Afrikansk trypanosomiasis (sömnsjuka): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Afrikansk trypanosomiasis, även kallad sömnsjuka eller human African trypanosomiasis, HAT, orsakas av Trypanosoma brucei gambiense i Västafrika och Centralafrika samt T. b. rhodesiense i Östafrika och södra Afrika. Gambiense-HAT är vanligen kronisk och människan utgör den viktigaste reservoaren. Rhodesiense-HAT är en zoonos med snabbt förlopp och kan orsaka multiorgansvikt och död inom veckor till månader. Trots kraftigt minskad incidens förekommer importerade fall, framför allt rhodesiense-HAT efter vistelse i nationalparker och viltreservat [1,2].

Misstänk HAT hos patienter med feber efter exponering för tsetsefluga i endemiskt område, särskilt vid inokulationssår, lymfadenopati, trombocytopeni, neurologiska eller psykiatriska symtom eller störd dygnsrytm. Avsaknad av sömnstörning utesluter inte sjukdomen. Hos resenärer är akut feber och inokulationssår vanligare än den klassiska sömnstörningen [2].

Diagnosen ska om möjligt bekräftas genom påvisning av rörliga trypanosomer i blod, lymfkörtelaspirat, material från inokulationssåret eller cerebrospinalvätska. Rhodesiense-HAT har ofta hög parasitemi och kan vanligen diagnostiseras med upprepade tunna blodutstryk och tjocka droppar. Gambiense-HAT har ofta mycket låg och fluktuerande parasitemi, varför koncentrationsmetoder som mikrohematokritcentrifugering eller mini-anjonbytescentrifugering, mAECT, behövs. Serologiska snabbtest och card agglutination test for trypanosomiasis, CATT, är screeningtest för gambiense-HAT och bekräftar inte aktiv infektion [3,4].

Kontakta omedelbart infektionsklinik med erfarenhet av tropikmedicin och klinisk mikrobiologi med parasitologisk kompetens. Behandling bör planeras i samråd med WHO eftersom läkemedlen normalt inte lagerhålls i Sverige. Fexinidazol är numera förstahandsbehandling för de flesta patienter som är minst 6 år och väger minst 20 kg, vid såväl gambiense-HAT som rhodesiense-HAT och oberoende av sjukdomsstadium. Vid svår meningoencefalit, bristande förmåga att inta läkemedlet med mat, låg ålder eller låg vikt krävs andra regimer. Vid svår gambiense-HAT används främst nifurtimox och eflornitin i kombination, NECT. Melarsoprol har allvarlig toxicitet och är numera främst ett alternativ vid avancerad rhodesiense-HAT när fexinidazol inte kan ges [5,6,7].

Bakgrund och epidemiologi

Två epidemiologiskt och kliniskt skilda infektioner

De humanpatogena underarterna är morfologiskt identiska men skiljer sig tydligt beträffande geografi, reservoar, parasitemi och sjukdomsförlopp [1].

Smittan överförs vanligen genom bett av infekterad tsetsefluga, Glossina spp. Flugan överför metacykliska trypomastigoter till huden. Parasiterna förökar sig lokalt, sprids till lymfa och blod och kan därefter invadera centrala nervsystemet. Vertikal smitta förekommer. Transfusionssmitta och laboratorieolyckor är mycket sällsynta [1].

Antalet rapporterade fall har minskat dramatiskt genom aktiv fallupptäckt, behandling och vektorkontroll. År 2018 rapporterades 977 fall, en minskning med 96 procent jämfört med år 2000. Gambiense-HAT stod då för cirka 98 procent av fallen. Den verkliga incidensen kan vara högre på grund av begränsad diagnostik och övervakning, särskilt för rhodesiense-HAT [8]. Målet att eliminera gambiense-HAT som folkhälsoproblem har i stor utsträckning uppnåtts, men avbruten transmission är svårare att säkerställa när prevalensen blir mycket låg [9].

Importerade fall är ovanliga men kliniskt viktiga. Under en tioårsperiod rapporterades i genomsnitt omkring sex fall per år från icke-endemiska länder, varav ungefär två tredjedelar var rhodesiense-HAT [8]. Infektionen bör därför övervägas vid relevant exponering även om behandlande läkare aldrig tidigare har sett ett fall.

Inkubationstid

Vid rhodesiense-HAT debuterar symtomen ofta inom 1–3 veckor efter smittotillfället. I en sammanställning av resenärer hade 72 procent insjuknat inom 14 dagar och samtliga inom en månad. Gambiense-HAT kan debutera efter månader eller år. Fall har diagnostiserats mer än sju år efter att patienten lämnat endemiskt område [2].

Patofysiologi av betydelse för handläggningen

Trypanosomerna är extracellulära parasiter. Deras yta täcks av variant surface glycoprotein, VSG. Genom fortlöpande antigenvariation undkommer parasiten det humorala immunsvaret, vilket ger återkommande parasitemivågor och intermittent feber. Mekanismen bidrar också till att effektiva vacciner saknas [1,10].

Sjukdomen delas traditionellt i två stadier:

1. Hemolymfatiskt stadium, med parasiter i hud, lymfa, blod och perifera organ.
2. Meningoencefalitiskt stadium, med invasion av centrala nervsystemet.

Stadieindelningen har styrt behandlingen eftersom pentamidin och suramin har otillräcklig penetration till centrala nervsystemet, medan eflornitin, melarsoprol och fexinidazol kan behandla CNS-infektion. Gränsen mellan stadierna är biologiskt kontinuerlig och kliniska manifestationer överlappar. Införandet av fexinidazol, som är aktivt i båda stadierna, har minskat behovet av lumbalpunktion för vissa patienter, men bedömning av neurologisk svårighetsgrad är fortfarande viktig eftersom svår gambiense-HAT behandlas säkrare med NECT [5,11].

Klinisk bild

Hemolymfatiskt stadium

Symtomen är ospecifika och varierar mellan geografiska fokus. Vanliga manifestationer är:

• intermittent eller kontinuerlig feber
• huvudvärk, uttalad trötthet och viktnedgång
• klåda och övergående makulära eller annulära utslag
• generaliserad lymfadenopati
• posterior cervikal lymfadenopati, Winterbottoms tecken, särskilt vid gambiense-HAT
• artralgier och myalgier
• hepatomegali och splenomegali
• anemi och trombocytopeni
• endokrina störningar
• myokardit, perikardit, arytmi eller retledningsrubbning.

Ett smärtsamt eller ömmande erytematöst inokulationssår, trypanosomschanker, kan uppträda dagar efter bettet. Det är särskilt vanligt hos icke-immuna resenärer med rhodesiense-HAT.

Meningoencefalitiskt stadium

Neurologiska och psykiatriska symtom omfattar:

• förändrad dygnsrytm med sömnattacker dagtid och sömnfragmentering eller insomni nattetid
• personlighetsförändring, irritabilitet, depression, mani, hallucinationer eller psykos
• koncentrationssvårigheter, förvirring och kognitiv svikt
• tremor, dysartri, ataxi och extrapyramidala rörelser
• hyperreflexi, patologiska reflexer och motoriska bortfall
• sensoriska störningar, hyperestesi och smärta
• kramper, medvetandesänkning och koma.

Benämningen sömnsjuka kan vara missledande. Sömnstörning saknas ofta tidigt och är ovanlig som dominerande manifestation hos resenärer. I en sammanställning av importerade fall hade 98 procent av resenärerna med rhodesiense-HAT feber, 84 procent inokulationssår, men endast 5 procent dagtrötthet. Bland resenärer med gambiense-HAT hade 93 procent feber och 47 procent inokulationssår. Neurologiska och psykiatriska symtom var däremot vanliga hos migranter som diagnostiserades sent [2].

Rhodesiense-HAT kan snabbt orsaka myokardit, akut njurskada, hepatit med ikterus, disseminerad intravasal koagulation, chock och multiorgansvikt. Ikterus rapporterades hos 24 procent av resenärerna med rhodesiense-HAT i en fallöversikt [2]. Gambiense-HAT utvecklas vanligen långsamt, men även denna form kan ge svår neurologisk sjukdom och är vanligen dödlig utan behandling [10].

Utredning och diagnostik

Akut handläggning vid misstanke

HAT är inte en diagnos där utredningen bör skjutas upp i väntan på rutinmässig öppenvårdsprovtagning. Vid misstänkt rhodesiense-HAT ska diagnostik påbörjas samma dag.

1. Klarlägg samtliga resmål, exakta geografiska områden, datum, aktiviteter och tsetsebett.
2. Fråga särskilt om safari, jakt, arbete i nationalpark, boskapshantering, fiske och vistelse nära floder.
3. Inspektera huden efter inokulationssår och utslag.
4. Palpera cervikala och andra lymfkörtelstationer.
5. Gör fullständigt neurologiskt och psykiatriskt status.
6. Ta omedelbart blod för mikroskopi. Meddela laboratoriet om misstanken så att färska preparat och koncentrationsmetoder kan prioriteras.
7. Kontakta infektionsspecialist, klinisk mikrobiolog och WHO eller nationell referensfunktion parallellt med diagnostiken.
8. Bedöm organpåverkan och stabilisera patienten. Svår rhodesiense-HAT kan kräva intensivvård.

flowchart TD
A["Feber eller neurologiska<br>symtom efter vistelse<br>i endemiskt område"] --> B["Kartlägg resmål och<br>exponering. Undersök<br>inokulationssår, lymfkörtlar<br>och neurologiskt status"]
B --> C["Samma dag: tunt<br>blodutstryk, tjock<br>droppe och malariaprov.<br>Kontakta parallellt<br>infektionsspecialist<br>och WHO"]
C --> D["Trypanosomer påvisade<br>i blod?"]
D -->|Ja| G["Bekräftad HAT: planera<br>behandling i samråd<br>med WHO"]
D -->|Nej| E["Upprepa blodprov med<br>koncentrationsmetod, t.ex.<br>mAECT på buffy coat"]
E --> F["Aspirat från lymfkörtel<br>och inokulationssår,<br>komplettera med PCR"]
F --> H["Trypanosomer påvisade<br>i något prov?"]
H -->|Ja| G
H -->|Nej| I["Kvarstående misstanke:<br>upprepa provtagning,<br>positiv serologi visar<br>bara exponering"]
G --> J["Bedöm art, CNS-påverkan,<br>ålder, vikt och födointag<br>inför val av behandling"]

Diagnostisk handläggning vid misstänkt afrikansk trypanosomiasis. Ett negativt blodutstryk utesluter inte HAT, särskilt inte gambiense-HAT med låg parasitemi.

Basal laboratorieutredning

Följande prover bör tas inför och under behandling:

• blodstatus med differentialräkning och trombocyter
• kreatinin, elektrolyter och glukos
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin, albumin och PK(INR)
• CRP och blododlingar vid sepsismisstanke
• blodutstryk och snabbtest eller PCR för malaria
• HIV-test
• urinsticka och kvantifiering av proteinuri
• graviditetstest när relevant
• EKG, troponin och NT-proBNP vid misstänkt hjärtpåverkan.

Vanliga men ospecifika fynd är anemi, trombocytopeni, polyklonal hypergammaglobulinemi, hypoalbuminemi och förhöjda inflammationsmarkörer. Uttalad trombocytopeni, leverpåverkan och njurfunktionsnedsättning är särskilt vanliga vid akut rhodesiense-HAT [2].

Parasitologisk diagnostik

Direkt påvisning av trypanosomer ger säker diagnos. Parasiterna kan sökas i:

• färskt blod och färska blodutstryk
• tjock droppe och Giemsa-färgat tunt utstryk
• buffy coat eller mikrohematokritkapillär
• lymfkörtelaspirat
• aspirat från inokulationssår
• cerebrospinalvätska.

Blod bör undersökas så snart som möjligt eftersom levande, rörliga trypanosomer är lättast att känna igen i färskt prov. Ett enda negativt utstryk utesluter inte infektion. Upprepade provtagningar kan utnyttja den fluktuerande parasitemin.

Vid rhodesiense-HAT är parasitemin ofta så hög att diagnosen ställs med konventionell mikroskopi. I en sammanställning av importerade fall gav ett enstaka blodutstryk diagnosen hos 89 procent av resenärerna med rhodesiense-HAT, jämfört med 56 procent vid gambiense-HAT [2].

Vid gambiense-HAT behövs ofta koncentrationsmetoder. mAECT separerar trypanosomer från blod genom anjonbyteskromatografi och centrifugering. I en prospektiv studie av parasitologiskt bekräftad gambiense-HAT var sensitiviteten 48 procent för kapillärcentrifugering, 80 procent för mAECT på helblod och 91 procent för mAECT på buffy coat. Kombinationen av lymfkörtelaspirat och mAECT på buffy coat identifierade 95 procent av de bekräftade fallen [12].

Serologi

Serologisk diagnostik är främst utvecklad för gambiense-HAT:

• CATT används vid befolkningsscreening och detekterar antikroppar mot VSG-antigen.
• Immunokromatografiska snabbtest kan användas utan avancerad laboratorieutrustning.
• Immuntrypanolys är ett referenslaboratorietest som framför allt används vid övervakning och svårbedömda serologiska fynd.

Ett positivt serologiskt test visar exponering eller antikroppsreaktivitet, inte nödvändigtvis aktiv infektion. Antikroppar kan kvarstå efter behandling och testen lämpar sig därför inte för behandlingsuppföljning. Vid låg prevalens blir det positiva prediktiva värdet mycket lågt. I en fältstudie på 57 632 personer var sensitiviteten 71 procent och specificiteten 98 procent för ett rekombinant antigenbaserat snabbtest. CATT hade 63 procents sensitivitet och 99 procents specificitet. Kombination av två snabbtest ökade sensitiviteten men minskade specificiteten [13].

CATT och nuvarande snabbtest är inte validerade som screening för rhodesiense-HAT. Vid misstänkt rhodesiense-HAT ska direkt parasitpåvisning prioriteras.

Molekylär diagnostik

PCR kan påvisa DNA från Trypanozoon-gruppen. SRA-genen talar för T. b. rhodesiense och TgsGP-genen för typ 1 T. b. gambiense. Underarterna är morfologiskt omöjliga att skilja åt. Artbedömningen baseras därför på geografi och vid behov molekylär analys [1,4].

PCR kan vara värdefull när mikroskopin är negativ, särskilt vid låg parasitemi och importerad gambiense-HAT. Den bör dock betraktas som kompletterande. Kontamination, mycket låg DNA-mängd och varierande laboratorieprotokoll kan ge falskt positiva eller falskt negativa resultat. I en studie hade PCR på stabiliserat helblod en sensitivitet på upp till 90 procent bland parasitologiskt bekräftade fall, men reproducerbarheten var otillräcklig nära detektionsgränsen [12].

Loopmedierad isotermisk amplifiering, LAMP, och andra isotermiska amplifieringsmetoder har utvecklats men är ännu inte etablerad rutindiagnostik i Sverige. Molekylärt svar efter behandling är inte tillräckligt validerat som enda kriterium för bot [4].

Lumbalpunktion och stadieindelning

Stadieindelningen bygger på cerebrospinalvätska enligt WHO 2024 [7]:

Äldre behandlingsstudier vid gambiense-HAT använde ibland andra gränser, till exempel ett intermediärt område med 6–20 leukocyter/µL och stadium 2 först över 20 leukocyter/µL. Enligt WHO:s definition räknas mer än 5 leukocyter/µL som stadium 2, och pentamidin eller suramin räcker då inte som enda behandling [7].

Lumbalpunktion bör utföras när resultatet påverkar behandlingen, särskilt vid misstänkt svår gambiense-HAT, neurologiska symtom eller när fexinidazol inte är ett möjligt behandlingsalternativ. Vid bekräftad rhodesiense-HAT hos en patient som kan behandlas med fexinidazol behövs enligt uppdaterade internationella rekommendationer inte rutinmässig lumbalpunktion enbart för stadieindelning [6].

Lumbalpunktion ska inte fördröja livräddande behandling hos en instabil patient. Vid trombocytopeni eller koagulopati måste blödningsrisken korrigeras eller vägas mot informationsvärdet.

Differentialdiagnoser

Malaria ska alltid uteslutas skyndsamt, men påvisad malaria utesluter inte samtidig HAT.

Behandling

Organisation och läkemedelstillgång

Behandlingen ska ske under ledning av specialist med erfarenhet av tropiska parasitsjukdomar. Antitrypanosomala läkemedel är sällan omedelbart tillgängliga i Sverige och behöver vanligen rekvireras genom WHO eller internationellt samarbete. Kontakten ska tas så snart HAT misstänks, inte först när samtliga analyser är färdiga.

Stödjande behandling omfattar vätske- och elektrolytkorrigering, nutrition, antipyretika, behandling av kramper och samtidig malaria eller bakteriell infektion. Hypoglykemi, leverpåverkan, arytmi, njursvikt och koagulopati ska följas aktivt.

Fexinidazol

Fexinidazol är en peroral nitroimidazolprodrug med aktivitet i både hemolymfatiskt och meningoencefalitiskt stadium. Det ska tas en gång dagligen med en ordentlig måltid, eftersom föda ökar biotillgängligheten för fexinidazol och dess två aktiva metaboliter 2,4–3,0 gånger. Behandlingen pågår i 10 dagar [5,14,15]. Tabletterna tas under eller direkt efter dagens huvudmåltid, inom 30 minuter från måltiden och helst vid samma tid varje dag. En dos som tas utan föda räknas som missad [7].

Enligt WHO 2024 är fexinidazol förstahandsval vid gambiense-HAT hos patienter som är minst 6 år och väger minst 20 kg, i stadium 1 och i stadium 2 med färre än 100 leukocyter/µL i cerebrospinalvätska. Patienten måste kunna svälja tabletterna och ta dem med en måltid. Vid 100 leukocyter/µL eller fler rekommenderas NECT, som har säkrare dokumentation vid svår CNS-sjukdom [7,9,14]. Lumbalpunktion för stratifiering behövs inte om misstanken om svår sjukdom är låg och uppföljningen säker. Övriga patienter stratifieras med lumbalpunktion, och de som behöver lumbalpunktion men inte kan få den behandlas i första hand med NECT [7].

Sedan WHO 2024 uppdaterade rekommendationerna för rhodesiense-HAT är fexinidazol även förstahandsval vid rhodesiense-HAT hos patienter som är minst 6 år och väger minst 20 kg, oberoende av stadium. Evidensen är dock mycket osäker eftersom sjukdomen är sällsynt och jämförande randomiserade studier saknas [6,7].

I en studie av 45 patienter med rhodesiense-HAT, varav 35 hade stadium 2, inträffade ingen HAT-relaterad död under sjukhusvistelsen bland de utvärderbara patienterna. En patient fick återfall vecka 9 [16].

Vanliga biverkningar är illamående, kräkning, huvudvärk, asteni, minskad aptit, yrsel, tremor och sömnstörning. Neuropsykiatriska biverkningar och försämring av redan befintliga psykiatriska symtom kräver observation. Kräkningar är särskilt vanliga hos barn. I en barnstudie kräktes 69 procent, medan behandlingsframgång vid 12 månader var 98 procent [17].

Vid första kräkningen ges ingen ny dos samma dag. Enligt produktresumén tas nästa dos dagen efter enligt schemat [15]. WHO anger i stället att samma dos upprepas dagen efter om kräkningen kom inom 2 timmar efter intaget, så att kuren förlängs en dag. Kräkning senare än 2 timmar räknas som giltig dos. Vid upprepad kräkning avgör behandlande team hur behandlingen fortsätter och överväger annan behandling [7,15].

Kontraindikationer och försiktighet enligt produktresumén och WHO 2024 [7,15]:

• överkänslighet mot nitroimidazoler: kontraindicerat
• svår leversvikt, det vill säga Child-Pugh C eller tecken på leverdekompensation som ikterus, klåda, ascites eller övre GI-blödning: kontraindicerat. Vid Child-Pugh A–B kan exponeringen ändras något, och läkemedlet ges utan dosjustering men med försiktighet
• njursvikt: ingen dosjustering. Data saknas vid svår njursvikt, så läkemedlet ges då med försiktighet
• risk för QT-förlängning eller samtidig behandling med QT-förlängande läkemedel: kontraindicerat, se Övervakning under behandling
• Cockaynes syndrom: bara om alternativ saknas, och då inneliggande för nära övervakning
• alkohol: ingen alkohol under kuren och 48 timmar efter sista dosen, eftersom en disulfiramliknande reaktion kan uppstå
• disulfiram, starka CYP3A4-hämmare och starka CYP3A4-inducerare: ges inte samtidigt
• neuropsykiatriska biverkningar, även suicidtankar, samt neutropeni och övergående transaminasstegring förekommer.

Sjukhusvård rekommenderas vid CNS-symtom, psykiatrisk sjukdom, osäker tillgång till mat, risk för bristande följsamhet, graviditet, organpåverkan eller rhodesiense-HAT. Enligt WHO 2024 är inläggning obligatorisk vid rhodesiense-HAT hos patienter med neuropsykiatrisk sjukdom, alkoholbrukssyndrom, kroppsvikt under 35 kg eller kräkning efter dosen. Vid gambiense-HAT får fexinidazol ges i öppenvård, med dagligen observerat intag, bara när födointag och följsamhet är säkerställda, psykiatrisk sjukdom saknas och kroppsvikten är minst 35 kg [7]. Hembehandling har varit genomförbar i noggrant utvalda fall med engagerad vårdgivare, men motsvarar inte normal handläggning av ett importerat fall i Sverige [18].

Gambiense-HAT

Vid svår meningoencefalit, oförmåga att äta eller när fexinidazol inte kan användas ges NECT. Regimen kombinerar peroralt nifurtimox med intravenöst eflornitin.

I en randomiserad studie var botfrekvensen efter 18 månader 97 procent med NECT och 92 procent med eflornitin som monoterapi. Allvarliga läkemedelsreaktioner var mindre vanliga med NECT [19]. I en senare fältstudie av 629 patienter var 94 procent kliniskt botade efter 24 månader och 1,3 procent hade återfall [20]. Vanliga komplikationer är kräkning, feber, huvudvärk, kramper, infektion, anemi och benmärgspåverkan. Patienten ska vara inneliggande under behandlingen.

Pentamidin är ett alternativ vid tidig gambiense-HAT när fexinidazol inte kan ges. Det har otillräcklig penetration till centrala nervsystemet och får därför inte användas ensamt vid stadium 2. Risker inkluderar hypotension, hypoglykemi under eller kort efter behandling, senare hyperglykemi, njurpåverkan och pankreatit [11].

flowchart TD
A["Bekräftad<br>gambiense-HAT"] --> B["Minst 6 år och 20 kg,<br>kan ta tabletter<br>med måltid?"]
B -->|Ja| C["Kliniska tecken på svår<br>meningoencefalit?"]
C -->|Nej| D["Fexinidazol<br>i 10 dagar"]
C -->|Ja| E["Lumbalpunktion: minst<br>100 leukocyter/µL, eller<br>punktion som inte kan<br>göras eller bedömas?"]
E -->|Nej| D
E -->|Ja| F["NECT: nifurtimox peroralt<br>i 10 dagar och eflornitin<br>intravenöst i 7 dagar"]
B -->|Nej| G["Fler än 5 leukocyter/µL<br>eller trypanosomer i<br>cerebrospinalvätska?"]
G -->|Ja| F
G -->|Nej| H["Pentamidin<br>i 7 dagar"]

Val av behandling vid gambiense-HAT enligt WHO 2024 [7]. Fexinidazol kräver att patienten är minst 6 år, väger minst 20 kg och kan ta tabletterna med en måltid. Utan kliniska tecken på svår meningoencefalit behövs ingen lumbalpunktion för att välja behandling. NECT väljs vid 100 leukocyter/µL eller fler i cerebrospinalvätska och när lumbalpunktion inte kan göras eller bedömas. Doser finns i tabellen under Dosering.

Rhodesiense-HAT

Fexinidazol är numera internationellt rekommenderat förstahandsval hos patienter som är minst 6 år och väger minst 20 kg [6]. Fexinidazol är kontraindicerat vid svår leversvikt, det vill säga Child-Pugh C eller tecken på leverdekompensation som ikterus, klåda, ascites eller övre GI-blödning. Då behövs en annan regim, som väljs i samråd med expertis [7,15]. Vid omedelbar behandlingsindikation och fördröjd tillgång till fexinidazol kan pentamidin användas som tillfällig behandling efter specialistkonsultation. Detta ersätter inte en fullständig definitiv regim. Pentamidin förlänger QT-tiden och får inte ges samtidigt med fexinidazol. Planera övergången med specialist, med hänsyn till utsättningstiden [15].

Historiskt har suramin använts vid stadium 1 och melarsoprol vid stadium 2. Suramin penetrerar inte centrala nervsystemet och kan ge överkänslighetsreaktion, njurpåverkan, proteinuri, perifer neuropati och benmärgstoxicitet. En testdos ges därför före full dos [11].

Melarsoprol är en arsenikförening med smalt terapeutiskt index. Den viktigaste komplikationen är reaktiv encefalopati, som uppträder hos omkring 5–18 procent och kan vara dödlig. Andra komplikationer är neuropati, hudreaktion, agranulocytos och hjärttoxicitet [4,11]. Läkemedlet ska endast ges på sjukhus med intensiv övervakning och när säkrare alternativ saknas.

flowchart TD
A["Bekräftad<br>rhodesiense-HAT"] --> P["Omedelbar indikation<br>men fördröjd tillgång<br>till fexinidazol?"]
P -->|Ja| Q["Pentamidin tillfälligt<br>efter konsultation<br>med specialist"]
Q --> B
P -->|Nej| B["Minst 6 år och 20 kg,<br>kan ta tabletter<br>med måltid?"]
B -->|Ja| C["Fexinidazol i 10 dagar,<br>inneliggande, oberoende<br>av stadium"]
B -->|Nej| D["Lumbalpunktion: fler än<br>5 leukocyter/µL eller<br>trypanosomer i<br>cerebrospinalvätska?"]
D -->|Ja| E["Melarsoprol med<br>prednisolon under<br>intensiv övervakning"]
D -->|Nej| F["Suramin<br>efter testdos"]

Val av behandling vid rhodesiense-HAT enligt WHO 2024 [6,7]. Fexinidazol är förstahandsval oberoende av stadium hos patienter som är minst 6 år och väger minst 20 kg. Yngre eller lättare patienter stadieindelas med lumbalpunktion och behandlas med suramin eller melarsoprol. Pentamidin ges bara tillfälligt i väntan på fexinidazol och ersätter inte en definitiv regim.

Dosering

Doserna nedan bygger på internationella behandlingsregimer. Aktuell WHO-rekommendation, produktinformation, patientens vikt, graviditet, organfunktion och tillgänglig formulering ska verifieras före ordination.

Tabellen visar dos, administrationsväg, intervall, behandlingstid och maxdos per läkemedel enligt WHO 2024 [7]. Fexinidazoldoserna stämmer också med produktresumén [15] och barnstudien [17], och NECT med Priotto m.fl. [19].

Nästa tabell visar vad artikelns källor anger om njur- eller leversvikt, barn och graviditet för samma läkemedel. Ej angivet betyder att källorna saknar uppgiften, se då aktuell produktinformation. Behandling ska inte avstås enbart på grund av graviditet.

Evidens för val mellan fexinidazol och NECT

I den randomiserade studie som jämförde fexinidazol med NECT vid sent stadium av gambiense-HAT var återfall vanligare med fexinidazol. Vid 24 månader hade 14 av 264 patienter i fexinidazolgruppen återfall, jämfört med ingen av 130 i NECT-gruppen. Skillnaden var 5 procentenheter. Mortalitetsskillnaden var osäker och inga dödsfall bedömdes behandlingsrelaterade [14]. Den praktiska vinsten med peroral behandling måste därför vägas mot NECT:s högre dokumenterade parasitologiska effekt vid svår CNS-sjukdom.

Graviditet och amning

Data är begränsade. Obehandlad HAT innebär stor risk för modern och fostret, inklusive vertikal transmission, och behandling ska inte avstås enbart på grund av graviditet. Val av läkemedel och tidpunkt ska göras i samråd med internationell expertis.

Vid gambiense-HAT kan fexinidazol och pentamidin ges efter första trimestern, medan melarsoprol, eflornitin och nifurtimox är teoretiskt kontraindicerade. Om kvinnans allmäntillstånd tillåter avvaktan rekommenderas klinisk kontroll minst en gång i månaden. Fexinidazol eller pentamidin ges sedan efter första trimestern för att minska risken för vertikal smitta, och NECT ges efter förlossningen. Vid måttligt eller svårt påverkat allmäntillstånd ska fexinidazol, eflornitin som monoterapi eller NECT ges för att rädda kvinnans liv [7].

Vid rhodesiense-HAT kan behandlingen vanligen inte skjutas upp. Fexinidazol och pentamidin kan ges efter första trimestern, och vid måttligt eller svårt påverkat allmäntillstånd ges fexinidazol omedelbart. Suramin och melarsoprol är teoretiskt kontraindicerade men kan behövas som räddningsbehandling. Nyttan och riskerna ska förklaras tydligt för patienten och de anhöriga [7].

Vid båda formerna undersöks barnet efter förlossningen kliniskt och kontrolleras för trypanosomer i blodet. Amningen fortsätter under behandlingen [7].

Gravida och ammande kvinnor har behandlats med NECT i observationsstudier utan tydlig ny säkerhetssignal, men antalen var små [20,21]. Fexinidazol gavs efter första trimestern i rhodesiense-studien [16]. I en kohortstudie tog 24 kvinnor fexinidazol före eller under graviditet eller under amning, utan nya säkerhetssignaler [18]. Enligt produktresumén bör fexinidazol helst undvikas under första trimestern, och nyttan och risken vägas under andra och tredje trimestern [15]. Användningen kräver därför individuell bedömning. Akut livshotande rhodesiense-HAT motiverar behandling även när evidensen är begränsad.

Acoziborol

Acoziborol är en peroral bensoxaborol som i en fas 2/3-studie gavs som en engångsdos på 960 mg fastande. Bland 167 patienter med sent stadium av gambiense-HAT var behandlingsframgången 95 procent efter 18 månader. Studien saknade jämförande kontrollgrupp, och tre återfall observerades [22]. Den 24 februari 2026 gav EMA:s kommitté för humanläkemedel, CHMP, ett positivt vetenskapligt yttrande enligt artikel 58 (EU-M4all, i samarbete med WHO) om acoziborol i 320 mg tabletter mot gambiense-HAT i första och andra stadiet, även svårt andra stadium med 100 leukocyter/µL eller fler i cerebrospinalvätska. Indikationen gäller vuxna och ungdomar från 12 år som väger minst 40 kg. Yttrandet redovisar också behandlingsframgång hos 41 av 41 patienter i första och intermediärt stadium [23]. Preparatet är avsett enbart för marknader utanför EU, är inte godkänt i EU och ingår inte i WHO:s behandlingsriktlinje från 2024. Det ska därför inte betraktas som rutinmässigt tillgängligt alternativ i Sverige, och tillgång för en enskild patient får planeras med infektionsspecialist och WHO.

Uppföljning och prognos

Övervakning under behandling

Övervakningen anpassas till preparat och sjukdomens svårighetsgrad. Kontrollera minst:

• temperatur, blodtryck, puls, medvetandegrad och neurologiskt status dagligen
• blodstatus, kreatinin, elektrolyter, glukos och leverstatus
• EKG med QTc före start av fexinidazol och under behandlingen, eftersom QTcF förlängs med i genomsnitt 15,4 ms, samt vid rhodesiense-HAT och hjärtsymtom. Fexinidazol är kontraindicerat vid medfödd QT-förlängning, okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, tidigare symtomgivande arytmi, kliniskt relevant bradykardi, svår hjärtsvikt och plötslig död i släkten. Det är också kontraindicerat tillsammans med läkemedel som förlänger QT-tiden, till exempel pentamidin, eller som kan ge bradykardi eller hypokalemi, till exempel betablockerare, kalciumantagonister, loop- och tiaziddiuretika, kortikosteroider och amfotericin B. Ett sådant läkemedel sätts ut minst 5 halveringstider före start av fexinidazol och startas tidigast 7 dagar efter avslutad fexinidazolbehandling. Korrigera kalium och magnesium före start, och ge kaliumrik kost eller kaliumkloridtabletter vid malnutrition, kräkning eller diarré [15]
• nutrition och dokumenterat födointag vid fexinidazol
• kräkningarnas tid i förhållande till oral dos
• tecken på kramper, psykos eller encefalopati
• infart och infektionstecken vid NECT.

Vid melarsoprol ska patienten observeras särskilt för feber, huvudvärk, tremor, kramper, medvetandesänkning och fokalneurologi. Misstänkt reaktiv encefalopati kräver omedelbar intensivvårdsbedömning.

Uppföljning efter behandling

Enligt WHO 2024 ska patienten efter fexinidazolbehandling av gambiense-HAT undersökas vid 6, 12, 18 och 24 månader och när som helst vid nya symtom, eftersom återfall kan komma sent, även 12–24 månader efter behandlingen. Efter NECT eller pentamidin rekommenderas ingen systematisk uppföljning, och patienten ombeds i stället återkomma vid nya symtom. Vid rhodesiense-HAT sker uppföljning på sjukhuset minst vid behandlingens slut, dag 10, och efter 1 och 3 månader. Kontrollerna efter 6 och 12 månader kan vid behov göras på distans [7]. Historiskt följdes alla patienter vid 6, 12, 18 och 24 månader med klinisk bedömning, blodundersökning och rutinmässig lumbalpunktion. I dag görs lumbalpunktion när tecken eller symtom talar för återfall, inte rutinmässigt [7]. Den är särskilt aktuell vid:

• nytillkomna eller kvarstående neurologiska symtom
• återkommande feber utan annan förklaring
• misstänkt bristande följsamhet eller otillräckligt födointag under fexinidazolbehandling
• svår initial CNS-sjukdom
• behandlingsregim med förhöjd återfallsrisk
• parasitologiska eller hematologiska tecken till återfall.

Påvisning av trypanosomer i blod, lymfa eller cerebrospinalvätska innebär återfall. Stigande leukocytantal i cerebrospinalvätska kan föregå parasitpåvisning. I en stor analys var ett leukocytantal över 10/µL vid sex månader associerat med cirka 17 gånger högre odds för återfall. En tvåstegsalgoritm med gränserna högst 5 respektive minst 50 leukocyter/µL vid sex månader och 20 leukocyter/µL vid tolv månader hade 87 procents sensitivitet och 98 procents specificitet för slutligt behandlingsutfall [24]. Resultaten kommer främst från äldre behandlingsregimer och ska inte ensamma styra dagens uppföljning.

Enligt WHO 2024 räknas vid gambiense-HAT påvisade trypanosomer i någon kroppsvätska eller vävnad som återfall. Utan påvisade trypanosomer ger leukocytantalet i cerebrospinalvätska ingen tillförlitlig information 3 månader efter behandlingen. Vid 6 månader räknas 50 leukocyter/µL eller fler som återfall, medan 6–49 leukocyter/µL är ett osäkert förlopp som följs upp igen vid 12 månader om inte kliniken talar för återfall. Från 12 månader räknas 20 leukocyter/µL eller fler som återfall. Vid rhodesiense-HAT är påvisade trypanosomer huvudkriteriet. WHO föreslår där samma cellgränser, men de bygger på data från gambiense-HAT [7].

Serologi lämpar sig inte för att bekräfta bot eftersom antikroppar kan kvarstå. PCR kan förbli svårtolkad och ersätter inte klinisk och parasitologisk bedömning.

Behandling vid återfall

Vid gambiense-HAT behandlas återfall efter fexinidazol med NECT. Efter pentamidin ges fexinidazol eller NECT beroende på ålder, vikt och leukocyter i cerebrospinalvätska. Efter NECT är förstahandsvalet förlängd NECT, det vill säga nifurtimox i 10 dagar och eflornitin i 14 dagar. Alternativ är eflornitin som monoterapi i 14 dagar, eller fexinidazol om ålder och vikt tillåter och cerebrospinalvätskan har färre än 100 leukocyter/µL. Melarsoprol övervägs först vid återfall efter dessa räddningsbehandlingar, på grund av toxiciteten [7]. Doser finns i tabellen under Dosering.

Vid rhodesiense-HAT avgörs stadiet med lumbalpunktion vid återfall efter fexinidazol. Därefter ges suramin i stadium 1 och melarsoprol i stadium 2 [7]. Behandling vid återfall planeras alltid tillsammans med WHO och infektionsspecialist.

Prognos

Obehandlad HAT är vanligen dödlig, även om asymtomatiska eller självläkande förlopp har beskrivits. Med tidig diagnos och korrekt behandling är prognosen god. Vid gambiense-HAT ger fexinidazol, pentamidin och NECT höga botfrekvenser i rätt patientgrupper. Svår CNS-sjukdom kan lämna bestående kognitiva, motoriska eller psykiatriska följdtillstånd trots parasitologisk bot [10].

Rhodesiense-HAT har sämre prognos på grund av snabbt förlopp, multiorganpåverkan och historiskt toxisk behandling. Den nya fexinidazolbaserade strategin förväntas minska behandlingsrelaterad mortalitet, men kliniskt underlag är fortfarande litet [6,16].

Patienter som behandlats för HAT bör få skriftlig information om att omedelbart söka vård vid återkommande feber, huvudvärk, sömnstörning, beteendeförändring, tremor, ataxi eller kramper under minst två år efter behandlingen.

Källor

1. Franco JR m.fl. Epidemiology of human African trypanosomiasis. Clinical Epidemiology 2014. PMID: 25125985
2. Urech K m.fl. Sleeping sickness in travelers, do they really sleep? PLoS Neglected Tropical Diseases 2011. PMID: 22069503
3. Bouteille B, Buguet A. The detection and treatment of human African trypanosomiasis. Research and Reports in Tropical Medicine 2012. PMID: 30890865
4. Álvarez-Rodríguez A m.fl. Recent progress in diagnosis and treatment of Human African Trypanosomiasis has made the elimination of this disease a realistic target by 2030. Frontiers in Medicine 2022. PMID: 36405602
5. Barrett MP. Transforming the chemotherapy of human African trypanosomiasis. Clinical Microbiology Reviews 2025. PMID: 39772631
6. Lindner AK m.fl. New WHO guidelines for treating rhodesiense human African trypanosomiasis: expanded indications for fexinidazole and pentamidine. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 39389073
7. World Health Organization. Guidelines for the treatment of human African trypanosomiasis. Genève: WHO 2024. PMID: 39008652
8. Franco JR m.fl. Monitoring the elimination of human African trypanosomiasis at continental and country level: Update to 2018. PLoS Neglected Tropical Diseases 2020. PMID: 32437391
9. Hasker E m.fl. Gambiense human African trypanosomiasis: the bumpy road to elimination. Current Opinion in Infectious Diseases 2022. PMID: 35942856
10. Kennedy PG. Clinical features, diagnosis, and treatment of human African trypanosomiasis (sleeping sickness). Lancet Neurology 2013. PMID: 23260189
11. Venturelli A m.fl. Current Treatments to Control African Trypanosomiasis and One Health Perspective. Microorganisms 2022. PMID: 35889018
12. Mumba Ngoyi D m.fl. Performance of parasitological and molecular techniques for the diagnosis and surveillance of gambiense sleeping sickness. PLoS Neglected Tropical Diseases 2014. PMID: 24921941
13. Lumbala C m.fl. Prospective evaluation of a rapid diagnostic test for Trypanosoma brucei gambiense infection developed using recombinant antigens. PLoS Neglected Tropical Diseases 2018. PMID: 29590116
14. Lutje V m.fl. Chemotherapy for second-stage human African trypanosomiasis: drugs in use. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34882307
15. European Medicines Agency. Fexinidazole Winthrop 600 mg tabletter: produktinformation (produktresumé och bipacksedel), vetenskapligt yttrande enligt artikel 58 (EU-M4all). Senast uppdaterad 17 oktober 2025.
16. Matovu E m.fl. Fexinidazole as a new oral treatment for human African trypanosomiasis due to Trypanosoma brucei rhodesiense: a prospective, open-label, single-arm, phase 2-3, non-randomised study. Lancet Global Health 2025. PMID: 40288400
17. Kande Betu Kumesu V m.fl. Safety and efficacy of oral fexinidazole in children with gambiense human African trypanosomiasis: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2-3 trial. Lancet Global Health 2022. PMID: 36179736
18. Kumeso VKB m.fl. Effectiveness and safety of fexinidazole for gambiense human African trypanosomiasis and exploration of adherence in outpatients: a phase 3b, prospective, open-label, non-randomised, cohort study. Lancet Global Health 2025. PMID: 40288399
19. Priotto G m.fl. Nifurtimox-eflornithine combination therapy for second-stage African Trypanosoma brucei gambiense trypanosomiasis: a multicentre, randomised, phase III, non-inferiority trial. Lancet 2009. PMID: 19559476
20. Kuemmerle A m.fl. Effectiveness of Nifurtimox Eflornithine Combination Therapy in T. b. gambiense second stage sleeping sickness patients in the Democratic Republic of Congo: Report from a field study. PLoS Neglected Tropical Diseases 2021. PMID: 34748572
21. Schmid C m.fl. In-hospital safety in field conditions of nifurtimox eflornithine combination therapy for T. b. gambiense sleeping sickness. PLoS Neglected Tropical Diseases 2012. PMID: 23209861
22. Betu Kumeso VK m.fl. Efficacy and safety of acoziborole in patients with human African trypanosomiasis caused by Trypanosoma brucei gambiense: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2/3 trial. Lancet Infectious Diseases 2023. PMID: 36460027
23. European Medicines Agency, CHMP. Summary of opinion: Acoziborole Winthrop (acoziborole). EMA/48340/2026. 24 februari 2026.
24. Priotto G m.fl. Early prediction of treatment efficacy in second-stage gambiense human African trypanosomiasis. PLoS Neglected Tropical Diseases 2012. PMID: 22701752