Hypoxi

Alla kroppens celler behöver kontinuerlig leverans av oxygen (O₂) och eliminering av koldioxid (CO₂). Hjärnan, hjärtat och njurarna är oerhört syrekänsliga organ som tar skada om syretillförseln blir otillräcklig. Andra vävnader, exempelvis skelettmuskulatur, kan uthärda några timmar helt utan syretillförsel. Adekvat syreleverans till kroppens celler kräver att hjärta och lungor fungerar, att kärlträdet är intakt och att mängden hemoglobin i blodet är tillräckligt högt.

Ordförklaringar
Anemi = låg koncentration hemoglobin.
Anoxi = Fullständigt avsaknad av syre. Vid avbrott i blodtillförsel.
Hypoxi = Inadekvat syrgaskoncentration i vävnad trots tillräcklig blodtillförsel. Kan vara generell eller av olika orsaker lokaliserad till en vävnad.
Hypoxemi = Nedsatt syrgaskoncentration i blod
Hemoglobin = Tetramer med fyra globinkedjor med en hemmolekyl vilken har en central järnatom som binder O₂. Globinkedjorna varierar med åldern. Hemoglobin F (Hb F) dominerar vid födseln och består av två alfakedjor och två gammakedjor. Hb F ersätts successivt och utgör knappt en procent efter några år; då dominerar Hb A som består av två alfakedjor och två betakedjor. Varje hemoglobinmolekyl kan binda fyra O₂.
Respirationsinsufficiens = Nedsatt förmåga att leverera syrgas och eliminera koldioxid.
Blodgaser avser blodets innehåll av syrgas och koldioxid och ingår i bedömning av lungfunktion bland annat. För att utvärdera syrgasbristens effekter utöver kliniskt påtagliga, kan man bestämma pG och BE (hypoxemi tvingar till anaerob metablism med efterföljande laktatacidos) (metabolisk acidos).
aB-Sa_O2 = Syrgasmättnad, syremättat hemoglobin i blodet, uttrycks i procent.
aB-P_O2 = partialtryck av O₂ i arteriellt blod
aB-P_CO2 = partialtryck av CO₂ i arteriellt blod
aB-pH = pH i arteriellt blod
aB-BE = Base Excess i arteriellt blod

Syretransport

Syret transporteras huvudsakligen med hemoglobin i erytrocyter. Förhållandet mellan andel mättat hemoglobin vid olika partialtryck fås ur hemoglobinets sigmoidala dissociationskurva. Vid aB-P_O2 8 kPa sjunker mättnadsgrad till 90% vilket har klinisk betydelse. Den sigmoidala kurvan förtäljer också att ytterligare (även små) minskningar i partialtryck föranleder kraftiga minskningar i syrgasmättnad.

Faktorer av betydelse för blodets syrgasinnehåll: partialtryck, hemoglobinkoncentration, erytrocyter, pH (hemoglobinets syreaffinitet varierar med pH).

Cellulära konsekvenser av hypoxi

O₂ nyttjas i elektrontransportkedjan (oxidativ fosforylering) för att tillverka ATP (adenosin trifosfat). I elektrontransportkedjan exporteras H⁺ (vätejoner) från mitokondriens matrix till det intermembranösa rummet, så att en H⁺-gradient byggs upp. Tack vare gradienten kan H⁺ flöda tillbaka in i matrix igen via F₁F₀-ATPas (ATP-syntetas) varvid ATP tillverkas. ATP driver i princip alla kemiska processer i kroppens celler.

Elektrontransportkedjan kan inte fortgå i frånvaro av syre (O₂). Om syre uteblir kommer cellen övergå till anaerob glykolys som ger färre ATP per glukosmolekyl.

När cellen drabbas av brist på ATP så kommer alla kemiska processer som drivs med ATP att påverkas. Cellmembranets kanaler och pumpar slutar fungera, vilket leder till att cellmembranet depolariserar och jonkoncentrationer upphör, varvid cellen dör.

Cellulär adaptation till hypoxi

Långvarig hypoxi föranleder ändrad genexpression. Uppreglering av följande protein ses:

• GLUT-1 och GLUT-2 (GLUkos Transporter)
• Fosfofruktokinas och fosfoglyceratkinas (glykolys)
• Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF, ökad vaskulär försörjning)
• Erytropoietin frisätts från njuren (EPO, ökar erytrocytproduktion)

Systemisk och pulmonell reaktion på hypoxi

Hypoxi orsakar systemisk vasodilatation eftersom kärlens glatta muskulatur relaxerar pga ATP-brist.

I lungorna sker vasokonstriktion vid hypoxi. Detta orsakar shuntning, dvs perfusion i hypoxiska partier reduceras så att blodflödet omdirigeras (shuntas) till bättre ventilerade lungpartier. Pulmonell vasokonstriktion leder till ökad afterload (resistans) för höger kammare. Pulmonell vasokonstriktion kan bli så uttalad (t ex vid vistelse på hög höjd) att lungödem uppstår pga ökad filtration genom lungkärlen; ödemet förvärrar hypoxin.

Orsaker till hypoxi

Respiratorisk hypoxi

• Mekanism: aB-P_O2 faller → Hemoglobin-O₂ kurvan förskjuts åt höger → mer O₂ frigörs på alla nivåer av P_O2.
• Arteriell hypoxi (dvs ↓Sa_O2) och efterföljande cyanos tydligare när aB-P_O2 minskningen beror på lungsjukdom än minskad fraktion syre i inhalerad luft (FI_O2).
• När fraktionen av O₂ i inhalerad luft (FI_O2) faller så registreras det av perifera kemoreceptorer som initierar hyperventilation varvid Hb-O₂-dissociationskurvan förskjuts åt vänster och förhindrar minskad aB-Sa_O2 fall på alla nivåer av aB-P_O2.
• Vanligaste orsak är ventilation-perfusion defekt; perfusion av dåligt ventilerade alveoler, eller ventilation av dåligt perfunderade alveoler. Tillståndet kan korrigeras genom inandning av 100% syrgas (O₂).
• Kan också orsakas av hypoventilation. Då ses stigning i aB-P_CO2. Korrigeras genom inandning av 100% O₂.
• Genom shuntning kan blod flöda från lungans artärer till vener (intrapulmonär right-to-left shunting) när icke ventilerade partier perfunderas (atelektas, arteriovenösa kopplingar). Låg aB-P_O2 i dessa situationer kan delvis korrigeras med inspiration av 100% O₂.

Hypoxi pga hög höjd

Mängden O₂ i luft sjunker på höga höjder. På ca 3000 m höjd drabbas man av höjdsjuka.

Hypoxi vid extrapulmonell höger-till-vänster shunt

Orsakas av medfödda hjärtfel: Fallots tetralogi, transposition of de stora artärerna och Eisenmengers syndrom. Effekten blir den samma som intrapulmonell höger-till-vänster shunt. Hypoxin kan delvis korrigeras med inspiration av 100% O₂.

Hypoxi vid anemi

Syre transporteras huvudsakligen med hemoglobin, varför en minskad koncentration hemoglobin ger en motsvarande minskad syretransport.

Anemisk hypoxi: aB-P_O2 är normal, absolut mängd O₂ transporterad per blodvolym är nedsatt. Venöst blod får onormalt låg saturation.

Förgiftning med kolmonoxid (CO)

Kolmonoxid bildas vid förbränning. Det binder 240 gånger starkare till hemoglobin jämfört med syre. Hemoglobin som bundit kolmonoxid (CO) kan inte binda syre. Dissociationskurvan förskjuts åt vänster och hypoxin förvärras.

Förgiftning med cyanid (cyanidförgiftning)

Cyanid bildas vid bränder och är cytotoxiskt. Cyanid absorberas både från lungor och hud. Cyanid binder järnet i cytokromoxidas (enzym i elektrontransportkedjan) som hämmas och elektrontransportkedjan rubbas. Detta yttrar sig genom högt venöst P_O2. Höga koncentrationer är dödliga men vid lättare fall ses huvudvärk, oro, illamående, kräkningar, palpitationer och dyspné. Antidot: hydroxokobalamin.

Cirkulatorisk hypoxi

Vid cirkulatorisk hypoxi är aB-P_O2 oftast normal men venöst P_O2 (samt P_O2 i vävnaden) är minskad pga nedsatt vävnadsperfusion. Vävnaden hinner då extrahera mer syre vilket ökar arteriovenös O₂-skillnad.

Ses vid hjärtsvikt och flesta former av chock. Vid hjärtsvikt och chock kan även vasokonstriktion i extremiteter och hud inträda, vilket är ett försök att bevara perfusion i vitala vävnader, och detta förvärrar hypoxi här.

Lokaliserad hypoxi

Ateroskleros – ger lokalt minskad perfusion och en lokaliserad hypoxi i vävnaden som försörjs av det aterosklerotiska kärlet.

Raynauds fenomen – förekomst av vita och/eller cyanotiska fingrar/tår pga episodisk vasospasm i kärlbädden. Vasospasmen uppstår vid köldprovokation och psykisk stress.

Venös obstruktion – förhindrar flöde på artärsidan och ger ökat tryck i segmenten innan obstruktionen → ökad filtration och interstitialvätska → artärer komprimeras → arteriellt inflöde minskar ytterligare.

Ödem kan orsaka lokal hypoxi eftersom diffusionsavståndet från kärl till vävnadsceller ökar.

Situationer med ökat syrebehov

Mängden O₂ som extraheras i vävnad måste tillfredsställa syrebehovet. Vid muskelarbete stiger metabolismen vilket kompenseras med ökad syreleverans och syreextraktion. Flera faktorer säkerställer adekvat syreleverans:

1. Öka hjärtats minutvolym (hädanefter cardiac output) och respirationsfrekvens.
2. Minimera genomblödning i t ex gastrointestinalkanalen och öka flöldet till muskler (vasokonstriktion respektive vasodilatation).
3. Aktiva muskler producerar laktat som försurar lokala miljön (pH faller) varvid hemoglobin enklare avger sitt syre.

Om syreförbrukning överstiger syretillförsel uppstår hypoxi (P_O2 i venöst blod faller). Oftast är huden varm och rodnad (ökat kutant blodflöde för att eliminera värme), och det ses ingen cyanos.

Konsekvenser av hypoxi i centrala nervsystemet (CNS)

• Akut hypoxi ger sämre omdöme och motorik, kan påminna om akut alkoholism.
• Höjdsjuka: huvudvärk (pga cerebral vasdilatation), gastrointestinala symtom, yrsel, insomnia och trötthet eller somnolence.
• Höjdsjuka med cerebralt ödem (hjärnödem) ses sällan. Kraftig huvudvärk, papillödem, kan ge koma.
• När hypoxin påverkar hjärnstammen kan död inträda till följd av respiratorisk svikt.

Adaptation till hypoxi

Kemoreceptorer i karotis, arcus aorta och hjärnstammens andningscentrum registrerar blodets syreinnehåll. Vid hypoxi framkallar dem hyperventilation (evt uppstår metabolisk alkalos).

Hjärnan reagerar på minskad aB-P_O2 genom vasodilatation i ett försök att upprätthålla syreleverans. Men om aB-P_O2 fallet ackompanjeras av  hyperventilation och därmed minskad aB-P_CO2, stiger cerebral kärlresistans och hypoxin förvärras.

Systemiska vasodilatationen som inträder vid generell hypoxi ökar hjärtats minutvolym (cardiac output). Patienter med hjärtsjukdom kan få kronisk hjärtinsufficiens eftersom hypoxin leder till ökat syrebehov i vävnaderna varvid cardiac output måste öka. Patienter med ischemisk hjärtsjukdom kan få förvärrad myokardie ischemi vid reducerad aB-P_O2, något som ytterligare försämrar vänster ventrikelfunktion.

Vid kronisk hypoxi ses ökad hemoglobinkoncentration och antal erytrocyter i cirkulationen stiger – polycytemi sekundärt till erytropoietinproduktion. Erytropoietin syntetiseras i njurarna (peritubulära interstitiella celler). Syntesen stimuleras av den låga syretensionsen i njurparenkymet ner mot medulla och syntesen stiger vid anemi eftersom syretensionen faller ytterligare.

Vid långvarig vistelse på hög höjd (> 4000 m) utvecklas kronisk bergssjuka med nedsatt respiratorisk drive, minskad ventilation, erytrocytos, cyanos, svaghet och vänster kammar hypertrofi.

Minimigräns för överlevnad är aB-P_O2 på 2,5 kPa (30% syrgasmättnad). Vid aB-P_O2 5-6 kPa (75% mättnad) finns alltjämt risk för akut insättande påverkningar, framför allt ventrikelarytmier.

Cyanos

Definition: När hud/slemhinna antar en blå nyans.

Mekanism: Beror på ökad absolut mängd reducerat hemoglobin i hud och slemhinnans kärl. Cyanosen är tydligast på läppar, nagelbäddar, öron och kinder.

Cyanos ses när mängden reducerat hemoglobin i kapillärblod överstiger 40 g/L. Orsaker till ökad mängd reducerat hemoglobin:

• ökad mängd venöst blod pga dilatation av venoler och kapillärernas vensida
• reduktion i aB-Sa_O2 i kapillärt blod.

Hudens pigmentering, tjocklek samt kapillärstatus påverkar hur grav cyanosen uppfattas vid inspektion. Att uppskatta graden av cyanos är svårt. Central cyanos (se nedan) kan i vissa fall noteras när aB-Sa_O2 fallit till 85% hos kaukaser, medan det blir påtaglig på mörkhyade vid ca 75%. På mörkhyade bör man inspektera slemhinnor, munhålan och konjunktiva, snarare än huden.

Central cyanos

Arteriell syresaturation (aB-Sa_O2) är reducerad eller så förekommer en abnormal hemoglobinvariant. Engagerar hud och slemhinnor.

Orsaker till central cyanos

• Reducerad aB-Sa_O2
  • Minskat atmosfärtryck (hög höjd)
  • Nedsatt lungfunktion
    • Alveolär hypoventilation
    • Ventilation-perfusion defekt
    • Försämrad syrediffusion
  • Anatomiska shuntar
    • Vissa medfödda hjärtsjukdomar (venöst blod hamnar på artärsidan)
    • Pulmonella arteriovenösa fistlar (medfödd eller förvärvad, solitär eller multipel, mikroskopisk eller makroskopisk)
    • Multipla små intrapulmonära shuntar
  • Hemoglobin med låg affinitet för syre
• Abnormalt hemoglobin
  • Methemoglobinemi (ärftlig, förvärvad)
  • Sulfhemoglobinemi (förvärvad)
  • Karboxyhemoglobinemi (inte äkta cyanos)

Perifer cyanos

Perifer cyanos beror på minskad genomblödning eller extremt hög syreextraktion. Perifer cyanos indrager inte nödvändigtvis slemhinna i munhålan.

Orsaker till perifer cyanos

• Minskad minutvolym (cardiac output). När cardiac output är nedsatt sker kutan vasokonstriktion för att säkra perfusion i mer vitala organ, cyanos kan inträda trots att arteriellt blod är normalt mättat.
• Chock
• Kyla ( = vasokonstriktion)
• Omfördelning av blod från extremiteter
• Arteriell obstruktion (emboli, arteriell konstriktion [Raynaud’s fenomen])
• Venös obstruktion (tromboflebit)

Vid kardiogen chock med lungödem kan en blandning av central och perifer cyanos inställas.

Polycythemia vera kan ge anledning till en röd hudton vilken inte får beblandas med cyanos.

Kolmonoxidförgiftning ger en körsbärgsfärgad hudton.

Grav anemi innebär inte nödvändigtvis cyanos:

• Det är den absoluta mängden reducerat hemoglobin (inte relativa mängden i förhållande till oxygenerat hemoglobin) som är avgörande.
• En patient med grav anemi kan ha en relativt liten mängd reducerat hemoglobin i venöst blod, i förhållande till totala hemoglobinmängden, således att absoluta mängden reducerat hemoglobin är mindre än behövligt för cyanos uppkomst.
• Det innebär också att ju högre total hemoglobinmängd, desto större tendens till cyanos. Individer med polycytemi kan få cyanos trots hög aB-Sa_O2.
• Passiv blodstockning gör att absoluta mängden reducerat hemoglobin i kärlen på platsen stiger och ger cyanos.
• Cyanos ses också när methemoglobin eller sulfhemoglobin finns i blod (abnormalt hemoglobin).

Alveolär hypoventilation

• Vanligt vid obstruktiv lungsjukdom (astma, KOL).
• Vid akut insättande astma (eller om patient med kronisk lunginsuffienc får astma eller pneumoni) kan hypoventilationen föranleda livshotande hypoxemi.
• Personer med nedsatt tonus i svalgmuskulatur kan lida ocklusion av svalget under sömnen. Det ger tendens för snarkningar och sömnapnésyndrom.
• Känsligheten för koldioxid i andningscentrum (primär alveolär hypoventilation) kan ge minskad andnings drive.
• Morfin (och andra sedativa) kan ge respiratorisk depression.
• Skalltrauma och cerebrovaskulära lesioner kan påverka andningscentrum.
• Lesioner på nerver och/eller muskler, thoraxdeformiteter, thoraxtrauma eller extrem fettma (Pickwick-syndrom) kan påverka respirationen.

Ventilation-Perfusion mismatch

Rubbat förhållande mellan ventilation och perfusion är vanligaste orsaken till hypoxemi. Innebär perfusion av icke ventilerade områden eller ventilation av icke perfunderade. I hela lungan blir ventilation-perfusionkvoten ca 0,8 (4 L ventilation / 5 L genomblödning). Inspirerad syrgas ska diffundera från alveolsidan till kapillärsidan (alveolmembran och endotel ska passeras). Normalt är apikala lungpartier bättre ventilerade men sämre perfunderade, medan förhållandet i basala partier är det motsatta. Denna fysiologiska shuntning är anledning till att hemoglobin bara är mättat till 97%.

Tidigt vid de flesta lungsjukdomar förekommer en ökad shuntning.

Vid atelektas och lobär pneumoni upphör regional ventilation.

Vid omfattande lungemoblism uppstår ökad genomblödning i områden runt partier med upphävd perfusion.

Vid ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrom) uppstår svår hypoxemi. Skadade alveolväggar och kapillärendotel ger upphov till mikroatelektaser som tillsammans med disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) sänker kvoten kraftigt.

Försämrad syrediffusion

Lungödem, interstitiell pneumoni och fibroserande alveolit ger ökad diffusionssträcka och därmed hypoxemi till följd.

Methemoglobin och sulfhemoglobin

Methemoglobin och sulfhemoglobin är ovanliga orsaker till cyanos men bör utredas när cyanos inte kan förklaras på annat vis. Spektroskopi utförs.

Handläggning av patienter med cyanos

• Blodgas: Bestämning av aB-P_O2 och aB-Sa_O2, evt aB-pH och aB-BE.
• Försöka få en uppfattning av cirkulationen lokalt och generellt.
• När uppstod cyanosen? (cyanos sedan födsel talar för kongenital hjärt- eller lungsjukdom)
• Differentiera mellan central och perifer cyanos. Perifer cyanos upphör vid massage/uppvärmning av cyanotisk extremitet, meda central cyanos kvarstår.
• Har patienten klubbfingrar (trumpinnefingrar)? Cyanos med klubbfingrar ses hos patienter med kongenital hjärtsjukdom, right-to-left shunting och evt vid lungabscess eller arteriovenösa fistlar i lungan. Perifer cyanos eller akut insättande central cyanos ackompanjeras inte av klubbfingrar.
• Om cyanosens orsak inte kan fastställas bör det undersökas för förekomst av defekta hemoglobintyper (sulf- eller methemoglobin).

Trumpinnefingrar (clubbing, klubbfingrar)

Definition: förstorade distala segment av fingrar och tår (pga proliferation av bindvävnad, framförallt dorsalsidan).

Förekommer idiopatiskt, förvärvat eller ärftligt och är associerat med flera sjukdomar: cyanotisk kongenital hjärtsjukdom, infektiös endokardit, lungcancer, lungmetastaser, bronkiektasier, lungabscess, cystisk fibros, mesoteliom, inflammatorisk tarmsjukdom, cirrhos, yrkesrelaterat.

Bedömning av cyanos

• Ventilatin-perfusion-defekt: Lågt aB-P_O2 men normal aB-P_CO2.
• Hypoventilation: Lågt aB-P_O2 med hypoxemi och koldioxidretention talar för hypoventilation. Hypoventilationsgraden värderas utifrån aB-P_CO2.
• Adningscentrums känslighet för koldioxid kan vara nedsatt hos patienter med kronisk lungsjukdom. Toxisk effekt av koldioxid i form av allmänpåverkan och andningshämning (kolsyrenarkos) ses först vid aB-P_CO2 kring 10 kPa. Andningen drivs i dessa fall av hypoxemin som stimulerar perifera kemoreceptrer och tillförsel av syrgas görs försiktigt eftersom man riskerar att slå ut den hypoxemidrivna stimuleringen av andningscentrum.
• Förhöjda värden av aB-P_O2 ses vid syrgasbehandling.

Syrgasmättnad (aB-Sa_O2)

• Definieras som syremättat hemoglobin i blodet.
• Bestäms spektrofotometrisk med oximeter (oximetri). Kallas i klinik POX (pulsoximetri). Oximetern skickar ljus av två våglängder genom vävnaden. Pulsoximeter (POX) kan utifrån detta beräkna syrgasmättnaden. POX-mätare sätts på fingertopparna.
• Metoder är osäker vid hög syrgasmättnad (>8 kPa) eftersom aB-P_O2 då kan variera betydligt utan större ändring av mättnadsgraden. Oximetri avslöjar därför inte måttlig hypoxemi.

Normalvärden (referensvärden) för syrgas

Nyfödda

Ålder	Syrgas
1 timmes ålder	5,3 – 11,3 kPa
24 timmar	7,3-13,0 kPa
7 dagar	8,0-13,0 kPa
Barn	10,0-13,0 kPa
Vuxen, 20-30 år	1,7-13,3 kPa
Vuxen, 60-80 år	8,7 kPa-11,1 kPa

Referenser

Klinisk kemi i praktiskt medicin, Peter Nilsson-Ehle (red), Studentlitteratur

Läkemedelsboken, Apoteket, 2009

Internmedicin, Berglund et al 2006, Liber AB

Harrison’s Principles of internal medicine, 17th ed, McGraw-Hill

Medicinsk Kompendium, 16 udg, Nyt Nordisk Forlag

Medicinsk Kompendium Lommebog, 3 udg, Nyt nordisk Forlag Arnold Busck

Pharmacology, Rang & Dale, Elsevier

Internetmedicin – Raynaud’s fenomen