Antiarytmika

Indikationer för antiarytmika

Antiarytmika klassificeras enligt Vaughan-Williams system, vilket klassificerar läkemedlen enligt den primära verkningsmekanismen. Ett antiarytmikum kan utöva flera effekter (dvs verka på flera olika receptorer) och klassificeringen baseras då på den primära verkningsmekanismen. Enligt Vaughan-Williams finns följande klasser av antiarytmika: klass Ia, klass Ib, klass Ic, klass II, klass III och klass IV. Klass II (beta-blockerare) är egentligen inte antiarytmika eftersom beta-blockerare inte påverkar hjärtrytmen; beta-blockerare kan inte konvertera exempelvis förmaksflimmer till sinusrytm. Beta-blockerare har dock vissa effekter som påminner om antiarytmika och de används för att förebygga vissa arytmier (se nedan). Vidare ingår inte adenosin och digoxin (digitalis) i Vaughan-Williams klassifikation, trots att de används flitigt vid arytmier.

Betydligt viktigare än denna semantik är kännedom om dessa läkemedels indikationer, biverkningar och pro-arytmogena potential. Flertalet antiarytmika är nämligen pro-arytmogena, vilket innebär att de kan orsaka arytmier, inklusive livshotande kammararytmier.

Klass I antiarytmika

Alla klass I antiarytmika blockerar natriumkanaler. Skillnaden mellan klass Ia, Ib och Ic är graden av blockeringen.

Klass Ia antiarytmika

Effekt	Måttlig blockering av natriumkanaler.
Läkemedel	Kinidin
	Prokainamid
	Disopyramid (Durbis, Dirytmin, Norpace)
Proarytmisk potential	Orsakar QT-förlängning och risk för förvärvad LQTS.

Klass I antiarytmika inkluderar kinidin, prokainamid och disopyramid. Dessa orsakar en måttlig blockering av snabba natriumkanaler. En bieffekt av detta är QT-förlängning (förlängd QT-tid), vilket kan leda till LQTS. Samtliga dessa preparat är avregistrerade i Sverige, varför användningen är begränsad. Preparaten används i särskilt utvalda fall.

Klass IB antiarytmika

Effekt	Svag blockering av natriumkanaler.
Läkemedel	Lidokain (Xylocard).
	Mexiletin
Proarytmisk potential	Orsakar QT-förkortning.

Klass Ib antiarytmika medför en svag blockering av natriumkanaler.

Lidokain är registrerat i Sverige för behandling av ventrikulära takyarytmier, inklusive recidiv av kammarflimmer, speciellt i samband med hjärtinfarkt, mekanisk irritation av myokardiet vid hjärtoperationer, hjärtkateterisering, angiokardiografi, digitalisintoxikation och intoxikation med tricykliska antidepressiva medel.

Mexiletin är avregistrerat i Sverige men i internationella riktlinjer nämns det som ett alternativ vid långt QT-syndrom; mexiletin förkortar QT-tiden och minskar risken för torsade de pointes.

Klass IC antiarytmika

Effekt	Kraftig blockering av natriumkanaler
Läkemedel	Propafenon (Rytmonorm)
	Flekainid (Tambocor)
Proarytmisk potential	Orsakar QT-förlängning

Klass Ic antiarytmika ger en kraftig blockering av natriumkanaler. Det ses ingen inverkan på QT-tid. Klassen inkluderar preparaten propafenon och flekainid. Klass Ic antiarytmika får endast ges i frånvaro av strukturell hjärtsjukdom; detta eftersom risken för ventrikulära artymier är hög vid strukturell hjärtsjukdom (inklusive hjärtinfarkt, vänsterkammardysfunktion).

Indikationer för propafenon (Rytmonorm) (FASS):

1. Profylaktiskt och terapeutiskt vid livshotande ventrikulära arytmier såsom ventrikulära takykardier hos patienter som inte tolererar eller inte svarat på andra antiarytmika.
2. Behandlingskrävande symtomgivande paroxysmal supraventrikulär takyarytmi hos patienter utan strukturell hjärtsjukdom som ej svarat på eller tolererat annan antiarytmisk behandling.

Indikationer för flekainid (Tambocor) (FASS):

1. Konvertering av förmaksflimmer till sinusrytm hos patienter där det inte föreligger strukturell myokardsjukdom eller tecken på systolisk vänsterkammardysfunktion.
2. AV-nodal återkopplingstakykardi; arytmier associerade med Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrom och liknande tillstånd med en accessorisk ledningsbana.
3. Paroxysmalt förmaksflimmer/fladder hos patienter med invalidiserande symptom där ett behandlingsbehov har konstaterats och där det inte föreligger strukturell myokardsjukdom eller tecken på systolisk vänsterkammardysfunktion.
4. Persisterande ventrikulär takykardi, prematura ventrikulära extraslag och/eller självterminerande ventrikulär takykardi som orsakar invalidiserande symptom och som inte svarar på annan behandling eller då annan behandling inte har tolererats eller är kontraindicerad.

Klass II antiarytmika (beta-blockerare)

Effekt	Blockerar beta-receptorer
Läkemedel	Atenolol (Tenormin)	β-1 blockerare utan sympatomimetiska eller membranstabiliserande egenskaper
	Bisoprolol (Emconcor)	β-1 blockerare utan sympatomimetiska eller membranstabiliserande egenskaper
	Carvedilol	Icke-selektiv β-receptorblockerare som reducerar perifert kärlmotstånd genom selektiv α1-receptorblockad samt dämpar aktiviteten i renin-angiotensin-systemet genom icke-selektiv β-blockad. Plasma-renin-aktiviteten sjunker. Har ingen sympatomimetisk effekt. Har membranstabiliserande egenskaper.
	Esmolol	β-1 blockerare utan sympatomimetiska eller membranstabiliserande egenskaper.
	Metoprolol (Seloken)	β-1 blockerare utan sympatomimetisk effekt och ringa membranstabiliserande effekt.
	Nebivolol	β-1 blockerare utan sympatomimetisk effekt och ringa membranstabiliserande effekt. Doser >10 mg ger även β-2-blockering.
	Propranolol (Inderal)	β1- och β2-blockerare med svag membranstabiliserande effekt, utan sympatomimetisk effekt.

Beta-blockerare binder till beta-receptorer i myokardiet och minskar därmed effekten av epinefrin (adrenalin) och norepinefrin (noradrenalin). Detta resulterar i sympatikolys, dvs minskad effekt av sympatikus i myokardiet och retledningssystemet. I myokardiet leder det till minskad kontraktilitet (negativ inotrop effekt). I sinusknutan leder det till minskad automaticitet och därmed minskad hjärtfrekvens (negativ kronotrop effekt). I AV-noden minskar överledningen och refraktäritet ökar, vilket leder till att färre impulser överleds från förmak till kammare (detta utnyttjas för att frekvensreglera vid förmaksflimmer).

Vissa beta-blockerare har en membranstabiliserande effekt som liknar den som klass I antiarytmika uppvisar. Beta-blockerare har dock ingen egentlig antiarytmisk effekt; beta-blockerare kan inte konvertera en arytmi till sinusrytm. Vissa beta-blockerare är partiella agonister, vilket innebär att de stimulerar receptorn i viss mån, samtidigt som de blockerar epinefrin och norepinefrin (detta är sk sympatomimetisk effekt).

Kardioselektiva beta-blockerare är de som primärt blockerar β1-receptorer, vilka är de som finns i hjärtat. Fördelningen av adrenoreceptorer är som följer:

Receptor	Agonister, efter potens	Agonistverkan	Agonists	Antagonists
α1	Norepinefrin > Epinefrin >> Isoprenalin	Relaxation av glatt muskulatur i blodkärl, gastrointestinalkanalen, urinblåsan, m fl.	Noradrenaline Fenylefrin Xylometazolin Midodrin	Alfuzosin Doxazosin Tamsulosin Terazosin Klomipramin Antihistaminer Hydroxyzine
α2	Epinefrin = Norepinefrin >> Isoprenalin	Glatt muskulatur i blodkärl, trombocytaktivering.	Dexmedetomidine Klonidin Brimonidi Guanfacine Amitraz	Fentolamine Yohimbine
β1	Isoprenalin > Norepinefrin > Epinefrin	Positiv kronotrop, inotrop och dromotrop effekt.	Dobutamin Isoprenalin Noradrenalin	Metoprolol Atenolol Bisoprolol Propranolol Timolol Nebivolol
β2	Isoprenalin > Epinefrin > Norepinefrin	Glatt muskulatur (relaxation), t ex i bronker	Salbutamol Formoterol Isoprenaline Salmeterol Terbutaline	Timolol Propranolol

Beta-blockerare är indicerade vid hjärtsvikt, förmaksflimmer, förmaksfladder och andra paroxysmala supraventrikulära och ventrikulära takyarytmier. Beta-blockerare kan även prövas vid frekventa ventrikulära extraslag.

Klass III antiarytmika

Effekt	Blockering av kaliumkanaler.
Läkemedel	Amiodaron (Cordarone)
	Dronedaron (MULTAQ)
	Sotalol (Sotacor)
	Ibutilid (Corvert)
	Tedisamil (Pulium)
	Dofetilid (Tikosyn, finns ej i Europa)
Proarytmisk potential	Orsakar QT-förlängning

Amiodaron blockerare kaliumkanaler, natriumkanaler, kalciumkanaler och har sympatikolytisk effekt. Amiodaron minskar överledning genom AV-noden och aktiviteten i sinusknutan. Amiodaron är indicerat för rytmkontroll (dvs för att bibehålla sinusrytm) vid förmaksflimmer. Amiodaron är även indicerat vid hög risk för ventrikulära takyarytmier, alternativt pågående ventrikeltakykardi eller ventrikelflimmer; i dessa situationer är dock amiodaron ett andrahandsalternativ och defibrillering är förstahandsval.

Dronedaron (MULTAQ) är indicerat för rytmkontroll vid paroxysmalt förmaksflimmer. Dronedaron är kontraindicerat vid permanent förmaksflimmer.

Dofetilid används som farmakologisk elkonvertering av förmaksflimmer och förmaksfladder.

Ibutilid används som farmakologisk elkonvertering av förmaksflimmer och förmaksfladder.

Sotalol är både en beta-blockerare och kaliumblockerare, men primärt sistnämnda. Sotalol skall därför inte förväxlas med övriga beta-blockerare; sotalol är nämligen pro-arytmogent. Läkemedlet kan användas för behandling av både ventrikulära och supraventrikulära arytmier. Vid förmaksflimmer används sotalol primärt för rytmkontroll (dvs bibehålla sinusrytm).

Klass IV antiarytmika

Diltiazem och verapamil är icke-dihydropyridin kalciumblockerare, vilket innebär att deras primära effekt är i hjärtat, jämfört med dihydropyridiner (t ex amlodipin) vars primära effekt är i blodkärl.

Diltiazem och verapamil minskar transmission i retledningssystemet, inklusive genom AV-noden och kan därför användas för frekvenskontroll av förmakflimmer och förmaksfladder. Båda läkemedlen kan användas vid angina pectoris (kranskärlssjukdom).

Övriga antiarytmika

Adenosin

Adenosin sänker sinusknutans frekvens och ökar blockering i AV-noden. Adrenosin administreras vid paroxysmala supraventrikulära arytmier. Effekten av adenosin beror på vilken arytmi som föreligger. Blockering i AV-noden terminerar i princip alla AVNRT, AVRT och 80 % av AT (eftersom 80% av AT beror på re-entry, resten orsakas av triggad aktivitet eller abnormal automaticitet). Adenosin terminerar inte men sänker kammarfrekvensen vid sinustakykardi, förmaksflimmer, förmaksfladder och resterande 20% av AT.

Adenosin är riskfritt för behandling och diagnostik av alla smala QRS-takyarytmier och kan med försiktighet även ges till regelbundna breda QRS-takyarytmier om det sannolikt inte är en ventrikeltakykardi (VT). Adenosin är nämligen ineffektivt och potentiellt farligt vid VT (risk för hypotension och accelererad VT). Adenosin skall aldrig administreras vid en oregelbunden bred QRS-takyarytmi eftersom den kan renderas malign. Oregelbunden bred QRS-takyarytmi kan nämligen orsakas av pre-exciterat förmaksflimmer, dvs förmaksflimmer hos person med en extrabana mellan förmak och kammare. Då kan adenosininducerad AV-blockering leda till ökad överledning via extrabanan och förmaksflimret kan då fortplantas till ett livshotande ventrikelflimmer (VF). Adenosin kan excitera förmak- och kammarmyokardium vilket kan orsaka förmaksflimmer hos upp till 12 % och i sällsynta fall non-sustained VT.

Läs mer om adenosin och behandling av takyarytmier.

Digoxin (digitalis)

Digoxin (digitalis) används vid behandling av hjärtsvikt, förmaksflimmer, förmaksfladder och i utvalda fall av paroxysmala supraventrikulära takyarytmier. Användningen av digoxin har minskat stadigt på senare år. Detta beror troligtvis på att digoxin är arytmogent (digoxin orsakar arytmier), samtidigt som det saknas bevis för att substansen skulle reducera mortalitet och mobilitet (detta har undersökts bland patienter med hjärtsvikt samt patienter med förmaksflimmer). Trots en dalande popularitet har användningen av digoxin fått flera renässanser. I dagsläget används digoxin primärt bland patienter med otillräckligt effekt av andra läkemedel som är förstahandsalternativ för respektive indikation. Inom akutsjukvården används digoxin flitigt för att bromsa kammarfrekvensen vid takyarytmier (t ex förmaksflimmer).

Läs mer om digoxin (digitalis).

Biverkningar av antiarytmika

Som framgår av nedanstående förteckning är flera antiarytmika numera avregistrerade i Sverige. Detta förklaras av att deras användning begränsats av den höga risken för biverkningar. De flesta antiarytmika har nämligen en pro-arytmisk (pro-arytmogen) effekt, vilket innebär att de kan orsaka arytmier. Ibland är dessa arytmier betydligt farligare än arytmin som indicerar användning av läkemedlet.

Behandling med antiarytmika startas som regel på specialistklinik. Risken för kardiella och extrakardiella biverkningar är påtaglig och det fordras en expert för att fatta beslut om insättning av dessa preparat. Detta är särskilt viktigt om det föreligger strukturell hjärtsjukdom eller AV-block. Uppföljning av behandling brukar ske hos arytmisjuksköterska och arytmolog.

Referenser

• Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, Bryant WJ, Callans DJ, Curtis AB, Deal BJ, Dickfeld T, Field ME, Fonarow GC, Gillis AM, Granger CB, Hammill SC, Hlatky MA, Joglar JA, Kay GN, Matlock DD, Myerburg RJ, Page RL. 2017 AHA/ACC/HRS guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: Executive summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Heart Rhythm. 2018 Oct;15(10):e190-e252. [PubMed]
• American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice. American Association for Thoracic Surgery. American Society of Echocardiography. American Society of Nuclear Cardiology. Heart Failure Society of America. Heart Rhythm Society. Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Society of Thoracic Surgeons. Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, Dearani JA, Fifer MA, Link MS, Naidu SS, Nishimura RA, Ommen SR, Rakowski H, Seidman CE, Towbin JA, Udelson JE, Yancy CW. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011 Dec;142(6):e153-203. [PubMed]
• Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Kay GN, Le Huezey JY, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann LS. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2011 Mar 15;57(11):e101-98. [PubMed]
• January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE, Cleveland JC, Conti JB, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Murray KT, Sacco RL, Stevenson WG, Tchou PJ, Tracy CM, Yancy CW., ACC/AHA Task Force Members. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2014 Dec 02;130(23):2071-104. [PubMed]
• Page RL, Joglar JA, Caldwell MA, Calkins H, Conti JB, Deal BJ, Estes NA, Field ME, Goldberger ZD, Hammill SC, Indik JH, Lindsay BD, Olshansky B, Russo AM, Shen WK, Tracy CM, Al-Khatib SM., Evidence Review Committee Chair‡ 2015 ACC/AHA/HRS Guideline for the Management of Adult Patients With Supraventricular Tachycardia: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2016 Apr 05;133(14):e471-505. [PubMed]
• Irizarry-Alvarado JM. Perioperative Management of Beta Blockers and Other Antiarrhythmic Medications. Curr Clin Pharmacol. 2017;12(3):141-144. [PubMed]
• MacIntyre CJ, Sapp JL. Treatment of persistent ventricular tachycardia: Drugs or ablation? Trends Cardiovasc Med. 2017 Oct;27(7):506-513. [PubMed]