Vaskulit i centrala och perifera nervsystemet: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Vaskulit i nervsystemet ska misstänkas vid nytillkomna neurologiska symtom med multifokalt, fluktuerande eller snabbt progredierande förlopp, särskilt vid upprepade cerebrala infarkter i flera kärlterritorier, inflammatoriska meningeala eller parenkymala lesioner, eller en smärtsam axonal mononeuropati multiplex. Vaskuliten kan vara begränsad till centrala nervsystemet, som vid primär angiitis i centrala nervsystemet, PACNS, eller till perifera nerver, som vid icke-systemisk vaskulitisk neuropati, NSVN. Den kan också vara en manifestation av systemisk vaskulit, infektion, malignitet, läkemedelsexponering eller annan inflammatorisk sjukdom.

Diagnosen kräver aktivt sökande efter behandlingsbara differentialdiagnoser. Vid misstänkt CNS-vaskulit görs akut MR hjärna med diffusion, blödningskänsliga sekvenser och kontrast, kärlavbildning, likvoranalys och bred etiologisk utredning. Digital subtraktionsangiografi och riktad hjärnbiopsi behövs ofta när diagnosen förblir osäker. En normal MR hjärna talar starkt mot aktiv PACNS, medan normala inflammationsmarkörer inte utesluter sjukdomen. Angiografisk segmentell kärlförträngning är inte specifik och får inte ensam likställas med vaskulit [1].

Vid misstänkt perifer vaskulitisk neuropati ska neurografi och EMG bekräfta en multifokal eller asymmetrisk axonal neuropati och vägleda biopsi. Definitiv diagnos kräver inflammation i kärlväggen tillsammans med vaskulär skada. Nervbiopsins sensitivitet är begränsad, vanligen omkring 45 till 70 procent, varför samtidig muskelbiopsi och biopsi från annat engagerat organ kan öka det diagnostiska utbytet [2].

Behandlingen styrs av etiologi och sjukdomens svårighetsgrad. Infektion måste så långt möjligt uteslutas innan intensiv immunsuppression. Svår PACNS behandlas vanligen med högdos glukokortikoid och cyklofosfamid, följt av underhållsbehandling. Organhotande ANCA-associerad vaskulit behandlas med glukokortikoid tillsammans med rituximab eller cyklofosfamid. Snabbt progredierande NSVN motiverar kombinationsbehandling, medan mindre aggressiv sjukdom kan behandlas med glukokortikoid. Evidensen för PACNS och NSVN bygger huvudsakligen på observationsstudier och expertkonsensus, inte randomiserade behandlingsstudier.

Bakgrund och epidemiologi

Avgränsning och klassifikation

Neurologisk kärlinflammation kan drabba:

1. Centrala nervsystemet, med infarkt, blödning, encefalopati, epileptiska anfall, myelit eller meningitbild.
2. Perifera nervsystemet, framför allt vasa nervorum, med ischemisk axonal nervskada.
3. Både CNS och PNS, vilket särskilt förekommer vid systemiska vaskuliter och infektioner.

Praktiskt bör tillståndet först klassificeras som:

PACNS är en sällsynt vaskulit begränsad till hjärna, ryggmärg och leptomeninger. Incidensen har uppskattats till cirka 2,4 fall per miljon personår. I en metaanalys av 46 kohorter med 911 vuxna var medelåldern omkring 42 år och könsfördelningen jämn. Endast 41 procent var biopsiverifierade, vilket illustrerar den diagnostiska osäkerheten i litteraturen [1].

Perifer nervpåverkan är betydligt vanligare vid systemisk vaskulit. Tecken på neuropati har rapporterats hos 30 till 50 procent av patienter med vaskulitsjukdom, men frekvensen varierar starkt mellan diagnoser och urval [2]. Vid ANCA-associerad vaskulit är neuropati särskilt vanlig vid eosinofil granulomatos med polyangiit, EGPA. Publicerade kohorter har rapporterat neuropati hos omkring 17 procent vid granulomatos med polyangiit, GPA, 23 till 58 procent vid mikroskopisk polyangiit, MPA, och upp till 77 procent vid EGPA [3].

Omkring en fjärdedel av patienter med patologiskt verifierad vaskulitisk neuropati saknar identifierbar systemisk sjukdom och klassificeras då som NSVN [2].

Patofysiologi med betydelse för handläggningen

Inflammation i kärlväggen orsakar luminal förträngning, trombos, kärlocklusion, aneurysmbildning eller ruptur. Den neurologiska skadan uppstår därför genom ischemi, infarkt, blödning eller direkt inflammatorisk påverkan på meninges och omgivande vävnad.

PACNS omfattar sannolikt flera sjukdomsfenotyper. Småkärlsdominerad sjukdom är oftare angiografiskt negativ och ger encefalopati, epileptiska anfall, kontrastladdning och inflammatorisk likvor. Medelstora och större intrakraniella kärl ger oftare fokala bortfall och multipla infarkter och kan påvisas angiografiskt. Histologin kan vara granulomatös, lymfocytär eller nekrotiserande. Nekrotiserande vaskulit är starkare associerad med kärlväggsdestruktion och blödning [1,4].

Vid perifer vaskulit angrips epineurala små och medelstora kärl. Ischemin ger multifokal axonal degeneration. Skadan är fläckvis och drabbar ofta nervernas proximala eller mellersta gränszoner trots att vaskuliten kan finnas längs en större del av nerven. Detta förklarar den låga sensitiviteten hos en enstaka nervbiopsi och varför neurofysiologiskt styrt val av biopsinerv är viktigt [3].

Vid ANCA-associerad vaskulit bidrar ANCA-medierad neutrofilaktivering, komplementaktivering och endotelskada. Vid EGPA kan eosinofil infiltration, degranulering och intravaskulär ansamling dessutom orsaka direkt axonskada och mikrocirkulatorisk ocklusion, även hos ANCA-negativa patienter [3].

Klinisk bild

När CNS-vaskulit bör misstänkas

CNS-vaskulit har ingen enskild patognomon klinisk bild. Misstanken bör väckas av en kombination av följande:

• Upprepade ischemisk stroke eller TIA i flera kärlterritorier, särskilt hos en yngre person utan rimlig embolikälla.
• Subakut huvudvärk tillsammans med kognitiv påverkan, personlighetsförändring eller fokalneurologi.
• Encefalopati med multifokala MR-lesioner.
• Epileptiska anfall tillsammans med leptomeningeal eller parenkymal kontrastladdning.
• Ischemisk stroke och intracerebral eller konvex subaraknoidalblödning hos samma patient.
• Myelit eller konusmedullarislesion tillsammans med cerebral kärlsjukdom.
• Pachymeningit, multipla kranialnervspareser eller hypofysstjälkspåverkan, särskilt vid samtidig övre luftvägssjukdom.
• Neurologiska symtom tillsammans med njurpåverkan, purpura, astma, eosinofili, inflammatorisk ledsjukdom, återkommande munsår, sinuit eller allmänsymtom.

I metaanalysen av PACNS var fokala neurologiska symtom vanligast, 63 procent, följt av huvudvärk, 51 procent, och kognitiv påverkan, 41 procent. Biopsiverifierad sjukdom gav oftare kognitiv påverkan och epileptiska anfall, medan angiografiskt diagnostiserad sjukdom oftare gav fokala bortfall [1].

I Mayo Clinics kohort med 163 patienter var huvudvärk och kognitiv påverkan vanligast. Feber och uttalade konstitutionella symtom förekom hos färre än 10 procent. Cerebrala infarkter på MR, högre ålder och angiografisk storkärlspåverkan var associerade med sämre utfall [4].

Akut eller återkommande åskknallshuvudvärk talar däremot starkt för reversibelt cerebralt vasokonstriktionssyndrom, RCVS, snarare än PACNS. Avsaknad av huvudvärk utesluter dock varken RCVS eller vaskulit.

Systemiska ledtrådar

PACNS ska per definition sakna vaskulit i andra organ. Följande fynd talar därför i första hand för sekundär eller systemisk sjukdom:

• Palpabel purpura, livedo reticularis, hudsår eller digital ischemi.
• Astma, näspolypos och eosinofili vid EGPA.
• Kronisk sinuit, otit, subglottisk stenos eller orbital inflammation vid GPA.
• Hematuri, proteinuri eller sjunkande njurfunktion vid AAV.
• Buksmärta, mesenterial ischemi, hypertoni eller njurartäraneurysm vid polyarteritis nodosa.
• Nytillkommen huvudvärk, käkklaudikation, skalpömhet eller synsymtom hos person över 50 år vid jättecellsarterit.
• Recidiverande orala och genitala ulcerationer, uveit eller venös trombos vid Behçets sjukdom.
• Siccasymtom, artrit, fotosensitivitet eller cytopenier vid systemisk reumatisk sjukdom.
• Bältros, immunsuppression eller meningoencefalit vid VZV-vaskulopati.

CNS-engagemang vid ANCA-associerad vaskulit är mindre vanligt än perifer neuropati. Manifestationerna omfattar cerebrala infarkter, blödning, hypertrofisk pachymeningit, granulomatösa expansiviteter, hypofysengagemang och mer sällan ryggmärgsskada [5].

Perifer vaskulitisk neuropati

Det klassiska syndromet är mononeuropati multiplex, en akut eller subakut, smärtsam och asymmetrisk sensorisk eller sensorimotorisk neuropati. Symtomen börjar ofta i en enskild nerv i nedre extremiteten och tillkommer därefter i andra nerver under dagar eller veckor.

Vanliga manifestationer är:

• Brännande smärta eller smärtsam parestesi.
• Fotdropp vid peroneuspåverkan.
• Plantarflexionssvaghet eller känselbortfall i fotsulan vid tibialispåverkan.
• Handdropp eller sensoriskt bortfall i radialisterritorium.
• Ulnar eller median neuropati.
• Asymmetriskt bortfall av senreflexer.
• Muskelatrofi efter längre tids axonförlust.

När flera lesioner ackumulerats kan bilden likna en asymmetrisk eller till och med symmetrisk distal polyneuropati. Mononeuropati multiplex anges hos omkring 70 till 90 procent av patienter med ANCA-associerad vaskulitisk neuropati, medan återstoden har en asymmetrisk eller symmetrisk axonal polyneuropati [3].

Ren motorisk neuropati är ovanlig och bör föranleda omprövning av diagnosen. Guillain-Barrés syndrom, multifokal motorisk neuropati, motorneuronsjukdom och vaskulitliknande nodopati måste då övervägas.

Vid NSVN är smärta, asymmetri, nedre extremitetsdominans, akut eller relapserande förlopp och axonala neurofysiologiska fynd särskilt vägledande. Proximal plexus- eller rotpåverkan förekommer, bland annat vid icke-diabetisk lumbosakral radikuloplexusneuropati.

Utredning och diagnostik

Initial handläggning

Misstänkt CNS-vaskulit med nytillkommet fokalt bortfall, epileptiskt anfall, medvetandepåverkan eller snabbt progredierande encefalopati ska utredas akut. Utredningen bör ske i samarbete mellan neurolog, neuroradiolog, reumatolog eller internmedicinare, infektionsläkare och vid behov neurokirurg och neuropatolog. ESO betonar expertcentrerad multidisciplinär handläggning eftersom evidensen för enskilda diagnostiska tester är mycket låg [6].

flowchart TD
A["Misstänkt neurologisk vaskulit"] --> B["Lokalisera syndromet<br>CNS, PNS eller båda"]
B --> C["CNS-bild"] 
B --> D["PNS-bild"]
C --> E["Akut MR hjärna med kontrast<br>och kärlavbildning"]
E --> F["Likvor och bred etiologisk<br>blodutredning"]
F --> G["Infektion eller systemisk<br>sjukdom identifierad"]
G -->|"Ja"| H["Etiologisk behandling<br>och riktad immunsuppression"]
G -->|"Nej"| I["Överväg DSA, kärlväggs-MR<br>och riktad hjärnbiopsi"]
D --> J["Neurografi och EMG<br>i flera extremiteter"]
J --> K["Sök systemisk sjukdom<br>och biopsiera tillgängligt organ"]
K --> L["Diagnosen fortfarande osäker"]
L -->|"Ja"| M["Riktad nervbiopsi<br>med samtidig muskelbiopsi"]
L -->|"Nej"| H
I --> N["PACNS sannolik eller verifierad"]
N --> O["Induktionsbehandling<br>följd av underhåll"]
M --> P["NSVN eller systemisk<br>vaskulitisk neuropati"]
P --> O

Anamnes och status

Efterfråga tidsförlopp, infektion, vaccinationsstatus, cancer, autoimmun sjukdom, graviditet och postpartumperiod samt alla vasoaktiva substanser. Exempel är triptaner, serotonerga läkemedel, sympatomimetika, cannabis, kokain och amfetamin. Fråga särskilt om åskknallshuvudvärk.

Status ska omfatta:

• Fullständigt neurologstatus och kognitiv bedömning.
• Hud, leder, perifera pulsar och blodtryck i båda armarna.
• Ögon och synfunktion.
• Öron, näsa och munhåla.
• Tecken på astma eller lungengagemang.
• Palpation av temporalisartärer hos personer över 50 år.
• Systematisk kartläggning av enskilda perifera nervterritorier.

Laboratorieutredning

Basutredningen anpassas efter fenotyp men omfattar vanligen:

• Blodstatus med differentialräkning och trombocyter.
• CRP och SR.
• Kreatinin, elektrolyter, leverstatus och albumin.
• Urinsticka, urinsediment och kvantifiering av albuminuri eller proteinuri.
• Glukos och HbA1c.
• ANA med relevanta antigenantikroppar, anti-dsDNA och komplement C3 och C4.
• PR3-ANCA och MPO-ANCA med antigenspecifik metod.
• Reumatoid faktor och vid behov anti-CCP.
• Kryoglobuliner, med korrekt varm provhantering.
• Serumelfores, immunfixation och fria lätta kedjor.
• HIV, hepatit B och hepatit C.
• Syfilisserologi.
• Blododling vid feber eller endokarditmisstanke.

Vid perifer neuropati kompletteras utifrån sammanhang med B12, folat, TSH, borreliaserologi, angiotensinkonverterande enzym, paraneoplastiska analyser och riktad tumörutredning.

Normalt CRP och normal SR utesluter inte PACNS. I Mayo-kohorten var SR över 30 mm/h hos endast 17,5 procent och CRP förhöjt hos 33 procent av de testade [4]. Däremot bör tydligt förhöjda inflammationsmarkörer, cytopeni, hypokomplementemi, njurpåverkan eller ANCA-positivitet öka misstanken om systemisk sjukdom.

MR och kärlavbildning vid CNS-misstanke

MR hjärna bör omfatta:

• Diffusionsviktade sekvenser med ADC.
• T2 och FLAIR.
• T1 före och efter gadolinium.
• Blödningskänslig sekvens, SWI eller T2-stjärna.
• Intrakraniell och vanligen cervikal MR-angiografi.
• MR-venografi vid misstanke om venös trombos.
• Kärlväggs-MR om tillgängligt och om svaret kan påverka fortsatt utredning.

Typiska men ospecifika fynd är multipla infarkter av olika ålder, bilaterala kortikala och subkortikala lesioner, leptomeningeal eller parenkymal kontrastladdning, mikroblödningar, intracerebral blödning och mer sällan tumörliknande lesioner. I metaanalysen var MR patologisk hos 97 till 98 procent av patienterna [1]. En helt normal adekvat MR gör aktiv PACNS osannolik och bör leda till att andra diagnoser prioriteras.

I Mayo-kohorten hade 54 procent infarkter, oftast multipla och bilaterala. Meningeal kontrastladdning var vanligare vid biopsiverifierad småkärlssjukdom [4].

CT-angiografi och MR-angiografi är mindre invasiva men kan missa distal eller småkärlsdominerad sjukdom. Digital subtraktionsangiografi, DSA, har högre spatial upplösning och bör övervägas när icke-invasiv angiografi är normal eller oklar men klinisk misstanke kvarstår. Segmentella stenoser, dilatationer, ocklusioner, kollateraler och mikroaneurysm kan stödja diagnosen men är inte specifika. Ateroskleros, RCVS, dissektion, infektion och strålningsskada kan ge liknande bild. ESO rekommenderar därför stor försiktighet med att använda icke-invasiv eller invasiv angiografi som ensam diagnostisk grund [6].

Kärlväggs-MR kan visa koncentrisk kontrastladdning och väggförtjockning vid inflammatorisk arteriopati, men fyndet är inte tillräckligt validerat för att ersätta etiologisk utredning, DSA eller biopsi.

Likvorundersökning

Likvoranalys görs vid de flesta fall av misstänkt CNS-vaskulit, om inte kontraindikation föreligger. Analysera:

• Cellantal och differentialräkning.
• Albumin eller totalprotein och glukoskvot.
• Laktat vid infektiös frågeställning.
• Oligoklonala band och IgG-index när inflammatorisk CNS-sjukdom övervägs.
• Cytologi och flödescytometri vid malignitetsmisstanke.
• Bakterieodling och riktade PCR- eller antikroppsanalyser.

Vid PACNS är lätt lymfocytär pleocytos och proteinstegring vanligast. I metaanalysen hade 65 till 75 procent någon likvoravvikelse, men fynden saknar diagnostisk specificitet [1]. Huvudvärdet av likvoranalysen är därför att stödja en inflammatorisk CNS-process och utesluta infektion eller malignitet. Markant neutrofil pleocytos, mycket lågt glukos eller kraftigt förhöjt laktat talar för infektion snarare än PACNS.

Vid VZV-vaskulopati ska både VZV-PCR och intratekal anti-VZV-IgG analyseras. Utslag saknas hos en betydande andel. I en serie på 30 patienter var VZV-PCR positiv hos 30 procent, medan intratekal anti-VZV-IgG kunde påvisas hos 93 procent [7].

Likvor är vanligen normal vid isolerad perifer vaskulitisk neuropati. Hög proteinhalt utan pleocytos kan i stället stödja inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati, men är inte specifik.

Hjärnbiopsi

Definitiv PACNS kräver histopatologisk verifiering av vaskulit. Biopsi ska särskilt övervägas när:

• Småkärls-PACNS misstänks trots normal angiografi.
• MR visar leptomeningeal, kortikal eller tumörliknande lesion.
• Infektion, lymfom, neurosarkoidos eller annan behandlingsbar differentialdiagnos inte kan uteslutas.
• Långvarig cytotoxisk behandling planeras men diagnosen är osäker.
• Kliniskt förlopp och angiografi inte överensstämmer.

Biopsin bör riktas mot en aktuell MR-lesion och omfatta leptomening, cortex och subkortikal vit substans. Empirisk glukokortikoidbehandling före biopsi kan minska utbytet och bör om möjligt undvikas när patienten är stabil.

I en serie med 23 utvidgade stereotaktiska biopsier verifierades PACNS hos 30 procent och en alternativ diagnos hos ytterligare 30 procent. Resultatet ändrade behandlingen hos 57 procent. Kortikalt prov och kort tid från klinisk försämring till biopsi ökade utbytet [8]. Negativ biopsi utesluter inte vaskulit eftersom kärlskadorna är segmentella.

Neurofysiologi och perifer biopsi

Neurografi och EMG ska undersöka flera nerver och muskler bilateralt, inklusive kliniskt mindre påverkade områden. Typiska fynd är:

• Reducerade sensoriska och motoriska amplituder.
• Asymmetri mellan sidorna.
• Relativt bevarade ledningshastigheter och distala latenser.
• Aktiv denervation med fibrillationer och positiva skarpa vågor.
• Kronisk neurogen ombyggnad efter längre sjukdomsduration.

Akut ischemisk axonskada kan tillfälligt ge konduktionsblocksliknande fynd innan Wallerdegeneration utvecklas. Ett sådant fynd ska därför inte automatiskt tolkas som demyelinisering [2].

Definitiv vaskulitisk neuropati kräver inflammation i kärlvägg tillsammans med strukturell kärlskada, till exempel fibrinoid nekros, skada på elastiska lamina, trombos eller väggdestruktion. Perivaskulär inflammation utan kärlväggsskada är inte tillräcklig.

Biopsin väljs efter kliniska och neurofysiologiska fynd. Vanliga alternativ är suralisnerv, ytlig peroneusnerv eller ytlig radialnerv. Samtidig biopsi av peroneus brevis eller gastrocnemius kan öka utbytet. En metaanalys fann ett ytterligare diagnostiskt utbyte på cirka 5 procent bland kliniskt misstänkta fall och 15 procent bland slutligt diagnostiserade fall när muskelbiopsi kombinerades med nervbiopsi [9].

Före nervbiopsi bör ett säkrare engagerat organ biopsieras om möjligt, exempelvis hud, njure, lunga, temporalisartär eller sinusvävnad. En positiv biopsi från annat organ tillsammans med kompatibel neuropati kan göra nervbiopsi onödig.

Diagnostisk säkerhet

Begreppet sannolik PACNS bör användas restriktivt. Angiografiska stenoser utan inflammatorisk likvor, parenkymal MR-patologi eller noggrant uteslutna mimiker innebär stor risk för feldiagnos.

Differentialdiagnoser

Viktiga mimiker till CNS-vaskulit

RCVS är den viktigaste angiografiska differentialdiagnosen till PACNS. RCVS2-poängen bygger på åskknallshuvudvärk, vasokonstriktiv utlösare, kön, karotisengagemang och subaraknoidalblödning. I en valideringsstudie hade poäng minst 5 en sensitivitet på 90 procent och specificitet på 99 procent för RCVS, medan poäng högst 2 starkt talade emot diagnosen [10]. Poängen kompletterar men ersätter inte klinisk bedömning.

Vid RCVS försvinner kärlförträngningarna inom tre månader. Behandlingen är i första hand eliminering av utlösare, analgesi och understödjande behandling. Nimodipin eller verapamil används ibland mot huvudvärk, men har inte visats förkorta vasokonstriktionen. Glukokortikoider kan vara associerade med sämre utfall och ska undvikas vid sannolik RCVS [11].

Differentialdiagnoser vid multifokal neuropati

• Diabetesrelaterad eller icke-diabetisk radikuloplexusneuropati.
• CIDP-varianter, särskilt multifokal förvärvad demyeliniserande sensorisk och motorisk neuropati.
• Multifokal motorisk neuropati.
• Kompressionsneuropatier på flera nivåer.
• Sarkoidos, amyloidos och lymfom.
• Kryoglobulinemi utan verifierad vaskulit.
• Infektion, särskilt borrelios, HIV, hepatit B, hepatit C och lepra.
• Paraneoplastisk neuropati.
• Neurolymfomatos.
• Hereditär neuropati med tryckkänslighet.
• Läkemedels- eller toxinutlöst neuropati.
• Endokardit med immunologiska eller emboliska manifestationer.

Smärta, akut asymmetri och tydligt axonalt mönster stödjer vaskulit. Uttalad demyelinisering, ren motorisk påverkan eller långsamt symmetrisk utveckling talar emot.

Behandling

Övergripande principer

Behandlingen ska balansera risken för irreversibel neurologisk skada mot risken att förvärra en oupptäckt infektion eller behandla en icke-inflammatorisk arteriopati med långvarig immunsuppression.

Före behandling bör, så långt kliniken tillåter:

1. Blododling och infektionsdiagnostik säkras.
2. Likvor tas.
3. Planerad vävnadsbiopsi diskuteras.
4. Hepatit B, hepatit C, HIV och tuberkulosrisk bedömas.
5. Blodstatus, njur- och leverfunktion dokumenteras.
6. Vaccinationer, fertilitetsbevarande åtgärder och graviditetsrisk diskuteras.
7. Profylax mot Pneumocystis jirovecii övervägas vid kombinerad eller långvarig högdosimmunsuppression.

Vid snabbt progredierande, organhotande eller livshotande sjukdom får biopsi inte orsaka farlig behandlingsfördröjning. Provtagning bör då genomföras skyndsamt och empirisk behandling startas efter multidisciplinär bedömning.

PACNS

Det finns inga randomiserade behandlingsstudier för PACNS. Rekommendationerna bygger på retrospektiva kohorter och extrapolering från systemisk vaskulit [1,6].

Svår sjukdom, exempelvis progredierande infarkter, encefalopati, ryggmärgspåverkan eller omfattande kärlsjukdom, behandlas vanligen med intravenöst metylprednisolon följt av peroral prednisolon och cyklofosfamid. Mindre aggressiv, biopsiverifierad småkärlssjukdom kan i selekterade fall behandlas med enbart glukokortikoid, men återfallsrisken kan vara högre.

I Mayo-kohorten svarade omkring 80 till 85 procent initialt på prednisolon med eller utan cyklofosfamid. Återfall förekom hos 39 procent efter enbart prednisolon jämfört med 18 procent efter prednisolon och cyklofosfamid, men behandlingsgrupperna var inte randomiserade [4].

Efter remission övergår behandlingen vanligen till azatioprin, mykofenolatmofetil eller metotrexat. Rituximab används framför allt vid kontraindikation mot cyklofosfamid, recidiv eller refraktär sjukdom. I en fransk kohort var underhållsbehandling associerad med längre remission och bättre funktion, men residual confounding kan inte uteslutas [12].

Läkemedelsdoser vid PACNS och NSVN

Doserna nedan motsvarar publicerade regimer, främst från PACNS-kohorter och konsensus för NSVN. De är inte validerade genom randomiserade studier och ska anpassas till ålder, njurfunktion, leukocyter, infektioner och samsjuklighet [1,13].

Cyklofosfamid kräver monitorering av blodstatus, njur- och leverfunktion samt urin. Uroprotektion och vätsketillförsel följer lokalt behandlingsprotokoll. Fertilitetsbevarande åtgärder bör diskuteras före behandling. Rituximab kräver hepatit B-screening, immunglobulinkontroll och bedömning av vaccinationsstatus.

ANCA-associerad vaskulit

Neurologisk påverkan med snabbt tilltagande motoriskt bortfall, omfattande mononeuropati multiplex, CNS-vaskulit, pachymeningit eller samtidig njur-, lung- eller hjärtpåverkan betraktas som organhotande sjukdom.

EULAR rekommenderar högdos glukokortikoid tillsammans med rituximab eller cyklofosfamid för organ- eller livshotande GPA och MPA. Glukokortikoiden bör trappas ned mot 5 mg prednisolonekvivalent dagligen inom fyra till fem månader när sjukdomsförloppet tillåter. Rituximab rekommenderas i första hand som underhåll vid GPA och MPA, med azatioprin eller metotrexat som alternativ [14]. ACR rekommenderar också rituximab för remissioninduktion och underhåll vid svår GPA eller MPA, men flertalet rekommendationer är villkorade [15].

Neuropatiförbättring släpar efter kontrollen av kärlinflammationen. Smärta kan minska inom veckor, medan styrka och sensorik förbättras under månader eller år. Utebliven snabb motorisk återhämtning betyder därför inte automatiskt behandlingssvikt. Nya nervterritorier, ny denervation eller andra tecken på aktiv vaskulit talar däremot för fortsatt aktivitet.

Vid recidiverande eller refraktär EGPA rekommenderas mepolizumab, särskilt vid eosinofil sjukdomsfenotyp. Vid allvarlig neuropati eller annan organhotande EGPA behövs vanligen glukokortikoid tillsammans med rituximab eller cyklofosfamid snarare än enbart anti-IL-5-behandling [3,14]. Endast omkring 30 till 35 procent av patienter med EGPA är MPO-ANCA-positiva, varför negativ ANCA inte får användas för att avfärda diagnosen [16].

Polyarteritis nodosa

Mononeuropati multiplex är en vanlig organmanifestation vid polyarteritis nodosa och kan kombineras med hud-, njurartär-, gastrointestinal eller muskelsjukdom. Svår icke-hepatit B-associerad sjukdom behandlas med glukokortikoid och cyklofosfamid. Långvarig exponering för båda läkemedlen ska minimeras genom övergång till mindre toxisk underhållsbehandling efter remission [17].

Vid hepatit B-associerad polyarteritis nodosa ska antiviral behandling vara central. Kortvarig glukokortikoid och plasmautbyte kan övervägas i svåra fall inom specialistvård, men långvarig immunsuppression utan antiviral behandling är olämplig.

Jättecellsarterit och Takayasus arterit

Akut synpåverkan, amaurosis fugax eller stroke med misstänkt jättecellsarterit kräver omedelbar glukokortikoidbehandling. EULAR rekommenderar 40 till 60 mg prednisonekvivalent dagligen vid aktiv jättecellsarterit eller Takayasus arterit. Tocilizumab kan läggas till vid recidiv, refraktär sjukdom eller hög risk för glukokortikoidtoxicitet. Metotrexat är ett alternativ [18].

Stroke vid jättecellsarterit drabbar ofta vertebrobasilarcirkulationen. Behandling ska inte invänta temporalisbiopsi eller kärlultraljud när klinisk misstanke är hög. Antitrombotisk behandling ges enligt vanlig vaskulär indikation, inte rutinmässigt enbart för vaskulitdiagnosen.

NSVN

Behandlingen är konsensusbaserad. En Cochraneöversikt fann inga adekvata randomiserade eller kvasirandomiserade studier [19].

Vid mindre aggressiv NSVN används prednisolon omkring 1 mg/kg dagligen med gradvis nedtrappning. Snabb progress, uttalad motorisk påverkan, nya nervterritorier under behandling eller otillräckligt svar på glukokortikoid motiverar tillägg av cyklofosfamid, metotrexat eller azatioprin. Vid svår sjukdom rekommenderas ofta intravenösa cyklofosfamidpulser för att begränsa kumulativ dos. Efter remission fortsätter underhåll med azatioprin eller metotrexat vanligen 18 till 24 månader enligt Peripheral Nerve Societys konsensus [13].

Observationsdata talar för att kombinationsbehandling kan minska funktionsnedsättning och recidiv jämfört med glukokortikoid ensamt, men selektionsbias är betydande. Omkring 30 procent får återfall och långvarig neuropatisk smärta är vanlig trots kontroll av vaskuliten [20].

Infektiös och annan sekundär vaskulit

Immunsuppression utan antimikrobiell behandling kan vara livshotande vid infektiös vaskulit.

• VZV-vaskulopati: behandlas med intravenöst aciklovir enligt CNS-infektionsprotokoll. Kortikosteroid används ibland kortvarigt vid uttalad kärlinflammation, men evidensen är begränsad.
• Hepatit C-associerad kryoglobulinemisk vaskulit: direktverkande antiviral behandling är grundläggande. Rituximab och ibland plasmautbyte används vid allvarlig neuropati eller annan svår organpåverkan.
• Hepatit B-associerad polyarteritis nodosa: antiviral behandling, med specialiststyrd kortvarig antiinflammatorisk behandling vid svår sjukdom.
• Endokardit: antibiotika och kirurgisk bedömning enligt endokarditprotokoll. ANCA kan vara positiv även vid infektion.
• Neuro-Behçet: akut parenkymal sjukdom behandlas vanligen med högdos glukokortikoid och vid svår eller recidiverande sjukdom ytterligare immunsuppression. Cerebral venös trombos handläggs annorlunda än arteriell CNS-vaskulit och kräver bedömning av samtidig kärlinflammation och blödningsrisk. Evidensen bygger huvudsakligen på expertkonsensus [21].

Akut stroke och symtomatisk behandling

Patienten ska samtidigt få sedvanlig neurologisk akutvård. Reperfusionsbehandling vid ischemisk stroke bedöms individuellt. Misstänkt vaskulit är inte i sig ett absolut hinder, men samtidig kärlväggsfragilitet, infektiös endokardit, blödning, mikroaneurysm eller omfattande inflammatorisk arteriopati kan ändra riskbedömningen.

Övrig behandling omfattar:

• Antiepileptisk behandling efter kliniskt anfall enligt vanlig praxis.
• Fysioterapi och arbetsterapi.
• Ortos vid fotdropp eller handledssvaghet.
• Fallprevention och hjälpmedel.
• Behandling av neuropatisk smärta enligt etablerade riktlinjer.
• Logopedkontakt vid dysfagi eller afasi.
• Osteoporosprofylax och metabol uppföljning under glukokortikoidbehandling.
• Trombosprofylax under immobilisering.
• Psykologiskt stöd vid kognitiv påverkan, kronisk smärta eller funktionsförlust.

Uppföljning och prognos

Uppföljning av CNS-vaskulit

Kontroll bör initialt ske tätt, vanligen efter två till fyra veckor och därefter var en till tre månad under induktionsbehandling. Bedöm:

• Nya fokalneurologiska symtom, huvudvärk, kognition och epileptiska anfall.
• Modifierad Rankinskala eller annan standardiserad funktionsskala.
• Glukokortikoid- och immunsuppressionsbiverkningar.
• Blodstatus, njur- och leverfunktion.
• Infektioner och serum-IgG vid rituximab.
• MR hjärna, vanligen efter cirka tre till sex månader eller tidigare vid klinisk försämring.
• Kärlavbildning när initialt patologiska större kärl behöver följas.

Radiologisk förbättring släpar ibland efter klinisk remission. Kvarstående stenoser kan representera strukturell kärlskada snarare än aktiv inflammation. Behandlingseskalering ska därför inte baseras enbart på en oförändrad angiografisk stenos. Nya infarkter, nytillkommen kontrastladdning eller progredierande kärlförändringar tillsammans med klinisk försämring talar däremot för aktivitet.

Återfall definieras som nya eller försämrade neurologiska symtom, eller nya radiologiska lesioner, som kräver behandlingsökning efter tidigare stabilisering eller remission. Infektion, läkemedelstoxicitet, emboli och post-strokeepilepsi ska uteslutas innan återfall fastställs.

I metaanalysen av PACNS låg återfallsfrekvensen omkring 30 till 34 procent i de största kohorterna. Rapporterad mortalitet varierade mellan 8 och 23 procent beroende på population och uppföljning [1]. I den franska kohorten uppnådde 95 procent initial remission, 66 procent hade långvarig remission och 56 procent hade modifierad Rankinskala högst 2 efter median 57 månaders uppföljning. Mortaliteten var 8 procent [12].

Underhållsbehandling var i en separat analys associerad med lägre återfallsfrekvens, 22 procent jämfört med 45 procent utan underhåll, och bättre långsiktigt funktionsutfall [22]. Resultaten stödjer underhåll efter svår eller recidiverande PACNS, men randomiserade studier saknas.

Uppföljning av perifer neuropati

Dokumentera vid baslinjen och varje återbesök:

• Muskelstyrka i individuella nervterritorier.
• Sensorisk utbredning och smärtintensitet.
• Senreflexer.
• Gångförmåga, förflyttning och handfunktion.
• Neuropathy Impairment Score eller Overall Neuropathy Limitations Scale om lokalt etablerad.
• Nya nervterritorier.
• Vikt, blodtryck och läkemedelsbiverkningar.

Seriell neurografi är mest användbar när kliniken är svårvärderad eller när nya nervterritorier misstänks. Axonala amplituder normaliseras långsamt och kan förbli låga trots remission. Aktiv denervation i tidigare opåverkade muskler kan stödja fortsatt sjukdomsaktivitet.

Smärta kan minska inom veckor, men axonal regeneration och reinnervation tar månader till år. Kvarstående fotdropp, känselbortfall eller smärta innebär därför inte nödvändigtvis aktiv vaskulit. Däremot talar nytillkommen smärta, akut svaghet i en ny nerv eller snabbt ökande asymmetri för recidiv.

Vid behandlad NSVN är långtidsöverlevnaden vanligen god och spridning till andra organ ovanlig, men återfall förekommer hos omkring 30 procent och kronisk neuropatisk smärta är vanlig [20]. Vid systemisk vaskulit bestäms prognosen främst av njur-, lung-, hjärt- och gastrointestinal påverkan samt infektioner under behandlingen. Neuropatin kan ändå ge betydande permanent funktionsnedsättning även när den systemiska sjukdomen är i remission.

Källor

1. Beuker C m.fl. Primary Angiitis of the CNS: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology Neuroimmunology and Neuroinflammation 2021. PMID: 34663675
2. Mansueto G m.fl. Central and Peripheral Nervous System Complications of Vasculitis Syndromes from Pathology to Bedside: Part 2-Peripheral Nervous System. Current Neurology and Neuroscience Reports 2023. PMID: 36820992
3. Koike H m.fl. ANCA-Associated Vasculitic Neuropathies: A Review. Neurology and Therapy 2022. PMID: 35044596
4. Salvarani C m.fl. An Update of the Mayo Clinic Cohort of Patients With Adult Primary Central Nervous System Vasculitis: Description of 163 Patients. Medicine 2015. PMID: 26020379
5. Sherri A m.fl. Primary angiitis of the CNS and ANCA-associated vasculitis: from pathology to treatment. Rheumatology International 2024. PMID: 37777632
6. Pascarella R m.fl. European Stroke Organisation guidelines on Primary Angiitis of the Central Nervous System. European Stroke Journal 2023. PMID: 37903069
7. Nagel MA m.fl. The varicella zoster virus vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology 2008. PMID: 18332343
8. Stoecklein VM m.fl. Extended stereotactic brain biopsy in suspected primary central nervous system angiitis: good diagnostic accuracy and high safety. Journal of Neurology 2021. PMID: 32813052
9. Vrancken AF m.fl. The additional yield of combined nerve/muscle biopsy in vasculitic neuropathy. European Journal of Neurology 2011. PMID: 20482601
10. Rocha EA m.fl. RCVS2 score and diagnostic approach for reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Neurology 2019. PMID: 30635475
11. Cappelen-Smith C m.fl. Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome: Recognition and Treatment. Current Treatment Options in Neurology 2017. PMID: 28456915
12. de Boysson H m.fl. Treatment and Long-Term Outcomes of Primary Central Nervous System Vasculitis. Stroke 2018. PMID: 29986936
13. Collins MP m.fl. Peripheral Nerve Society Guideline on the classification, diagnosis, investigation, and immunosuppressive therapy of non-systemic vasculitic neuropathy: executive summary. Journal of the Peripheral Nervous System 2010. PMID: 21040139
14. Hellmich B m.fl. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 36927642
15. Chung SA m.fl. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis and Rheumatology 2021. PMID: 34235894
16. Springer JM m.fl. Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Test Accuracy and Benefits and Harms of Common Treatments. ACR Open Rheumatology 2021. PMID: 33512787
17. Chung SA m.fl. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis Nodosa. Arthritis Care and Research 2021. PMID: 34235889
18. Hellmich B m.fl. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2020. PMID: 31270110
19. Vrancken AF m.fl. Immunosuppressive treatment for non-systemic vasculitic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007. PMID: 17253577
20. Collins MP, Hadden RD. The nonsystemic vasculitic neuropathies. Nature Reviews Neurology 2017. PMID: 28447661
21. Kalra S m.fl. Diagnosis and management of Neuro-Behçet's disease: international consensus recommendations. Journal of Neurology 2014. PMID: 24366648
22. de Boysson H m.fl. Maintenance therapy is associated with better long-term outcomes in adult patients with primary angiitis of the central nervous system. Rheumatology 2017. PMID: 28340158