Critical Appraisal of Literature

Sammanfattning

Kritisk granskning av läkemedelslitteratur innebär att bedöma om evidensen är relevant och tillämpbar för den aktuella patientens indikation, behandlingsmål och acceptabla risker. Underlaget ska tydligt ange patientpopulation, dosering, administreringssätt, effektmått, behandlingstid, säkerhetsövervakning och kriterier för dosändring eller utsättning. Otillräcklig behandlingseffekt bekräftas genom jämförelse med fördefinierade mål efter tillräcklig behandlingstid, efter att bristande följsamhet, administreringsfel, interaktioner, försämrad grundsjukdom och komplikationer har uteslutits. Dosering och uppföljning individualiseras efter bland annat njur- och leverfunktion, organperfusion, interaktioner och möjligheten att upptäcka toxicitet. Terapeutisk läkemedelsmonitorering är motiverad endast när litteraturen anger provtagningstid, målkoncentration och en konkret dosåtgärd, och fortsatt planlös dosökning ska ersättas av omprövning av indikation, administreringssätt eller läkemedelsval.

Mål för läkemedelsbehandlingen

Definiera vilket kliniskt problem behandlingen ska lösa

Innan läkemedelslitteraturen värderas måste behandlingens mål formuleras. Målet bör ange vilket tillstånd eller symtom som ska påverkas, vilket patientrelevant resultat som eftersträvas och vilka risker som kan accepteras. En behandlingsrekommendation kan stödja beslut, men ersätter inte en individuell värdering av nytta och skada.

Målformuleringen bör omfatta:

• aktuell indikation och förväntad behandlingsnytta
• om behandlingen är akut, tidsbegränsad eller långvarig
• mätbara kliniska mål och tidpunkt för utvärdering
• relevanta säkerhetsmål och biverkningar som ska följas
• kriterier för dosjustering, preparatbyte eller utsättning
• patientens samsjuklighet, övriga läkemedel och möjlighet att genomföra behandlingen
• dokumentation så att behandlingsstrategin är känd av hela vårdlaget

Det är viktigt att skilja mellan mål som avser sjukdomsförlopp, symtom, fysiologiska variabler och säkerhet. Ett läkemedel kan exempelvis förbättra ett mätvärde utan att det är klarlagt att behandlingen förbättrar ett patientrelevant kliniskt resultat. Vid kritisk granskning ska därför det utfall som studien faktiskt undersökt jämföras med det mål som är relevant för den aktuella patienten.

Individualisera mål och beslutspunkter

Generella riktlinjer är avsedda att underlätta beslutsfattandet, inte att på förhand bestämma rätt åtgärd i varje klinisk situation. Samma evidens kan få olika betydelse beroende på ålder, samsjuklighet, tidigare behandlingssvar, vårdnivå och den samlade medicinsk-etiska bedömningen.

På intensivvårdsavdelning ska läkemedelsmål kopplas till dagens övergripande behandlingsstrategi. Mål för cirkulation kan omfatta individuellt blodtrycksmål och ordinerade gränser för hemodynamisk övervakning. Vasopressorbehandling eller inotrop behandling blir aktuell om de hemodynamiska målen inte uppnås efter vätskebehandling. Infusionsvätskor ska dokumenteras i ml/timme och vasopressorer eller inotropa läkemedel med relevant dosenhet per tidsenhet.

För sedering och smärtbehandling bör behandlingen styras mot ett angivet RASS-mål och följas med strukturerad smärtbedömning, exempelvis CPOT. Delirium kan utvärderas med NuDesc. Målet är inte enbart läkemedelseffekt, utan en avvägning mellan symtomkontroll, vakenhetsgrad, sömnstrategi och möjlighet att minska eller öka behandlingen efter behov.

Vid akut njurskada ska målen anpassas till mekanism och stadium. Nefrotoxiska läkemedel bör undvikas eller dosjusteras. Diuretika används för att styra vätskebalansen, inte för att förebygga akut njurskada. Vid blodsockerkontroll anges P-glukos 8–10 mmol/L, med insulininfusion vid behov enligt separat schema.

Ange behandlingstid och omprövning

Ett läkemedelsmål är ofullständigt om det saknas plan för uppföljning. För antibiotika ska preparat och planerad behandlingslängd anges. Även trombosprofylax, ulcusprofylax och laxantia behöver kopplas till aktuell risk och indikation. Trombosprofylax används liberalt om kontraindikation saknas, ulcusprofylax vid fasta eller pågående chock och laxantia rutinmässigt vid opioidinfusion.

Vid riktad cancerbehandling kan målet vara att hämma en förändrad signaleringsprocess i cancercellen. Vid avancerad cancer är behandlingen ofta långvarig och fortsätter tills sjukdomen progredierar eller patienten avlider. Effekt och avvikande biverkningsprofil måste därför bedömas fortlöpande.

Om en oral dos kräks upp ska målet vara att säkra nödvändig behandling utan omotiverad dubbeldosering. Bedöm tiden till kräkning, sjukdomstillståndet, läkemedlets betydelse, beredningsform och farmakokinetik. Om flera läkemedel kräkts upp prioriteras det viktigaste, med administrering av en dos i taget med cirka 30 minuters mellanrum.

Startdos utifrån effekt och toxicitetsrisk

Kräv direkt stöd för vald startdos

En rekommenderad startdos ska kunna härledas till en källa som faktiskt redovisar dosering, patientgrupp, administreringssätt och relevanta försiktighetsåtgärder. Att ett dokument har rubriker som ”Dosering”, ”Förslag till dosering”, ”Biverkningar” eller ”Farmakokinetik” visar endast att frågorna behandlas i originaldokumentet. Det räcker inte för att fastställa en specifik startdos om själva dosuppgifterna saknas.

I det tillgängliga materialet finns inga fullständiga numeriska dosrekommendationer som kan generaliseras mellan olika läkemedel. En exakt startdos får därför inte konstrueras utifrån indirekta uppgifter eller överföras från ett preparat till ett annat. Dosvalet måste hämtas från en preparat- och indikationsspecifik källa.

Vid litteraturvärderingen bör följande uppgifter krävas:

• generiskt läkemedelsnamn och indikation
• startdos med enhet och doseringsintervall
• administreringsväg, exempelvis bolus eller infusion
• definierad patientpopulation
• kontraindikationer och försiktighetsåtgärder
• relevanta dosjusteringar
• planerad övervakning efter behandlingsstart
• kriterier för dosökning, upprepad dos eller avbrytande

Om någon av dessa uppgifter saknas ska rekommendationens kliniska tillämpbarhet bedömas som begränsad.

Väg förväntad effekt mot tidig toxicitet

Det tydligaste konkreta exemplet i materialet gäller opioider. Vissa patientgrupper, exempelvis äldre, kan vara särskilt känsliga. Hos dessa patienter anges en försiktighetsprincip: ge hellre en låg dos som kan upprepas än en hög inledande dos. Vid infusion kan startdosen behöva reduceras ytterligare. Detta är en användbar princip, men den anger inte någon generell numerisk dos och får därför inte omvandlas till en sådan.

Valet mellan högre inledande exponering och försiktig dosering bör bedömas mot risken för tidiga biverkningar. För opioidbehandling ska VAS, sedationsgrad, blodtryck och andningsfrekvens följas. Njursvikt och leversvikt ska föranleda ställningstagande till dosreduktion.

Dessa beslutspunkter är säkerhetsgränser, inte i sig bevis för vilken dos som ger tillräcklig effekt.

Bedöm om övervakningen gör dosen försvarbar

En startdos kan inte värderas fristående från möjligheten att upptäcka toxicitet. En dosrekommendation är mindre överförbar om studiens eller rutinens övervakning är mer omfattande än den som kan erbjudas i den aktuella vårdmiljön. För opioider behöver den planerade kontrollen därför omfatta både behandlingseffekt och tecken på sedering, cirkulatorisk påverkan och andningsdepression.

Det ska också framgå vad som händer efter den första dosen. En rekommendation om låg startdos blir kliniskt otillräcklig om källan inte anger när effekten ska bedömas, när dosen får upprepas och vilka fynd som ska förhindra fortsatt behandling. Materialet ger inte sådana tidsintervall, varför de inte kan anges här.

Granska källans aktualitet och lokala giltighet

Flera källor är lokala rutiner med angiven version, giltighetstid och ansvarig verksamhet. En lokal rutin kan vara direkt användbar inom den verksamhet där den gäller, men dess rekommendationer är inte automatiskt generaliserbara till andra patientgrupper eller vårdnivåer. Utskrivna versioner anges dessutom kunna vara ogiltiga. Innan en startdos används ska därför den aktuella elektroniska versionen verifieras.

Avsteg från lokala rutiner ska enligt materialet dokumenteras när rutinen är patientanknuten. Om effektbehovet motiverar en annan startdos än rutinens, bör skälet, riskbedömningen, övervakningsplanen och den planerade uppföljningen framgå av journalen.

Dosjustering vid otillräcklig behandlingseffekt

Bekräfta att behandlingen verkligen har sviktat

En dosökning är motiverad först när den observerade effekten har jämförts med ett fördefinierat behandlingsmål och efter en tillräcklig behandlingstid. Otillräcklig effekt får inte automatiskt likställas med för låg dos. Innan dosen ändras bör följande möjliga förklaringar prövas:

• Bristande läkemedelstillförsel, exempelvis pumpfel, tom infusionsbehållare, stängd klämma, isärkoppling, kateterförskjutning eller ocklusion.
• Bristande följsamhet eller missförstånd om hur läkemedlet ska användas.
• Försämring av grundsjukdomen eller en nytillkommen komplikation.
• Nedsatt absorption, exempelvis till följd av tarmstas vid hjärtsvikt.
• Läkemedelsinteraktioner som motverkar behandlingen, såsom samtidig behandling med NSAID och diuretika.
• Felaktiga förväntningar på hur snabbt eller hur fullständigt behandlingen ska verka.

Vid akut försämrad smärtlindring under intratekal läkemedelstillförsel ska därför pump, infusionslösning, kopplingar, filter, kateterläge, klämmor och eventuella ocklusionslarm kontrolleras innan dosen höjs. Om tekniska fel har uteslutits kan den ökade smärtan bero på otillräcklig dosering, men också på tumörprogression, patologisk fraktur eller djup ventrombos. En dosökning utan denna kontroll riskerar både att fördröja diagnostik och att orsaka toxicitet när läkemedelstillförseln återställs.

Kräv stöd för både dossteg och omprövning

Litteraturen ska ange hur dosen får justeras, inte bara att den kan ökas. En användbar rekommendation behöver specificera:

• Vilket effektmått som utlöser dosändring.
• Hur stort varje dossteg är.
• Minsta tid till ny utvärdering.
• Vilka toxicitetsmått som ska följas.
• Högsta dos eller annan avbrytningspunkt.
• Vilken åtgärd som ska vidtas om effekten fortfarande uteblir.

Ett dossteg från en lokal rutin för en specifik administreringsform får inte utan vidare överföras till andra läkemedel, koncentrationer eller patientgrupper. Vid intratekal smärtbehandling anges exempelvis att kontinuerlig dos eller bolusdos i vissa svårhanterliga jourfall kan ökas med 0,1 ml, helst efter samråd med smärtteam. Bolusdosen beskrivs som oftast säkrare att öka eftersom den i viss mån är självreglerande. Uppgiften är dock volymbaserad och förutsätter kännedom om den aktuella läkemedelsblandningens styrka. Den kan därför inte tolkas som en generell doseringsregel.

Värdera patientspecifika hinder mot dosökning

Njurfunktion, leverfunktion, organperfusion och interaktioner kan förändra förhållandet mellan administrerad dos och faktisk exponering. Vid betydande njur- eller leverfunktionsnedsättning krävs lägre dos av läkemedel som elimineras via den påverkade vägen, alternativt ett läkemedel med annan eliminationsväg. Sotalol och dofetilid är beroende av njurfunktionen för elimination. Utebliven dosreduktion vid njurfunktionsnedsättning kan medföra ackumulering, QT-förlängning och torsades de pointes. Även dabigatran, rivaroxaban, edoxaban och digoxin kräver dosanpassning vid njurfunktionsnedsättning.

Vid hjärtsvikt eller kardiogen chock kan nedsatt blodflöde till lever och njure minska läkemedelselimineringen. En skenbart otillräcklig klinisk effekt är då inte tillräckligt skäl att höja dosen. Samtidigt kan tarmstas minska absorptionen, vilket gör att låg effekt och hög toxicitetsrisk kan förekomma i samma kliniska situation.

Avsluta planlös upptrappning

Om upprepade, korrekt genomförda dosjusteringar inte ger avsedd effekt ska behandlingens indikation, administreringssätt och läkemedelsval omprövas. Fortsatt upptrappning utan dokumenterat dos-responssamband är inte evidensbaserad. Riktlinjer ska stödja beslut men ersätter inte individuell klinisk bedömning. Studiepopulationens genomsnittliga behandlingseffekt behöver inte motsvara utfallet hos den enskilda patienten. Vid kvarstående behandlingssvikt kan annan behandling behöva väljas, och vid vissa tillstånd kan misslyckad farmakologisk behandling utgöra skäl att överväga ett invasivt eller kirurgiskt alternativ.

Orsaker till utebliven behandlingseffekt

Utebliven effekt innebär inte automatiskt att den biologiska behandlingsprincipen är verkningslös. Orsaken kan ligga i genomförandet, patientens förutsättningar, samsjuklighet, valet av behandlingsprotokoll eller hur utfallet har definierats och mätts. Vid tidigare fungerande behandling bör bristande effekt vid ett enstaka tillfälle därför inte ensam leda till behandlingsavslut. Orsaken kan vara multifaktoriell och behöver analyseras systematiskt.

Behandlingen har inte genomförts som avsett

Kontrollera först om patienten faktiskt har fullföljt den tilldelade behandlingen. Fullgjord behandling kan vara ett separat sekundärt effektmått i kliniska studier och ska inte förväxlas med behandlingens biologiska effekt. Om deltagare inte fullföljer behandlingen kan ett svagt resultat avspegla genomförandeproblem snarare än otillräcklig effekt hos dem som verkligen fått behandlingen.

Faktorer som tydligt kan försvåra genomförandet är:

• bristande motivation eller att patienten inte är behandlingsmotiverad
• psykosociala omständigheter som gör det svårt att fullfölja behandlingen
• somatiska faktorer som begränsar deltagande eller tolerans
• svårigheter att etablera en bestående samsyn om behandling och uppföljning
• brist på tillförlitliga informationskällor
• uttalad samsjuklighet eller en komplex symtombild som försvårar bedömningen

Vid litteraturgranskning ska bortfall, behandlingsavbrott och andelen som fullföljt behandlingen därför granskas separat. Ett resultat är svårt att tillämpa i klinisk praxis om studiens genomförbarhet skiljer sig tydligt från den aktuella patientens livssituation.

Patienten motsvarar inte den studerade genomsnittspatienten

Sammanfattade studieresultat beskriver den genomsnittliga behandlingseffekten i en definierad studiepopulation. Den enskilda patientens behandlingssvar kan avvika från detta genomsnitt. Riktlinjer och metaanalyser ersätter därför inte klinisk bedömning av patientens tillstånd, samsjuklighet och preferenser.

Även inom samma diagnos kan sjukdomsförloppet vara avgörande. För rTMS anges exempelvis att mycket långvarig nedstämdhet, som funnits i decennier eller sedan tonåren utan episodiskt förlopp, erfarenhetsmässigt inte gynnas av behandlingen. Detta illustrerar varför diagnosetiketten ensam inte räcker. Den kliniska fenotypen måste överensstämma med den population där effekten har visats.

Samtidiga faktorer motverkar behandlingen

Samtidiga behandlingar eller sjukdomstillstånd kan påverka möjligheten att ge behandlingen korrekt. Vid rTMS kan bensodiazepiner ha en generellt hämmande effekt och påverka muskeltröskeln, vilket försvårar inställningen av behandlingsintensiteten. Neurologisk eller somatisk sjukdom kan samtidigt medföra ökad risk och begränsa behandlingsupplägget.

Biverkningar och komplikationer kan också leda till avbrott, dosbegränsning eller ofullständig behandling. Vid värdering av litteraturen ska därför svåra biverkningar, infartsrelaterade komplikationer och behov av ny infart analyseras tillsammans med behandlingsresultaten. Ett till synes neutralt resultat kan bero på att behandlingen inte kunnat genomföras fullt ut.

Vid plötslig klinisk försämring ska dessutom en ny komplikation övervägas i stället för att symtomen direkt tolkas som behandlingssvikt. Svår genombrottssmärta under epidural smärtbehandling kan exempelvis vara tecken på kirurgisk komplikation.

Behandlingsprotokollet är olämpligt

Bristfällig effekt av en tidigare väl genomförd behandling talar för lägre sannolikhet för nytta, men utesluter inte att ett annat protokoll kan fungera. För rTMS anges uttryckligen att protokollbyte kan övervägas efter otillräcklig effekt. Granska därför om studiens protokoll, behandlingsintensitet och uppföljning motsvarar den behandling som patienten faktiskt fått.

Utfallet är för begränsat eller kortvarigt

En statistiskt eller symtommässigt påvisbar förändring är inte alltid kliniskt betydelsefull. Liten effekt med endast marginell betydelse för funktion kan utgöra grund för behandlingsavslut. Detsamma gäller kort varaktighet av effekten, i ett lokalt botulinumtoxinprotokoll definierad som kortare än 6 veckor. Effektbedömningen bör därför omfatta funktion och varaktighet, inte enbart förändring i ett symtommått.

Klinisk och laboratoriebaserad behandlingsuppföljning

Kräv en konkret plan för uppföljningen

En behandlingsrekommendation är inte komplett om den endast anger vilket läkemedel som ska ges. Litteraturen bör också beskriva hur effekt och säkerhet ska följas, vem som ansvarar för bedömningen och vilka fynd som ska leda till ändrad handläggning. Uppföljningen behöver vara tillräckligt konkret för att kunna omsättas i klinisk praxis.

Bedöm om källan anger:

• vilka kliniska symtom och fynd som ska efterfrågas
• vilka laboratorieprover eller andra undersökningar som ska användas
• när uppföljningen ska ske
• vilka avvikelser som kräver läkarbedömning
• vilka fynd som motiverar fortsatt behandling, dosändring, utsättning eller ytterligare utredning
• vem som ansvarar för uppföljning och dokumentation

En rubrik som ”klinisk uppföljning” eller ”återbesök” i innehållsförteckningen visar endast att ämnet behandlas. Den styrker inte att uppföljningsplanen är ändamålsenlig. Själva avsnittet måste granskas.

Följ både behandlingseffekt och toxicitet

Klinisk uppföljning ska relateras till behandlingens avsedda patientnytta. Utvärdera om det kliniska tillstånd som motiverade behandlingen faktiskt har förbättrats, varit stabilt eller försämrats. Samtidigt måste nya symtom och komplikationer värderas som möjliga uttryck för biverkan, interaktion, samsjuklighet eller progression av grundsjukdomen.

Den enskilda patientens behandlingssvar kan avvika från det genomsnittliga utfallet i en klinisk prövning. Ett statistiskt gynnsamt gruppresultat garanterar därför inte nytta för patienten som läkaren har framför sig. Kliniskt resonemang, erfarenhet och patientens preferenser måste vägas samman med studiedata.

Vid komplex kardiell sjukdom talar följande för behov av läkarbesök och fördjupad uppföljning:

• överlevt hjärtstopp
• nytillkommen hjärtinsufficiens eller påtagligt nedsatt vänsterkammarfunktion
• arytmiproblematik
• kvarvarande kardiell ischemi
• komplikationer under vårdtid eller PCI
• trippelbehandling med antitrombotiska läkemedel
• annan komplicerad läkemedelsbehandling
• anemi eller andra påtagligt avvikande laboratorievärden
• njursvikt, respiratorisk insufficiens eller aktiv tumörsjukdom
• bristande följsamhet
• psykologiska skäl

Dessa faktorer bör inte reduceras till administrativa återbesökskriterier. De signalerar ökad risk, större tolkningssvårigheter och behov av individualiserad medicinsk bedömning.

Värdera laboratorieuppföljningen kritiskt

Laboratorieprov ska ha ett definierat syfte. Ett prov kan användas för att följa behandlingseffekt, identifiera toxicitet eller upptäcka samsjuklighet som påverkar behandlingsbeslutet. En ospecificerad uppmaning att ”kontrollera prover” ger otillräckligt beslutsstöd.

För varje rekommenderat prov bör litteraturen kunna besvara följande:

Anemi och andra påtagligt avvikande laboratorievärden är uttryckliga skäl för läkarbedömning, men underlaget anger inga generella gränsvärden. Sådana ska därför inte extrapoleras från andra patientgrupper eller konstrueras utifrån lokal vana.

Skilj patientuppföljning från kvalitetsuppföljning

Kvalitetsindikatorer används retrospektivt på patientgrupper för att bedöma om rekommenderade vårdprocesser har genomförts. De är inte samma sak som prospektiva beslut för en enskild patient. Ett exempel är andelen patienter med akut hjärtinfarkt som fått acetylsalicylsyra vid ankomst eller andelen patienter med hjärtsvikt och nedsatt ejektionsfraktion som behandlats med ACE-hämmare.

God måluppfyllelse på verksamhetsnivå visar inte att varje patient har följts på rätt sätt. Omvänt kan ett individuellt avsteg vara kliniskt motiverat. Avsteget, skälen och den fortsatta planen bör då dokumenteras tydligt.

Slutligen ska den använda rutinen vara aktuell. Utskrivna versioner kan vara ogiltiga. Kontrollera dokumentets giltighet, version och ansvariga funktion innan uppföljningsrekommendationen tillämpas.

Terapeutisk läkemedelsmonitorering

Skilj koncentrationsmätning från allmän behandlingsuppföljning

Terapeutisk läkemedelsmonitorering innebär att uppmätt läkemedelskoncentration används för att styra den fortsatta doseringen. Detta ska skiljas från klinisk uppföljning, kontroll av biverkningar och rutinmässiga laboratorieprover. Blodstatus, kreatinin, leverprover eller blodtryck kan vara viktiga säkerhetsmått, men utgör inte i sig terapeutisk läkemedelsmonitorering.

Litteraturen måste därför visa mer än att patienten ska följas eller att läkemedelsbehandlingen är komplicerad. Den behöver beskriva sambandet mellan given dos, uppmätt koncentration, behandlingseffekt och toxicitet. I underlaget finns farmakokinetiska analyser och farmakokinetiska/farmakodynamiska modeller för antibiotika samt publikationer om kontinuerlig infusion av kloxacillin och penicillin. Sådana arbeten kan ge ett farmakologiskt underlag, men deras förekomst visar inte i sig att koncentrationsbestämning förbättrar utfallet för patienten eller hur ett provsvar ska omsättas till en dosändring.

Kräv en användbar provtagnings- och tolkningsstrategi

En rekommendation om terapeutisk läkemedelsmonitorering bör kunna besvara samtliga frågor nedan. Om uppgifterna saknas kan litteraturen inte användas som direkt stöd för klinisk dosstyrning.

Underlaget anger inga koncentrationsmål, provtagningstidpunkter, beslutsgränser eller algoritmer för dosändring. Det går därför inte att härleda någon generell eller läkemedelsspecifik strategi för läkemedelsmonitorering från det. Inte heller den lokala riktlinjen om ciklosporin redovisar i det tillgängliga materialet hur koncentrationer ska mätas eller tolkas. Att en rutin syftar till säker behandling är inte tillräckligt stöd för ett visst målintervall.

Bedöm om provsvaret verkligen kan ändra handläggningen

Terapeutisk läkemedelsmonitorering är endast kliniskt meningsfull om resultatet kan leda till en förutbestämd åtgärd. Ett avvikande värde bör inte automatiskt tolkas som att dosen är fel. Bristande följsamhet, avvikelse från ordinerad infusion eller annan komplicerad läkemedelshantering kan påverka tolkningen. Underlaget lyfter bristande följsamhet, påtagligt avvikande laboratorievärden, njursvikt och annan komplicerad läkemedelsbehandling som skäl för läkarbedömning. Dessa faktorer bör därför klarläggas innan ett koncentrationsresultat används som grund för dosändring.

För kontinuerliga infusioner måste den faktiska administreringen kunna verifieras. Underlaget hänvisar både till dokumentation av kontinuerliga infusioner och till studier av stabilitet vid kontinuerlig infusion. En farmakokinetisk rekommendation kan inte utan vidare överföras om beredning, stabilitet eller administreringssätt avviker från den studerade metoden.

Dokumentera beslut och kontrollera källans giltighet

Dokumentera provtagningstid, aktuell dos eller infusionshastighet, senaste administrering, resultat, tolkning och beslutad åtgärd. Medvetna avsteg från patientanknutna rutiner ska dokumenteras i journalen, medan andra rutinavvikelser rapporteras i avvikelsesystem. Lokala dokument ska dessutom kontrolleras avseende version och giltighet, eftersom en utskriven version kan vara inaktuell.

Om litteraturen inte anger mål, provtagningstid och dosåtgärd ska den inte användas som stöd för koncentrationsstyrd dosering. Då krävs en separat, aktuell och läkemedelsspecifik källa innan terapeutisk läkemedelsmonitorering införs.

Eliminationskinetikens betydelse för doseringen

Fastställ vilken eliminationsväg som styr exponeringen

En doseringsrekommendation kan inte värderas utan uppgift om hur läkemedlet elimineras. Vid betydande njur- eller leverfunktionsnedsättning behöver dosen reduceras för läkemedel som metaboliseras eller utsöndras via det påverkade organet. Ett alternativ är att välja ett läkemedel med annan eliminationsväg. Litteraturen bör därför redovisa vilken organfunktion som är relevant, hur den bedömdes och hur dos eller doseringsintervall anpassades.

Nedsatt njurfunktion kan ge ackumulering av exempelvis sotalol och dofetilid. Om dosen inte reduceras ökar risken för läkemedelsutlöst QT-förlängning och torsades de pointes. Även dabigatran, rivaroxaban, edoxaban och digoxin kräver hänsyn till njurfunktionen. En rekommendation som endast anger ”dosreduktion vid njursvikt” är otillräcklig om den inte definierar njurfunktionsmått, patientkategori och konkret doseringsstrategi.

Även nedsatt organperfusion kan minska elimineringen. Vid hjärtsvikt eller kardiogen chock kan reducerat blodflöde till lever och njure medföra att en normalt accepterad dos ger toxicitet. Samtidigt kan tarmstas vid hjärtsvikt minska absorptionen. En låg eller utebliven läkemedelseffekt i denna situation kan därför inte automatiskt tolkas som behov av högre dos.

Skilj dosreduktion från förlängt doseringsintervall

Vilken del av dosregimen som ska ändras beror på sambandet mellan läkemedelsexponering och effekt. Litteraturen bör ange om effekten främst styrs av tiden över en viss koncentration eller av uppnådd toppkoncentration.

För vankomycin illustreras skillnaden tydligt. Vid dalvärde över 20 mg/L förlängs doseringsintervallet, medan dosen höjs vid dalvärde under 10 mg/L, dock till högst 4,5 g per dygn. Detta är inte en generell regel för andra läkemedel, utan ett exempel på att dos och intervall påverkar exponeringen på olika sätt.

Bedöm dialys som en separat eliminationsväg

Dialys kan öka läkemedelselimineringen, men graden beror på både läkemedlet och dialystekniken. De flesta läkemedel har en molekylmassa under 1 500 Da. Läkemedel med låg distributionsvolym, hög vattenlöslighet och låg proteinbindning kan lättare passera filtret. Vid proteinbindning över 80 till 90 procent betraktas läkemedlet vanligen som inte dialyserbart, även om undantag kan förekomma vid överdosering.

Diffusion är effektivast för små molekyler. Eliminationen avtar gradvis över ungefär 500 Da, även om molekyler upp till 500 till 1 500 Da kan elimineras. Konvektion är effektivare än diffusion för molekyler från omkring 1 000 Da och upp till 20 000 Da. En doseringsstudie vid intermittent hemodialys kan därför inte direkt överföras till kontinuerlig njurersättningsbehandling. Vid granskningen ska dialysform, behandlingsintensitet, kvarvarande njurfunktion och tidpunkten för läkemedelsadministration i förhållande till dialysen framgå.

Kontrollera om patientfaktorer och tidsförlopp har beaktats

Hög ålder är förenad med förändringar i biotillgänglighet, distributionsvolym, metabolism och eliminering. Åldersrelaterad minskning av eliminationen bidrar till ökad risk för biverkningar och kan motivera lägre startdos. Polyfarmaci kan dessutom förändra metabolismen, exempelvis genom att diltiazem hämmar metabolismen av ranolazin.

En trovärdig doseringsrekommendation ska således bygga på aktuell organfunktion och kliniskt tillstånd, inte enbart på diagnos eller kronologisk ålder. Vid förändrad njur- eller leverfunktion, cirkulationssvikt, insatt dialys eller tillkomst av interaktioner måste doseringen omprövas, eftersom den eliminationskinetik som låg till grund för den ursprungliga rekommendationen inte längre behöver gälla.

Plasma- och vävnadskoncentrationernas kliniska relevans

Skilj mätvärdet från den kliniska effekten

En uppmätt plasmakoncentration är inte i sig ett behandlingsmål. För att koncentrationen ska vara kliniskt användbar måste litteraturen visa en reproducerbar koppling till ett patientrelevant utfall, en validerad effektmarkör eller en tydligt definierad toxicitet. Ett statistiskt samband räcker inte för att motivera dosändring. Det behöver också framgå om sambandet är tillräckligt starkt och precist för att påverka handläggningen av den enskilda patienten.

Samma krav gäller vävnadskoncentrationer. Uppgift om att ett läkemedel kan påvisas i en viss vävnad visar exponering, men inte nödvändigtvis behandlingseffekt. Granskningen bör därför skilja mellan:

• påvisbar koncentration i plasma eller vävnad
• farmakologisk effekt i en laboratorieanalys
• förändring av en klinisk markör
• patientrelevant nytta eller skada

Dessa utfall får inte användas som om de vore utbytbara. Om studien endast redovisar koncentrationer går det inte att dra säkra slutsatser om symtomlindring, komplikationer, sjuklighet eller överlevnad.

Kontrollera vad som faktiskt har mätts

Begreppet plasmakoncentration måste definieras. Det ska framgå vilket ämne analysen avser, när provet togs, vilken analysmetod som användes och vilket kliniskt tillstånd patienten befann sig i. Resultat från olika provtagningstidpunkter eller analysmetoder bör inte sammanföras utan redovisad validering.

Principen illustreras av litteraturen om joniserat kalcium i intensivvård och efter hjärt-lungmaskin. Där behandlas både mätning av joniserad kalciumkoncentration, samband med utfall och relationen mellan koncentration och tromboelastografiska fynd. Förekomsten av sådana studier innebär dock inte automatiskt att en avvikande koncentration ska korrigeras. För detta krävs studier som visar att en koncentrationsstyrd åtgärd förbättrar relevanta utfall och att nyttan överväger riskerna. Litteratur som endast beskriver hypokalcemi, prognostiska samband eller laboratorieförändringar kan inte ensam fastställa en behandlingsgräns.

Kräv direkt stöd för vävnadsexponering

Vävnadskoncentration får inte antas utifrån en plasmakoncentration om den granskade studien inte har undersökt och validerat relationen. Om författarna använder plasma som ersättningsmått för exponering i målvävnaden ska detta anges som ett antagande, tillsammans med den evidens som stöder antagandet. Det behöver även framgå vilken vävnad som avses och om provet representerar den plats där effekt eller toxicitet förväntas uppstå.

En koncentration från biopsi, operationsmaterial eller annan vävnadsprovtagning kräver dessutom ett kliniskt sammanhang. Det ska framgå hur provet togs, när det togs och om patientgruppen motsvarar den population där resultatet ska tillämpas. Utan sådan information riskerar mätvärdet att vara biologiskt intressant men kliniskt oanvändbart.

Översätt inte association till behandlingsbeslut

Prognostiska studier kan visa att en viss koncentration förekommer oftare hos patienter med sämre utfall. Det bevisar inte att korrigering av koncentrationen förbättrar prognosen. Koncentrationen kan vara en markör för sjukdomens svårighetsgrad snarare än en behandlingsbar orsak.

Ett konkret dos- eller behandlingsbeslut kräver därför stöd för hela kedjan: mätning, tolkning, fördefinierad åtgärd och kliniskt utfall. Saknas någon länk bör slutsatsen begränsas. Rekommendationer måste dessutom värderas mot aktuella regler för läkemedel och medicintekniska produkter samt anpassas till patientens kliniska tillstånd.