien med hypokomplementemisk sjukdom var lesionerna oftare kliande än smärtande, 51 procent hade angioödem och 35 procent hade purpura [7].

Följande fynd bör leda till biopsi:

• samma lesion kvarstår längre än 24 timmar
• brännande känsla, smärta eller ömhet
• purpura eller ofullständig blekning vid tryck
• residual ekkymos eller hyperpigmentering
• feber, sjukdomskänsla, artralgi eller annan systemisk manifestation
• otillräcklig effekt av adekvat antihistaminbehandling

Dermoskopi kan påvisa små purpuriska fläckar eller globuli som inte ses med blotta ögat. I en studie med 27 biopsiverifierade fall ökade dermoskopi den diagnostiska sensitiviteten från 44 till 63 procent. Purpuriska globuli ökade oddsen för urtikariell vaskulit omkring 19 gånger, men dermoskopi ersätter inte biopsi [9].

Extrakutana manifestationer

Artralgi och myalgi är vanligast. Systemisk sjukdom förekommer framför allt vid hypokomplementemi och anti-C1q-positivitet.

I den franska kohorten med hypokomplementemisk sjukdom förekom muskuloskeletalt engagemang hos 82 procent, ögonengagemang hos 56 procent, lungengagemang hos 19 procent, gastrointestinala symtom hos 18 procent och njurengagemang hos 14 procent [7]. Frekvenserna varierar mellan selekterade kohorter.

Lungpåverkan kan vara allvarlig. I den svenska kohorten hade 63 procent någon lungsjukdom vid långtidsuppföljning, en patient behövde lungtransplantation och två avled [5]. Rökning förstärker risken för tidig och oproportionerligt svår obstruktiv lungsjukdom [10].

Utredning och diagnostik

Anamnes och status

Dokumentera den enskilda lesionens duration, inte bara den totala sjukdomsdurationen. Patienten kan markera en lesions kant eller fotografera samma hudområde vid flera tidpunkter. Efterfråga smärta, brännande känsla, residual missfärgning, angioödem, feber, viktförlust, led-, ögon-, lung-, njur- och gastrointestinala symtom.

Gå igenom:

• nyinsatta läkemedel och dosändringar
• infektioner, resor och riskfaktorer för hepatit
• autoimmun sjukdom
• astma, rökning och lungsymtom
• tidigare njursjukdom eller hypertoni
• monoklonal gammopati eller malignitet
• familjeanamnes på autoimmun eller autoinflammatorisk sjukdom

Status ska omfatta hela huden, slemhinnor, leder, lymfkörtlar, blodtryck, hjärta och lungor. Dokumentera om lesionerna bleknar vid diaskopi.

Hudbiopsi

Biopsi är diagnostisk standard. Ta en djup stansbiopsi från en aktiv, obehandlad lesion, helst yngre än 24 till 48 timmar. De diagnostiska förändringarna är dynamiska och kan minska snabbt, särskilt efter systemiska glukokortikoider [3,9].

Histologiska huvudfynd är:

• neutrofilt infiltrat i och omkring små dermala kärl
• leukocytoklasi med kärnfragment
• endotelial svullnad och kärlväggsskada
• erytrocytextravasering
• fibrin i eller omkring kärlväggen
• ibland fibrinoid nekros

Alla fynd behöver inte föreligga. Äldre lesioner kan vara huvudsakligen lymfocytära och lindriga fall kan ha diskreta vaskulära förändringar. Om den kliniska misstanken kvarstår trots ospecifik histologi bör en ny färsk lesion biopsieras.

Överväg en separat biopsi för direkt immunfluorescens. Vaskulära depositioner av IgG, IgM, IgA, C3, C1q eller fibrinogen kan förekomma. Direkt immunfluorescens är särskilt värdefull för att identifiera IgA-vaskulit eller lupusassocierad vaskulit, men ett negativt fynd utesluter inte urtikariell vaskulit [11].

Laboratorieutredning

Kryoglobulinprovet måste hanteras varmt fram till serumseparation för att undvika falskt negativt resultat. Komplementnivåer kan variera över tid och bör vid stark klinisk misstanke upprepas under ett aktivt skov.

Utvidgad malignitetsutredning ska inte göras rutinmässigt hos varje patient. Den styrs av ålder, symtom, status, blodstatus, inflammationsbild och fynd av monoklonalt protein. Sedvanlig åldersanpassad cancerscreening ska vara uppdaterad.

Bedömning av systemengagemang

Vid dyspné, långvarig hosta, rökning eller hypokomplementemisk sjukdom bör spirometri och lungröntgen övervägas. Datortomografi och diffusionskapacitet styrs av kliniken. Rökstopp är en central åtgärd.

Ögonsmärta, ljuskänslighet eller synförändring kräver skyndsam ögonläkarbedömning. Hematuri, stigande kreatinin, aktivt urinsediment eller signifikant proteinuri kräver nefrologisk bedömning och ofta njurbiopsi.

I en kohort med 12 patienter med biopsiverifierat njurengagemang hade samtliga proteinuri och åtta akut njurskada. Membranoproliferativ glomerulonefrit var vanligast, men crescentnefrit, nekrotiserande vaskulit och interstitiell nefrit förekom. Efter i genomsnitt 8,9 års uppföljning hade fyra nått terminal njursvikt [12].

Diagnostisk handläggning

flowchart TD
A["Återkommande urtikariella<br>kvaddlar eller plack"] --> B["Bedöm varje lesions duration,<br>smärta, purpura och restpigmentering"]
B -->|"Typiska varningsfynd"| C["Biopsi av färsk lesion<br>för histologi"]
B -->|"Inga varningsfynd"| D["Utred och behandla som<br>kronisk urtikaria"]
C -->|"Leukocytoklastisk vaskulit"| E["Blodstatus, CRP, kreatinin,<br>urinprov och komplement"]
C -->|"Ospecifik histologi"| F["Ompröva biopsitidpunkt,<br>behandling och differentialdiagnoser"]
E --> G["Bedöm läkemedel, infektion,<br>autoimmunitet och systemsymtom"]
G -->|"Normalt komplement,<br>hudbegränsad sjukdom"| H["Symtomstyrd hudbehandling<br>och uppföljning"]
G -->|"Hypokomplementemi eller<br>organmisstanke"| I["Multidisciplinär utredning<br>och organspecifik behandling"]

Hypokomplementemiskt urtikariellt vaskulitsyndrom

De historiska Schwartz-kriterierna kräver båda huvudkriterierna och minst två mindre kriterier [10].

Kriterierna är främst klassifikationskriterier och ska inte användas mekaniskt. Systemisk lupus erythematosus, kryoglobulinemi, ärftlig komplementbrist och C1-inhibitorbrist måste särskiljas. ANA-positivitet utesluter inte diagnosen, och överlappning med lupus förekommer.

Differentialdiagnoser

Histologisk leukocytoklastisk vaskulit är ett reaktionsmönster, inte en etiologisk slutdiagnos. Utredningen måste avgöra om processen är hudbegränsad eller del av en systemisk vaskulit [13].

Behandling

Grundprinciper

Behandla identifierad infektion eller associerad inflammatorisk sjukdom och sätt ut ett sannolikt utlösande läkemedel när det är medicinskt rimligt. Vid misstänkt läkemedelsorsak ska återinsättning inte göras utan tydlig indikation och strukturerad riskbedömning.

Lokal glukokortikoidbehandling har begränsad effekt eftersom nya lesioner uppkommer på skilda hudområden. H1-antihistaminer kan prövas vid klåda, angioödem eller överlappning med kronisk spontan urtikaria, men monoterapi gav full utläkning hos endast 3,5 procent i en sammanställning av 141 behandlade patienter [2].

Hudbegränsad eller lindrig sjukdom

Vid enstaka lindriga lesioner kan exspektans och symtomatisk behandling vara tillräcklig. Vid återkommande eller besvärande hudsjukdom används ofta kolkicin, dapson eller hydroxiklorokin. Valet styrs av samsjuklighet, graviditetsplaner, njur- och leverfunktion samt möjlighet till laboratoriekontroller.

Kolkicin har måttlig och varierande effekt. I en senare sammanställning svarade omkring 30 procent, vanligen vid doser omkring 1,0 till 1,2 mg dagligen [2]. Dapson kan vara särskilt effektivt vid neutrofildominerad hudsjukdom, men kräver kontroll av glukos-6-fosfatdehydrogenas och uppföljning av blodstatus, leverprover samt tecken på hemolys eller methemoglobinemi. Hydroxiklorokin är särskilt rimligt vid hypokomplementemi eller samtidig lupus och effekten kan dröja upp till tre månader.

Omalizumab kan övervägas vid normokomplementemisk, huddominerad sjukdom med uttalad klåda och urtikarialiknande drag. I en sammanställning förbättrades hudsymtomen hos 76 procent av 108 behandlade patienter, men underlaget bestod främst av fallrapporter [2].

Måttlig eller systemisk sjukdom

Prednisolon 0,5 till 1 mg/kg dagligen ger ofta snabb kontroll och används vanligen i en till två veckor följt av nedtrappning. Systematiska data talar för förbättring av hudsymtom hos mer än 80 procent, men recidiv under dosminskning är vanligt [1].

Vid återfall, steroidberoende eller betydande toxicitetsrisk bör ett steroidsparande läkemedel introduceras. Alternativ är hydroxiklorokin, dapson, azatioprin, metotrexat, mykofenolatmofetil eller ciklosporin. Valet bör anpassas till vilket organ som är engagerat. Exempelvis kräver glomerulonefrit annan behandlingsintensitet än isolerade hudlesioner.

Svår eller organhotande sjukdom

Snabbt progredierande glomerulonefrit, allvarlig lungpåverkan, intestinal ischemi, synhotande ögoninflammation eller annan organhotande vaskulit ska handläggas tillsammans med relevant organspecialist. Högdos glukokortikoid kombineras då vanligen med rituximab, cyklofosfamid eller annat organspecifikt immunsuppressivt läkemedel.

Rituximab har främst använts vid refraktär hypokomplementemisk och systemisk sjukdom. I en europeisk kohort med 41 patienter behandlade med biologiska läkemedel var den kutana responsen komplett hos 40 procent och partiell hos 37 procent. Biologiska läkemedel användes vanligen först efter flera andra behandlingar och 17 procent fick allvarliga biverkningar, främst infektioner [14].

IL-1-hämning med anakinra eller canakinumab kan övervägas vid utpräglad systemisk inflammation eller refraktär sjukdom, särskilt när en autoinflammatorisk fenotyp misstänks. I en liten öppen studie förbättrades sju av tio patienter inom 15 dagar efter en engångsdos canakinumab 300 mg [15]. Behandlingen är off-label och evidensen otillräcklig för rutinbruk.

Läkemedelsdoser

Samtliga läkemedel saknar specifik godkänd indikation för urtikariell vaskulit. Doserna nedan motsvarar rapporterade vuxendoser och måste anpassas till organfunktion, samsjuklighet och svenska produktresuméer.

Exakta doseringsregimer för azatioprin, mykofenolatmofetil, rituximab och cyklofosfamid varierar mellan manifestationer och ska följa etablerade organspecifika protokoll. Inför immunsuppression ska vaccinationsstatus, latent infektion, graviditet och fertilitetsfrågor bedömas.

Uppföljning och prognos

Uppföljningen anpassas efter komplementstatus, behandling och organengagemang. Vid hypokomplementemisk sjukdom bör varje återbesök omfatta blodtryck, kreatinin, urinsticka och kvantifiering av nytillkommen proteinuri. Lung- och ögonsymtom ska efterfrågas aktivt.

Vid behandlingsstart följs säkerhetsprover enligt respektive preparat. Klinisk aktivitet kan dokumenteras med antal och duration av lesioner, smärta eller klåda, restpigmentering, ledvärk och allmänsymtom. Urticarial Vasculitis Activity Score kan användas, men instrumentet är ännu inte lika väl validerat eller etablerat som motsvarande aktivitetsmått vid kronisk urtikaria [2].

Normokomplementemisk hudbegränsad sjukdom har oftast god prognos, även om förloppet kan vara flerårigt. Hypokomplementemisk sjukdom är oftare recidiverande och kan ge bestående lung- eller njurskada. Anti-C1q-positivitet stödjer diagnosen men avgör inte ensam prognosen. I serien med biopsiverifierat njurengagemang var initialt kreatinin, men inte anti-C1q-status, associerat med kronisk njursjukdom och återfall [12].

Patienten ska söka akut vid:

• snabbt tilltagande dyspné eller bröstsmärta
• makroskopisk hematuri, oliguri eller uttalat ödem
• svår eller ihållande buksmärta
• ögonsmärta, ljuskänslighet eller synnedsättning
• snabbt utbredd purpura, nekros eller blåsbildning
• feber eller infektionstecken under immunsuppressiv behandling

Rökstopp är särskilt viktigt vid hypokomplementemisk urtikariell vaskulit eftersom kombinationen av immunologisk lungskada och rökning kan ge svår obstruktiv lungsjukdom redan vid relativt låg tobaksbelastning [10].

Källor

1. Kolkhir P m.fl. Treatment of urticarial vasculitis: A systematic review. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2019. PMID: 30268388
2. Rothermel ND m.fl. Managing Urticarial Vasculitis: A Clinical Decision-Making Algorithm Based on Expert Consensus. American Journal of Clinical Dermatology 2025. PMID: 39535577
3. Gu SL, Jorizzo JL. Urticarial vasculitis. International Journal of Women's Dermatology 2021. PMID: 34222586
4. Marzano AV m.fl. Urticarial vasculitis: Clinical and laboratory findings with a particular emphasis on differential diagnosis. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2022. PMID: 35396080
5. Sjöwall C m.fl. Epidemiology of hypocomplementaemic urticarial vasculitis (anti-C1q vasculitis). Rheumatology 2018. PMID: 29718374
6. Wang RX, Newman SA. Urticarial Vasculitis. Immunology and Allergy Clinics of North America 2024. PMID: 38937011
7. Jachiet M m.fl. The clinical spectrum and therapeutic management of hypocomplementemic urticarial vasculitis: data from a French nationwide study of fifty-seven patients. Arthritis & Rheumatology 2015. PMID: 25385679
8. Venzor J, Lee WL, Huston DP. Urticarial vasculitis. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2002. PMID: 12221865
9. García-García B m.fl. Development of a clinical-dermoscopic model for the diagnosis of urticarial vasculitis. Scientific Reports 2020. PMID: 32269296
10. Schwartz HR m.fl. Hypocomplementemic urticarial vasculitis: association with chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clinic Proceedings 1982. PMID: 7040825
11. Lath K m.fl. Role of Direct Immunofluorescence in Cutaneous Small-Vessel Vasculitis: Experience From a Tertiary Center. American Journal of Dermatopathology 2018. PMID: 29672364
12. Corthier A m.fl. Biopsy-proven kidney involvement in hypocomplementemic urticarial vasculitis. BMC Nephrology 2022. PMID: 35172758
13. Fraticelli P, Benfaremo D, Gabrielli A. Diagnosis and management of leukocytoclastic vasculitis. Internal and Emergency Medicine 2021. PMID: 33713282
14. Maisonobe L m.fl. Off-label use of biologics in urticarial vasculitis: a European retrospective cohort study. Rheumatology 2025. PMID: 39847537
15. Krause K m.fl. Efficacy and safety of canakinumab in urticarial vasculitis: an open-label study. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2013. PMID: 23711544