Bedömning av troponin I (TnI) och troponin T (TnT) vid misstänkt akut koronart syndrom (hjärtinfarkt)

Troponinkomplexet finns i tvärstrimmig muskulatur (hjärtmuskulatur, skelettmuskulatur). Komplexet består av Troponin I (TnI), troponin C (TnC) och troponin T (TnT) som tillsammans möjliggör interaktionen mellan aktin och myosin, vilket möjliggör muskelkontraktion. Det finns hjärtspecifika isoformer av troponin (eng. cardiac troponin; sv. kardiellt troponin), vilka förkortas cTnI, cTnT och cTnC. Isoformerna cTnI och cTnT är mycket specifika för hjärtmuskelceller. I dagsläget används troponin I (cTnI) och troponin T (cTnT) för att upptäcka myokardskada. Troponin I (cTnI) och troponin T (cTnT) är sannolikt lika säkra för infarktdiagnostik men det föreligger skillnader som har klinisk relevans:

• Stegring av troponin I (cTnI) ses endast vid hjärtmuskelskada och cTnI är således den mest hjärtspecifika markörer som finns i dagsläget. Troponin T (cTnT) är hjärtspecifikt men assayen som detekterar cTnT kan även ge utslag på proteiner som frisätts från skelettmuskulatur, vilket gör att förhöjda nivåer av cTnT kan härröra från skelettmuskelskada eller inflammation i skelettmuskulatur.
• Vid uttalad njursvikt kan både troponin T och I vara kroniskt förhöjda. Möjligtvis är detta mindre uttalat för troponin I (Seng et al).
• Troponin I (cTnI) stiger fortare vid akut hjärtinfarkt.
• Vid en hjärtinfarkt stiger troponin I (cTnI) till högre nivåer än troponin T (cTnT). Skillnaden kan vara mellan 10 och 100 gånger. Det innebär att man skall förvänta sig högre troponinnivåer vid en övergång från troponin T till troponin I. I dagsläget finns ingen konverteringsformel mellan troponin T och I.
• Risken för interferens med antikroppar i blodet är högre för troponin I (cTnI). Detta är ett sällsynt fenomen som innebär att troponin bildar komplex med antikroppar, vilket leder till att högre nivåer av troponin detekteras och därmed erhålls falskt förhöjda värden på troponin (Bularga et al).

Ålder, kön och njurfunktion påverkar koncentrationen troponin i blod. Friska äldre individer har upp till 3 gånger högre troponin jämfört med friska unga. Individer med låg glomerulär filtrationshastighet (GFR) har upp till 3 gånger högre troponin jämfört med individer med hög GFR. Män har cirka 2 gånger så högt troponin jämfört med kvinnor (Mueller et al, Boeddinghaus et al, Miller-Hodges et al, Twerenbold et al).

Kinetik

Troponin T (cTnT) och troponin I (cTnI) ökar 2-3 timmar efter att en hjärtinfarkt uppkommit. Maxvärdet observeras inom 12-48 timmar. Troponin kan vara förhöjt i upp till 2 veckor efter en hjärtinfarkt. Ju större infarkt, desto högre troponinnivåer och desto längre kvarstår troponin i blodet.

Terminologi för troponinnivåer

• Beslutsgräns (övre referensintervall): Beslutsgränsen är den övre normalgränsen för troponin i en normalbefolkning som är hjärtfrisk. Beslutsgränsen definieras som den 99:e percentilen. Percentilerna är beroende av vilken assay som används, vilket förklarar att olika assayer har olika percentiler för samma isoform av troponin. De flesta assayer har en 99:e percentil mellan 10 och 20 ng/L.
• Förhöjt troponin: Ett värde över beslutsgränsen (99:e percentilen) anses vara förhöjt.

Man skall förvissa sig om vilken assay som används på den aktuella kliniken samt vilken algoritm som används för tidig rule in och rule out (se nedan).

Fundamentalt för att ställa diagnosen akut hjärtinfarkt är att fastställa minst ett troponinvärde ovanför beslutsgränsen och därutöver dynamik i troponinnivån. Dynamik innebär att troponinnivån ska stiga eller sjunka vid upprepade mätningar. Sådan dynamik särskiljer troponinläckaget vid akut hjärtinfarkt från kroniska stegringari troponin (t.ex. på grund av hjärtsvikt, njursvikt etc.).

Högkänsligt troponin (hs-troponin)

I Sverige och merparten av världen används högkänsligt (high-sensitivity) troponin, vilket innebär att assayen är extremt känslig och kan upptäcka enstaka nanogram av troponin i blodet. Det innebär att högkänsliga troponinassayer kan upptäcka troponin i blodet på fullt friska individer. Värden som är högre än den 99:e percentilen för hjärtfriska individer definieras som patologiska värden (förhöjt troponin). Nuvarande generation troponinassayer är cirka 1000 gånger känsligare än föregående generation. Denna utveckling har gjort att en väsentlig andel (ca 20%) av patienter som tidigare klassificerades som instabil angina idag re-klassificeras som NSTEMI (Braunwald et al, Collet et al). Högkänsliga troponiner har dessutom fördelen att de upptäcker stegringar i troponin tidigare och därmed kan diagnosen hjärtinfarkt ställas fortare (Shah et al). Negativt prediktivt värde är högre för högkänsligt troponin jämfört med tidigare assayer.

Användning av troponin för diagnostik av akut hjärtinfarkt

Akut hjärtinfarkt (typ 1 infarkt) föreligger när troponinnivåer är förhöjda (med dynamik) och patienten har minst ett av följande:

• EKG-förändringar förenliga med myokardischemi.
• Infarktförändringar med bildgivande metoder (t ex MR hjärta, myokardskintigrafi).
• Symtom förenliga med hjärtinfarkt.

Tolkning av förhöjt troponin

Principen för tolkning av troponin är som följer:

1. Myokardskada föreligger om minst ett troponinvärde är högre än den 99:e percentilen.
2. Vid akut myokardskada skall troponinnivån stiga eller minska vid upprepad provtagning.
3. Det görs ≥2 analyser av troponin med 1, 2 eller 3 timmars intervall (beroende på vilken rule-in och rule-out algoritm som används. Följande algoritmer finns (se nedan):
   • 0 h / 1 h algoritmen: Troponin analyseras direkt vid ankomst och efter 1 timma.
   • 0 h / 2 h algoritmen: Troponin analyseras direkt vid ankomst och efter 2 timmar.
   • 0 h / 3 h algoritmen: Troponin analyseras direkt vid ankomst och efter 3 timmar.
4. Vid kronisk myokardskada är stegringen ofta ihållande och utan signifikant dynamik.

Fallgropar vid tolkning av troponin

• Patienter med instabil angina pectoris har inte förhöjda troponinnivåer. Det betyder att patienten kan ha ett akut koronart syndrom med normalt troponin.
• Vid sent och väldigt sent förlopp (se figur ovan) kan troponinnivån vara relativt oförändrad mellan två prover (tagna med korta intervaller) vilket gör att en akut hjärtinfarkt kan missas om diagnosen baseras på dynamik.

Orsaker till förhöjda nivåer troponin

En lång rad tillstånd kan leda till stegring i kardiellt troponin. Stegringens magnitud och förlopp kan inte klargöra orsaken till skadan. Mycket kraftiga stegringar kan ses vid flera andra tillstånd (t ex sepsis). Den kliniska situationen avgör vilken som är den mest sannolika förklaringen till troponinstegring.

• Akut hjärtinfarkt (STEMI, NSTEMI)
• Hjärtkontusion/trauma
• Akut eller kronisk hjärtsvikt
• Takotsubo kardiomyopati
• Perimyokardit
• Post-operativt / post-proceduralt
  • CABG
  • PCI
  • Ablation
  • Implantation av pacemaker, ICD, CRT
  • Elkonvertering
  • Myokardbiopsi
• Supraventrikulär takyarytmi (t ex förmaksflimmer)
• Ventrikulär takyarytmi (t ex ventrikeltakykardi)
• Myokardit
• Hypertensiv kris
• Stroke eller subaraknoidalblödning
• Intoxikation
• Extrem fysisk ansträngning
• Aortadissektion
• Aortaklaffsjukdom (aortastenos, aortainsufficiens)
• Rhabdomyolys med kardiell skada
• Lungemboli
• Svår pulmonell hypertension
• Njursvikt
• Kritiskt sjuka patienter (t ex sepsis, brännskada, etc)
• Hypotyreos
• Hypertyreos
• Amyloidos
• Hemokromatos
• Sarkoidos
• Sklerodermi
• Kardiotoxiska läkemedel (doxorubicin, 5-fluorouracil, herceptin).

Rule in och rule out algoritmer

Sedan några år tillbaka rekommenderar ESC (European Society for Cardiology) early rule out and rule in algoritmer. Dessa algoritmer är framtagna i internationella kohorter och validera prospektivt med flertalet assayer. Algoritmerna används på akutmottagningen för att fastställa (rule in) eller utesluta hjärtinfarkt (rule out). Som nämnt ovan finns algoritmer för 1 h, 2 h eller 3 h (timmar) efter första provet (0 h). ESC rekommenderar 0 h / 1 h algoritmen, vilken också implementerats i flera regioner. Algoritmerna är designade så att de minimerar risken för att missa hjärtinfarkter. Det innebär att sensitivitet är mycket hög, på bekostnad av specificitet. Specificiteten blir dock högre med upprepade mätningar av troponin. Algoritmerna innebär att troponin analyseras direkt vid ankomst och därefter vid 1/2/3 timmar, oberoende av patientens karaktäristika.

Algoritmens rekommendationer baseras på om troponinnivån är väldigt låg, låg, hög eller om det utvecklas en skillnad (Δ) vid upprepad provtagning efter 1, 2 eller 3 timmar. Gränsvärdena för detta varierar med assay och algoritm, enligt nedanstående tabell.

Observera att även om 0 h / 1 h och 0 h / 2 h algoritmerna inte beaktar symptomdebuten, så var det en minoritet av patienterna i dessa studier som anlände (till akutmottagningen) inom 1 h från symptomdebut. Risken för falskt-negativt troponin är högre bland dessa patienter och man bör därför vara frikostig med ytterligare mätningar av troponin bland dessa.

0 h/1 h algoritm	Väldigt lågt	Lågt	Ingen ändring vid 1 h (1hΔ)	Högt	1hΔ
hs-cTn T (Elecsys; Roche)	<5	<12	<3	≥52	≥5
hs-cTn I (Architect; Abbott)	<4	<5	<2	≥64	≥6
hs-cTn I (Centaur; Siemens)	<3	<6	<3	≥120	≥12
hs-cTn I (Access; Beckman Coulter)	<4	<5	<4	≥50	≥15
hs-cTn I (Clarity; Singulex)	<1	<2	<1	≥30	≥6
hs-cTn I (Vitros; Clinical Diagnostics)	<1	<2	<1	≥40	≥4
hs-cTn I (Pathfast; LSI Medience)	<3	<4	<3	≥90	≥20
hs-cTn I (TriageTrue; Quidel)	<4	<5	<3	≥60	≥8
0 h/2 h algoritm	Väldigt lågt	Lågt	Ingen ändring vid 2 h (2hΔ)	Högt	2hΔ
hs-cTn T (Elecsys; Roche)	<5	<14	<4	≥52	≥10
hs-cTn I (Architect; Abbott)	<4	<6	<2	≥64	≥15
hs-cTn I (Centaur; Siemens)	<3	<8	<7	≥120	≥20
hs-cTn I (Access; Beckman Coulter)	<4	<5	<5	≥50	≥20
hs-cTn I (Clarity; Singulex)	<1	Oklart	Oklart	≥30	Oklart
hs-cTn I (Vitros; Clinical Diagnostics)	<1	Oklart	Oklart	≥40	Oklart
hs-cTn I (Pathfast; LSI Medience)	<3	Oklart	Oklart	≥90	Oklart
hs-cTn I (TriageTrue; Quidel)	<4	Oklart	Oklart	≥60	Oklart

Algoritm för 0 h / 1 h

Flödesschemat nedan visar hur 0 h/1 h algoritmen används i klinisk praxis. Troponin analyseras vid 0 h (vid ankomst) och vid 1 h (efter 1 timma). Enligt ESC är detta den bästa metoden och den skall föredras framför 0 h/2 h och 0 h/3 h algoritmerna (Wildi et al). 0 h/1 h algoritmen har visat sig vara mycket säker i prospektiva studier och randomiserade kliniska prövningar.

0 h / 3 h algoritm

Nedan ses exempel på 0 h/3 h algoritm (Hammarsten et al).

Troponin i särskilda populationer

Njursvikt ger ofta förhöjda troponinnivåer. Förklaringen till detta är flerfaldig. Njursvikt leder till minskad filtration av troponin, och därmed en passiv stegring av nivån i blodet. Njursvikt är också kraftigt associerat med hjärtsvikt, aterosklerotisk hjärtsjukdom och akuta koronara syndrom. Stegringen i troponin vid njursvikt kan således vara en kombination av minskad elimination och ett kardiorenalt syndrom (där njursvikt leder till hjärtskada).

Referenser

2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) Jean-Philippe Collet, Holger Thiele, Emanuele Barbato, Olivier Barthélémy, Johann Bauersachs, Deepak L Bhatt, Paul Dendale, Maria Dorobantu, Thor Edvardsen, Thierry Folliguet et al. European Heart Journal (2020).

Rubini Gimenez M, Twerenbold R, Reichlin T, et al. Direct comparison of high-sensitivity-cardiac troponin I vs. T for the early diagnosis of acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2014 Sep 7;35(34):2303-11.

Gore MO, Seliger SL, Defilippi CR, et al. Age- and sex-dependent upper reference limits for the high-sensitivity cardiac troponin T assay. J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 15;63(14):1441-8.

Lee KK, Ferry AV, Anand A, et al; High-STEACS Investigators. Sex-Specific Thresholds of High-Sensitivity Troponin in Patients With Suspected Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol.2019 Oct 22;74(16):2032-2043.

Mueller T, Egger M, Peer E, et al. Evaluation of sex-specificcut-off values of high-sensitivity cardiac troponin I and T assays in an emergency department setting – Results from the Linz Troponin (LITROP) study. Clin Chim Acta. 2018 Dec;487:66-74.

Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J 2019;40:237-69.

Shah ASV , Anand A , Strachan FE , Ferry AV , Lee KK , Chapman AR , Sandeman D , Stables CL , Adamson PD , Andrews JPM , Anwar MS , Hung J , Moss AJ , O’Brien R , Berry C , Findlay I , Walker S , Cruickshank A , Reid A , Gray A , Collinson PO , Apple FS , McAllister DA , Maguire D , Fox KAA , Newby DE , Tuck C , Harkess R , Parker RA , Keerie C , Weir CJ , Mills NL , High-STEACS investigators. High-sensitivity troponin in the evaluation of patients with suspected acute coronary syndrome: a stepped-wedge, cluster-randomised controlled trial. Lancet 2018;392:919–928.

Wildi K, Nelles B, Twerenbold R, Rubini Gimenez M, Reichlin T, Singeisen H, Druey S, Haaf P, Sabti Z, Hillinger P, Jaeger C, Campodarve I, Kreutzinger P, Puelacher C, Moreno Weidmann Z, Gugala M, Pretre G, Doerflinger S, Wagener M, Stallone F, Freese M, Stelzig C, Rentsch K, Bassetti S, Bingisser R, Osswald S, Mueller C. Safety and efficacy of the 0 h/3 h protocol for rapid rule out of myocardial infarction. Am Heart J 2016;181:16–25.

Unstable angina: is it time for a requiem? Eugene Braunwald, David A Morrow. Circulation . 2013 Jun 18;127(24):2452-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001258.