Mikroskopisk polyangit: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Mikroskopisk polyangit (MPA) är en nekrotiserande, vanligen MPO-ANCA-associerad småkärlsvaskulit utan granulomatös inflammation. Njuren är oftast engagerad, typiskt med pauci-immun nekrotiserande glomerulonefrit, och lungmanifestationer omfattar diffus alveolär blödning och interstitiell lungsjukdom. Diagnosen grundas på kliniskt organmönster, antigen-specifik analys av MPO-ANCA och PR3-ANCA, bilddiagnostik samt vävnadsbiopsi när detta är möjligt. ANCA är varken tillräckligt känsligt eller specifikt för att ensamt fastställa diagnosen.

Aktiv organ- eller livshotande MPA ska behandlas skyndsamt med rituximab eller cyklofosfamid i kombination med glukokortikoider. Ett reducerat glukokortikoidschema är förstahandsval eftersom det ger likvärdig effekt med färre allvarliga infektioner. Avakopan kan användas tillsammans med rituximab eller cyklofosfamid för att minska glukokortikoidexponeringen, men ersätter inte den övriga immunsuppressionen. Plasmautbyte används inte rutinmässigt vid alveolär blödning och har inte visat minskad risk för död eller terminal njursvikt i en bred population med svår ANCA-associerad vaskulit. Det kan övervägas individuellt vid snabbt progredierande, mycket svår glomerulonefrit, särskilt vid samtidig anti-GBM-sjukdom.

Efter remission rekommenderas vanligen underhållsbehandling i 24 till 48 månader. Rituximab är förstahandsalternativ, medan azatioprin eller metotrexat är etablerade alternativ. Uppföljningen ska styras av symtom, organfunktion, urinstatus och behandlingstoxicitet. En förändring av ANCA-nivån får inte ensam utlösa eller förhindra behandling.

Bakgrund och epidemiologi

MPA ingår tillsammans med granulomatos med polyangit (GPA) och eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA) i gruppen ANCA-associerade vaskuliter. MPA definieras som nekrotiserande vaskulit med få eller inga immundepositioner, huvudsakligen i små kärl. Nekrotiserande glomerulonefrit är mycket vanlig och pulmonell kapillarit förekommer, medan granulomatös inflammation talar emot MPA.

Den samlade incidensen av ANCA-associerad vaskulit i Europa är ungefär 10 till 20 nya fall per miljon invånare och år, med en prevalens omkring 46 till 184 per miljon. MPA debuterar vanligen senare i livet än GPA, ofta omkring 60 till 70 års ålder. MPA och MPO-ANCA är relativt vanligare i södra Europa och Asien, medan GPA och PR3-ANCA är vanligare i norra Europa [1].

Det finns en tydlig fenotypisk överlappning mellan MPA och njurbegränsad ANCA-associerad vaskulit. Patienter med enbart pauci-immun glomerulonefrit och MPO-ANCA kan senare utveckla extrarenala manifestationer. I klinisk praxis är ANCA-specificiteten, MPO eller PR3, ofta mer informativ för återfallsrisk och organmönster än den traditionella syndromdiagnosen.

MPA är numera en behandlingsbar kronisk sjukdom, men mortaliteten är fortfarande högre än i normalbefolkningen. Tidigt dominerar aktiv vaskulit, alveolär blödning och infektioner som dödsorsaker. Senare bidrar kronisk njursjukdom, lungfibros, kardiovaskulär sjukdom, malignitet och kumulativ behandlingstoxicitet. I moderna rekommendationer anges att mortaliteten vid ANCA-associerad vaskulit fortfarande är mer än dubbelt så hög som i bakgrundsbefolkningen [2].

Patofysiologi

MPO-ANCA binder myeloperoxidas som exponeras på cytokinprimade neutrofiler och monocyter. Detta aktiverar cellerna via Fc-receptorer och leder till frisättning av reaktiva syreföreningar, proteolytiska enzymer och neutrofila extracellulära fällor. Följden blir endotelial skada, fibrinoid nekros och inflammation i kapillärer, venoler och små artärer.

Den alternativa komplementvägen förstärker processen. C5a rekryterar och primar ytterligare neutrofiler, vilket skapar en självförstärkande inflammatorisk krets. Denna mekanism förklarar varför avakopan, en antagonist till C5a-receptorn, kan minska vaskulitaktiviteten trots att ANCA-produktionen inte direkt påverkas [3].

I njuren uppkommer fokal nekros av glomerulära kapillärslyngor med ruptur av glomerulärt basalmembran och halvmånebildning. Immunfluorescens visar få eller inga immundepositioner, därav beteckningen pauci-immun glomerulonefrit. I lungan kan motsvarande kapillarit orsaka diffus alveolär blödning.

Interstitiell lungsjukdom vid MPO-ANCA och MPA har sannolikt både inflammatoriska och fibrotiska mekanismer. Upprepade subkliniska alveolära blödningar, oxidativ skada från myeloperoxidas och neutrofilmedierad vävnadsskada har föreslagits. Hos många patienter dominerar emellertid ett fibrotiskt UIP-mönster som inte reverseras av immunsuppression.

Klinisk bild

Allmänsymtom

Debuten kan vara smygande under veckor eller månader. Vanliga symtom är:

• trötthet och sjukdomskänsla
• feber eller subfebrilitet
• viktnedgång
• myalgi och artralgi
• nedsatt aptit
• anemi och inflammatorisk laboratoriebild

Allmänsymtom tillsammans med nytillkommen njurfunktionsnedsättning, hematuri, lunginfiltrat, purpura eller mononeurit ska väcka misstanke om systemisk småkärlsvaskulit.

Njurengagemang

Njuren är det vanligast engagerade organet. Den typiska manifestationen är en pauci-immun nekrotiserande och halvmånebildande glomerulonefrit. Förloppet kan vara snabbt progredierande, men en mer långsam subakut försämring förekommer.

Typiska fynd är:

• mikroskopisk hematuri
• dysmorfa erytrocyter och erytrocytcylindrar
• proteinuri, vanligen subnefrotisk
• stigande kreatinin
• hypertension och ödem vid mer uttalad njursvikt

Avsaknad av makroskopisk hematuri eller ödem utesluter inte allvarlig glomerulonefrit. Patienter kan ha avancerad njurskada vid diagnos, särskilt när extrarenala symtom saknas.

Njurbiopsin har även prognostisk betydelse. Fokal klass, med mer än 50 procent normala glomeruli, har bäst njurprognos. Sklerotisk klass, med mer än 50 procent globalt skleroserade glomeruli, har sämst prognos. Andelen normala glomeruli, tubulär atrofi, interstitiell fibros och eGFR vid diagnos ger kompletterande prognostisk information [4,5].

Lungengagemang

Lungorna engageras hos ungefär 25 till 55 procent av patienter med MPA. De två viktigaste manifestationerna är diffus alveolär blödning och interstitiell lungsjukdom [6].

Diffus alveolär blödning

Alveolär blödning kan utvecklas snabbt med:

• dyspné och hypoxemi
• hosta
• hemoptys, som dock kan saknas
• sjunkande hemoglobin
• bilaterala ground-glass-förändringar eller konsolideringar
• samtidig glomerulonefrit, så kallat pulmonellt-renalt syndrom

Avsaknad av hemoptys får inte minska misstanken. I PEXIVAS hade omkring tre fjärdedelar av patienterna med alveolär blödning hemoptys. Svår alveolär blödning var förenad med hög tidig mortalitet [7].

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom kan debutera före, samtidigt med eller efter övrig vaskulit. Symtomen är oftast progressiv ansträngningsdyspné och torrhosta. Högupplöst datortomografi visar ofta ett UIP-mönster med basal och perifer retikulering, traktionsbronkiektasier och bikakebildning. NSIP och organiserande pneumoni förekommer också.

I olika kohorter har interstitiell lungsjukdom rapporterats hos cirka 7 till 43 procent av patienter med MPA. Hos patienter med MPO-ANCA-positiv idiopatisk interstitiell pneumoni utvecklar ungefär 7 till 40 procent senare klinisk MPA [6]. Detta motiverar regelbunden kontroll av urinstatus, kreatinin och vaskulitsymtom hos dessa patienter.

Hud, nervsystem och andra organ

Hudmanifestationer orsakas vanligen av småkärlsvaskulit och omfattar palpabel purpura, petekier, livedo, ulcerationer och mer sällan digital ischemi. Hudbiopsi visar ofta leukocytoklastisk vaskulit men är inte specifik för MPA.

Perifer nervpåverkan kan ge mononeuritis multiplex med smärta, sensoriska bortfall och asymmetrisk motorisk svaghet. Tillståndet kräver snabb behandling eftersom axonal skada kan bli bestående.

Ögoninflammation, gastrointestinal ischemi, pankreatit, serosit, myokardit och engagemang av centrala nervsystemet är ovanligare men potentiellt organhotande. Uttalad kronisk destruktiv ÖNH-sjukdom, subglottisk stenos och orbital granulomatös massa talar främst för GPA.

Utredning och diagnostik

När MPA ska misstänkas

MPA bör övervägas vid ett eller flera av följande tillstånd:

• snabbt stigande kreatinin med glomerulär hematuri
• pulmonellt-renalt syndrom
• oförklarad diffus alveolär blödning
• palpabel purpura med systemisk inflammation
• mononeuritis multiplex
• interstitiell lungsjukdom med MPO-ANCA och nytillkommen njur- eller systempåverkan
• långdragen inflammatorisk sjukdom med multiorganengagemang

Utredning och behandling måste ofta ske parallellt. Vid snabbt progredierande glomerulonefrit eller hypoxemisk alveolär blödning ska biopsi eftersträvas, men behandling får inte fördröjas om den samlade sannolikheten för aktiv vaskulit är hög.

flowchart TD
A["Misstänkt MPA<br>njure, lunga, hud eller nerv"] --> B["Blodstatus, CRP, kreatinin, eGFR<br>urinstatus och urinsediment"]
B --> C["MPO-ANCA och PR3-ANCA<br>anti-GBM och immunologisk basutredning"]
C --> D["Kartlägg organengagemang<br>DT thorax och riktad diagnostik"]
D --> E["Uteslut infektion, läkemedel<br>malignitet och annan vaskulit"]
E --> F["Biopsi av njure eller annan<br>kliniskt engagerad vävnad"]
F --> G["Bedöm organhotande aktivitet<br>och starta induktionsbehandling"]
G --> H["Klinisk uppföljning<br>organfunktion och toxicitet"]

Basal laboratorieutredning

Initial utredning bör omfatta:

• blodstatus med differentialräkning
• CRP och SR
• kreatinin, eGFR, urea och elektrolyter
• albumin och leverstatus
• urinsticka, urinsediment och kvantifiering av albuminuri eller proteinuri
• MPO-ANCA och PR3-ANCA med antigen-specifik immunanalys
• anti-GBM-antikroppar
• ANA, anti-dsDNA och komplement C3 och C4
• immunglobuliner
• hepatit B, hepatit C, HIV och tuberkulosscreening inför immunsuppression
• blododlingar och riktad mikrobiologisk diagnostik vid möjlig infektion

Anemi, leukocytos, trombocytos, högt CRP och hypoalbuminemi är vanliga men ospecifika fynd. Normalt CRP utesluter inte begränsad eller delvis behandlad vaskulit.

ANCA-diagnostik

MPO-ANCA och PR3-ANCA ska i första hand analyseras med högkvalitativ antigen-specifik immunanalys. Indirekt immunfluorescens behöver inte användas som obligatoriskt första steg, men kan vara värdefull vid svårtolkade eller diskrepanta resultat [8].

MPO-ANCA stödjer MPA men förekommer även vid EGPA, läkemedelsutlöst vaskulit, interstitiell lungsjukdom utan systemisk vaskulit och vissa infektioner eller inflammatoriska sjukdomar. PR3-ANCA talar starkare för GPA men förekommer hos en minoritet med MPA.

MPO-ANCA-immunanalys har i metaanalys haft en sammanvägd sensitivitet omkring 58 procent och specificitet omkring 96 procent för ANCA-associerad vaskulit. Ett negativt resultat utesluter därför inte sjukdomen, särskilt vid biopsiverifierad pauci-immun glomerulonefrit [9].

ANCA bör bara beställas när det finns en kliniskt rimlig misstanke. Screening vid ospecifik trötthet eller enbart förhöjt CRP ger låg positiv prediktiv förmåga. Vid stark klinisk misstanke och negativ analys bör provet upprepas med annan metod efter kontakt med laboratoriet.

Biopsi

Biopsi bör tas när den kan bekräfta diagnosen, bedöma aktivitet och kronisk skada eller utesluta en differentialdiagnos. Njuren är ofta den mest diagnostiskt givande vävnaden. Typiska fynd är fokal segmentell nekros, halvmånar och få eller inga immundepositioner vid immunfluorescens.

Njurbiopsi är särskilt viktig vid:

• glomerulär hematuri och nedsatt njurfunktion
• negativ eller låggradig ANCA
• samtidig diabetes, monoklonal gammopati eller annan möjlig njursjukdom
• misstanke om anti-GBM-sjukdom eller immunkomplexglomerulonefrit
• osäker bedömning av reversibel aktivitet jämfört med kronisk skada

En typisk biopsi och stark klinisk bild kan etablera diagnosen även om ANCA är negativt. Om njurbiopsi inte är möjlig kan biopsi av hud, perifer nerv eller annan engagerad vävnad övervägas. Lungbiopsi görs sällan vid alveolär blödning på grund av risk och begränsat behov.

Lungutredning

Vid respiratoriska symtom görs datortomografi av thorax, helst högupplöst undersökning vid misstänkt interstitiell lungsjukdom. Lungfunktionsundersökning med FVC, total lungkapacitet och diffusionskapacitet används vid stabil interstitiell sjukdom.

Vid misstänkt alveolär blödning kan bronkoskopi med bronkoalveolärt lavage påvisa successivt blodigare sköljvätska och hemosiderinladdade makrofager. Undersökningen är också viktig för att diagnostisera infektion. Bronkoskopi får dock inte fördröja akut behandling vid en tydlig, livshotande pulmonellt-renal bild.

Klassifikationskriterier

ACR/EULAR-kriterierna från 2022 kan användas för forskningsklassificering efter att små- eller medelkärlsvaskulit har diagnostiserats och efter att alternativa orsaker uteslutits. De är inte diagnostiska kriterier.

En summa på minst 5 klassificerar MPA. Sensitiviteten var 91 procent och specificiteten 94 procent i valideringskohorten [10]. Kriterierna ger ANCA-specificiteten stor vikt och kan därför felklassificera patienter med atypisk histopatologi eller överlappande fenotyp [11].

Bedömning av sjukdomsaktivitet

Inför behandling ska sjukdomen delas in efter om den är organ- eller livshotande.

BVAS kan användas för strukturerad dokumentation. BVAS 0 motsvarar remission, men behandlingsbeslut ska baseras på den kliniska helhetsbilden och inte enbart på poängsumman [1].

Differentialdiagnoser

Andra ANCA-associerade vaskuliter

GPA kännetecknas av granulomatös inflammation och ofta uttalat ÖNH-engagemang, lungnoduli, kaviteter eller orbital sjukdom. PR3-ANCA är vanligare. EGPA kännetecknas av astma, eosinofili, eosinofil vävnadsinflammation och ofta neuropati. Eosinofiler på minst 1,0 x 10^9/L talar emot MPA enligt klassifikationskriterierna.

Anti-GBM-sjukdom

Anti-GBM-sjukdom kan ge snabbt progredierande glomerulonefrit och alveolär blödning. Anti-GBM-antikroppar ska analyseras akut. Dubbelpositivitet för ANCA och anti-GBM förekommer och har betydelse för indikationen till plasmautbyte.

Immunkomplexsjukdom

SLE, kryoglobulinemisk vaskulit, IgA-vaskulit, infektiös endokardit och postinfektiös glomerulonefrit kan ge glomerulonefrit, purpura och lungmanifestationer. Lågt komplement, positiva blododlingar eller omfattande immundepositioner i biopsi talar för alternativa diagnoser.

Infektion

Endokardit, invasiv svampinfektion, tuberkulos och svår bakteriell pneumoni kan efterlikna vaskulit och ibland ge positiv ANCA. Infektion måste aktivt uteslutas före intensifierad immunsuppression, särskilt vid lunginfiltrat, klaffsjukdom, immunsuppression eller långvarig feber.

Läkemedelsutlöst ANCA-vaskulit

Hydralazin, propyltiouracil, karbimazol, minocyklin och vissa andra läkemedel kan orsaka ANCA-associerad vaskulit. Höga MPO-ANCA-nivåer, samtidiga antikroppar mot flera neutrofilantigen, ANA eller antihistonantikroppar kan ge stöd. Det utlösande läkemedlet ska sättas ut.

Trombotisk och vaskulär sjukdom

Trombotisk mikroangiopati, kolesterolembolisering, antifosfolipidsyndrom och embolisk njursjukdom kan ge akut njursvikt, hudfynd och systemisk inflammation. Trombocytopeni, hemolys, nylig kärlintervention eller typiska biopsifynd vägleder.

Behandling

Behandlingsprinciper

Behandlingen har två faser:

1. Remissionsinduktion för att snabbt stoppa kärlinflammationen och förhindra irreversibel organskada.
2. Remissionsunderhåll för att minska återfallsrisken med lägre behandlingstoxicitet.

Patienter med organ- eller livshotande sjukdom bör handläggas av eller i nära samarbete med ett centrum med erfarenhet av vaskulit, nefrologi och intensiv immunsuppression. Fertilitet, infektionsrisk, vaccinationsstatus, samsjuklighet och patientens preferenser ska beaktas.

Remissionsinduktion vid organ- eller livshotande MPA

Rituximab eller cyklofosfamid kombineras med glukokortikoider. Rituximab och cyklofosfamid har jämförbar effekt vid nydebuterad svår ANCA-associerad vaskulit. Rituximab är särskilt lämpligt vid återfall, tidigare hög kumulativ cyklofosfamiddos, fertilitetsönskemål eller risk för malignitet. I RAVE-studien uppnåddes glukokortikoidfri remission efter sex månader hos 64 procent med rituximab och 53 procent med cyklofosfamid. Vid relaps var motsvarande andelar 67 respektive 42 procent [12].

Cyklofosfamid kan föredras vid behov av lång klinisk erfarenhet, när rituximab är olämpligt eller vid mycket svår njursjukdom där behandlingsvalet individualiseras. Intravenös pulsterapi ger lägre kumulativ dos än daglig oral behandling, men kan vara förenad med högre långsiktig återfallsrisk.

Kombinationen rituximab och reducerad dos cyklofosfamid används på vissa expertcentrum vid mycket svår njur- eller lungsjukdom. Evidensen är mer begränsad än för respektive standardregim, och risken för infektion och hypogammaglobulinemi måste vägas in [2].

Glukokortikoider

Oralt prednisolon startas vanligen med 50 till 75 mg dagligen, beroende på kroppsvikt och sjukdomsgrad, och trappas därefter ned till 5 mg dagligen inom fyra till fem månader [2]. Ett reducerat schema enligt PEXIVAS bör användas framför äldre standardscheman.

I PEXIVAS var ett reducerat glukokortikoidschema inte sämre än standarddos avseende död eller terminal njursvikt. Allvarliga infektioner under första året minskade, med incidenskvot 0,69. Den kumulativa orala dosen under sex månader var mindre än 60 procent av dosen i standardgruppen [13].

Intravenöst metylprednisolon används ofta vid snabbt progredierande glomerulonefrit, hypoxemisk alveolär blödning eller annan omedelbart hotande manifestation. Evidensen för tilläggsnytta är osäker och höga doser ökar sannolikt infektionsrisken. Pulser ska därför reserveras för svår sjukdom och ges i lägsta effektiva dos.

Avakopan

Avakopan blockerar C5a-receptorn och används som glukokortikoidsparande tillägg till rituximab eller cyklofosfamid. Dosen är 30 mg peroralt två gånger dagligen med mat. Avakopan ersätter inte induktionsbehandling med rituximab eller cyklofosfamid.

I en prespecificerad analys av patienter som fick rituximab uppnåddes remission vecka 26 hos 77,6 procent med avakopan och 75,7 procent med prednisolonnedtrappning. Bibehållen remission vecka 52 uppnåddes hos 71,0 respektive 56,1 procent. Glukokortikoidtoxiciteten var lägre med avakopan [14].

Kontrollera leverstatus före behandlingsstart och regelbundet under behandlingen. Interaktioner via CYP3A4 måste beaktas. Avakopan rekommenderas vanligen i högst 52 veckor eftersom långtidsdata är begränsade. Patienter med eGFR under 15 ml/min/1,73 m² och patienter med alveolär blödning som krävde mekanisk ventilation var inte inkluderade i den avgörande prövningen. Observationsdata från klinisk praxis är lovande men ersätter inte randomiserade data [15].

I Sverige kan subvention, regionala behandlingsrutiner och krav på specialistordination begränsa användningen. Aktuella svenska villkor måste kontrolleras separat.

Plasmautbyte

Plasmautbyte ska inte användas rutinmässigt vid MPA. I PEXIVAS inträffade död eller terminal njursvikt hos 28,4 procent med plasmautbyte och 31,0 procent utan plasmautbyte, hazardkvot 0,86 med 95 procents konfidensintervall 0,65 till 1,13 [13].

Plasmautbyte kan övervägas individuellt vid:

• snabbt stigande kreatinin och mycket hög risk för terminal njursvikt
• dialyskrävande glomerulonefrit med potentiellt reversibla biopsifynd
• kombinerad ANCA- och anti-GBM-sjukdom
• kritisk sjukdom utan svar på initial behandling efter förnyad diagnostisk bedömning

Vid isolerad alveolär blödning utan svår njurpåverkan rekommenderas inte rutinmässigt plasmautbyte. PEXIVAS visade ingen säker minskning av mortalitet eller fler ventilatorfria dagar, men konfidensintervallen var breda för den mest kritiskt sjuka undergruppen [7].

Icke organhotande sjukdom

MPA är ofta njurengagerande och därmed organhotande. Vid noggrant verifierad, icke organhotande sjukdom kan rituximab med reducerade glukokortikoider användas. Metotrexat eller mykofenolatmofetil kan övervägas när rituximab eller cyklofosfamid inte är lämpligt.

Metotrexat ska inte användas vid betydande njurfunktionsnedsättning eller aktiv glomerulonefrit. Mykofenolat kan inducera remission vid icke livshotande sjukdom men ger högre återfallsrisk, särskilt vid PR3-ANCA. Vid MPA med MPO-ANCA och mild till måttlig njurpåverkan kan det vara ett alternativ efter individuell bedömning [16].

Läkemedelsdoser

Remissionsunderhåll

Rituximab är förstahandsval för de flesta patienter efter induktion med rituximab eller cyklofosfamid. Fast schemalagd dosering är bättre dokumenterad än dosering enbart efter ANCA-stegring eller återkomst av B-celler.

I MAINRITSAN inträffade större återfall inom 28 månader hos 5 procent med rituximab och 29 procent med azatioprin [17]. Hos patienter med tidigare återfall minskade rituximab risken för nytt återfall jämfört med azatioprin, hazardkvot 0,41 i RITAZAREM. Under behandlingsfasen fick 15 procent återfall med rituximab och 38 procent med azatioprin [18].

Azatioprin och metotrexat är rimliga alternativ om rituximab är kontraindicerat, inte tolereras eller inte önskas. Mykofenolatmofetil är mindre effektivt än azatioprin för att förebygga återfall och bör främst användas när övriga alternativ inte är möjliga [19].

Underhållsbehandling ges vanligen i 24 till 48 månader. Längre behandling övervägs vid tidigare återfall, kvarstående extrarenal sjukdom eller svår konsekvens av ett eventuellt återfall. I REMAIN-studien var återfall vanligare när azatioprin och prednisolon sattes ut vid 24 månader än när behandlingen fortsatte till 48 månader, 63 jämfört med 22 procent. Förlängd behandling gav samtidigt fler allvarliga biverkningar [20].

Patienter med MPO-ANCA, njurbegränsad sjukdom och permanent dialysberoende har ofta låg återfallsrisk och hög infektionsrisk. Behovet av fortsatt underhållsbehandling ska då omprövas individuellt.

Refraktär sjukdom och återfall

Vid utebliven förbättring ska följande först omvärderas:

• är diagnosen korrekt?
• finns aktiv infektion?
• dominerar irreversibel organskada i stället för inflammation?
• har läkemedlet givits i adekvat dos och tid?
• finns följsamhetsproblem eller läkemedelsinteraktioner?

Om aktiv MPA kvarstår trots adekvat rituximab byts vanligen till cyklofosfamid och vice versa. Större återfall behandlas som ny organhotande sjukdom, ofta med rituximab på grund av bättre dokumentation vid återfall och för att begränsa kumulativ cyklofosfamidexponering. Intravenöst immunglobulin kan övervägas som tillägg i särskilda fall, exempelvis när infektion eller svår hypogammaglobulinemi begränsar konventionell behandling.

Behandling av interstitiell lungsjukdom

Aktiv systemisk MPA behandlas enligt samma principer oavsett samtidig interstitiell lungsjukdom. Inflammatoriska förändringar som ground-glass-opaciteter eller organiserande pneumoni kan förbättras, medan etablerad bikakebildning sällan gör det.

Vid progressiv fibrotisk sjukdom trots kontroll av vaskuliten bör fallet diskuteras multidisciplinärt med lungläkare och thoraxradiolog. Antifibrotisk behandling kan övervägas enligt principerna för progressiv lungfibros. Evidensen är indirekt och ingen specifik randomiserad behandlingsstrategi finns för MPA-associerad interstitiell lungsjukdom [21].

Profylax och säkerhetsåtgärder

Profylax mot Pneumocystis jirovecii rekommenderas under behandling med cyklofosfamid eller rituximab och vid hög glukokortikoiddos. Trimetoprim-sulfametoxazol är förstahandsmedel, med dosering anpassad till njurfunktion och lokala rutiner.

Övriga åtgärder omfattar:

• vaccination mot influensa, pneumokocker, covid-19 och herpes zoster när lämpligt
• hepatit B-screening före rituximab
• tuberkulosscreening före kraftig immunsuppression
• osteoporosprofylax och bedömning av frakturrisk
• fertilitetsrådgivning före cyklofosfamid
• mesna och adekvat hydrering vid intravenös cyklofosfamid enligt lokalt protokoll
• regelbundet blodstatus, leverstatus och njurfunktionsprov
• IgG före och under upprepad rituximabbehandling

Allvarliga infektioner är vanliga. En metaanalys uppskattade den kumulativa incidensen till cirka 16 procent under kombinerad induktions- och underhållsbehandling och omkring 8 procent under enbart underhållsfasen [22].

Uppföljning och prognos

Klinisk uppföljning

Kontrollerna ska vara täta under induktion, ofta varje eller varannan vecka initialt, och kan glesas ut när stabil remission uppnåtts. Vid varje kontroll bör följande värderas:

• nya eller återkommande vaskulitsymtom
• blodtryck, vikt och ödem
• kreatinin och eGFR
• urinsticka, urinsediment och proteinuri
• blodstatus, CRP, albumin och leverstatus
• behandlingstoxicitet och infektionstecken
• IgG vid rituximabbehandling
• lungfunktion och radiologi vid interstitiell lungsjukdom

Kvarstående proteinuri efter remission kan bero på kronisk glomerulär skada. Nytilltagande hematuri, erytrocytcylindrar eller stigande kreatinin ska däremot föranleda snabb bedömning av njurrelaps, infektion, läkemedelstoxicitet, obstruktion och annan njursjukdom.

ANCA under uppföljning

ANCA kan följas, men förändringar ska tolkas i kliniskt sammanhang. Kvarstående eller stigande MPO-ANCA kan öka misstanken om återfall, men den individuella prediktiva förmågan är otillräcklig. Behandling ska inte intensifieras enbart på grund av ANCA-stegring, och underhållsbehandling ska inte undanhållas enbart för att ANCA blivit negativt.

Prognos

Njurprognosen styrs främst av eGFR vid diagnos, behov av dialys, andelen normala glomeruli samt graden av tubulär atrofi och interstitiell fibros. I en kohort med biopsiverifierad MPO-ANCA-glomerulonefrit var sklerotisk histologisk klass, kreatinin minst 320 mikromol/L, albumin under 30 g/L och hemoglobin under 90 g/L associerade med terminal njursvikt [5].

Alveolär blödning ökar den tidiga mortaliteten, särskilt vid uttalad hypoxemi eller behov av mekanisk ventilation. Interstitiell lungsjukdom försämrar långtidsprognosen och kan progrediera oberoende av vaskulitaktiviteten. Akut exacerbation av lungfibros, infektion, progressiv respiratorisk svikt och alveolär blödning är viktiga dödsorsaker [6,21].

Återfall är generellt mindre vanliga vid MPO-ANCA och MPA än vid PR3-ANCA och GPA, men förekommer även efter flera års remission. Varje återfall innebär risk för ny organskada och ytterligare immunsuppression. Långsiktig handläggning ska därför balansera återfallsrisken mot infektion, hypogammaglobulinemi, malignitet, infertilitet och glukokortikoidrelaterad skada.

Vid terminal njursvikt ger njurtransplantation bättre överlevnad än fortsatt dialys. Transplantation bör vanligen ske efter minst 6 till 12 månaders stabil klinisk remission. Kvarstående ANCA-positivitet är inte i sig ett skäl att fördröja transplantation [2].

Källor

1. Duarte AC m.fl. ANCA-associated vasculitis: overview and practical issues of diagnosis and therapy from a European perspective. Porto Biomedical Journal 2023. PMID: 38093794
2. Biddle K m.fl. The 2025 British Society for Rheumatology management recommendations for ANCA-associated vasculitis. Rheumatology 2025. PMID: 40499922
3. Tesar V, Hruskova Z. Complement Inhibition in ANCA-Associated Vasculitis. Frontiers in Immunology 2022. PMID: 35880179
4. Syed R m.fl. Pauci-Immune Crescentic Glomerulonephritis: An ANCA-Associated Vasculitis. BioMed Research International 2015. PMID: 26688808
5. Ge Y m.fl. Outcome Predictors of Biopsy-Proven Myeloperoxidase-Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Glomerulonephritis. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 33613528
6. Kim MJ, Shin K. Interstitial Lung Disease and Diffuse Alveolar Hemorrhage, the Two Key Pulmonary Manifestations in Microscopic Polyangiitis. Tuberculosis and Respiratory Diseases 2021. PMID: 34418915
7. Fussner LA m.fl. Alveolar Hemorrhage in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis: Results of an International Randomized Controlled Trial (PEXIVAS). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2024. PMID: 38346237
8. Bossuyt X m.fl. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nature Reviews Rheumatology 2017. PMID: 28905856
9. Guchelaar NAD m.fl. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmunity Reviews 2021. PMID: 33197574
10. Suppiah R m.fl. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for microscopic polyangiitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2022. PMID: 35110332
11. Rathmann J, Mohammad AJ. Classification Criteria for ANCA Associated Vasculitis: Ready for Prime Time? Current Rheumatology Reports 2024. PMID: 38913291
12. Stone JH m.fl. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2010. PMID: 20647199
13. Walsh M m.fl. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32053298
14. Geetha D m.fl. Efficacy and safety of avacopan in patients with ANCA-associated vasculitis receiving rituximab in a randomised trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 37979959
15. Zonozi R m.fl. Real-World Experience With Avacopan in Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Associated Vasculitis. Kidney International Reports 2024. PMID: 38899183
16. Ahn SS, Lee SW. Management of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a review of recent guidelines. Journal of Rheumatic Diseases 2023. PMID: 37483479
17. Guillevin L m.fl. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25372085
18. Smith RM m.fl. Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 36958796
19. Hazlewood GS m.fl. Non-biologic remission maintenance therapy in adult patients with ANCA-associated vasculitis: a systematic review and network meta-analysis. Joint Bone Spine 2014. PMID: 24387970
20. Karras A m.fl. Randomised controlled trial of prolonged treatment in the remission phase of ANCA-associated vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2017. PMID: 28546260
21. Yamakawa H m.fl. Anti-Inflammatory and/or Anti-Fibrotic Treatment of MPO-ANCA-Positive Interstitial Lung Disease: A Short Review. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35807120
22. Vassilopoulos A m.fl. Incidence of serious infections in patients with ANCA-associated vasculitis receiving immunosuppressive therapy: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Medicine 2023. PMID: 36936221