Anemi, allmän utredning, akut behandling

Sammanfattning

Anemi innebär att blodets hemoglobinkoncentration är lägre än vad som är normalt för personens ålder och kön, med följden att syrgastransporten till vävnaderna försämras. Anemi är inte en diagnos utan ett laboratoriefynd som alltid ska föranleda en fråga om orsak. Tillståndet är ett av de vanligaste fynden i klinisk medicin och drabbar globalt omkring en fjärdedel av jordens befolkning.

Världshälsoorganisationen definierar anemi hos icke gravida kvinnor från 15 års ålder som hemoglobin under 120 g/L och hos män från 15 års ålder som hemoglobin under 130 g/L. Gränserna är statistiskt härledda femte percentiler i friska referenspopulationer och har nyligen bekräftats i en internationell analys av data från åtta länder. Svenska laboratorier anger delvis egna referensintervall, vilket gör att en enskild patients värde alltid ska tolkas mot laboratoriets eget intervall och mot patientens tidigare värden.

Den kliniska bilden bestäms mindre av hemoglobinnivån i sig än av hur snabbt anemin har utvecklats, hur väl patienten kan kompensera och vilken kardiopulmonell reserv som finns. En patient med långsamt utvecklad järnbristanemi kan vara närmast symtomfri vid hemoglobin 70 g/L, medan en akut blödning av motsvarande storlek ger chock. Trötthet, dyspné vid ansträngning, hjärtklappning, huvudvärk, yrsel, koncentrationssvårigheter och blekhet är de vanligaste symtomen, och hos äldre kan anemi debutera som försämrad angina, hjärtsvikt, konfusion eller falltendens.

Den diagnostiska utredningen bygger på tre pelare: erytrocyternas medelvolym, retikulocyttalet och järnstatus. Mikrocytär anemi med lågt ferritin talar för järnbrist och kräver alltid att blödningskällan eftersöks. Normocytär anemi med lågt retikulocyttal talar för nedsatt produktion, inklusive inflammationsanemi, njursvikt och benmärgssjukdom, medan högt retikulocyttal talar för blödning eller hemolys. Makrocytär anemi utreds med kobalamin, folat och tyreoideaprover, och med frågeställningen alkohol, läkemedel eller myelodysplastiskt syndrom.

Akut handläggning styrs av cirkulatorisk påverkan, inte av hemoglobinvärdet. Vid pågående blödning är blödningskontroll överordnad allt annat. För hemodynamiskt stabila inneliggande vuxna rekommenderas en restriktiv transfusionsstrategi med tröskel omkring 70 g/L, med något högre trösklar vid kärlkirurgi, ortopedisk kirurgi och känd hjärt-kärlsjukdom. Vid akut hjärtinfarkt med anemi är underlaget mindre entydigt och en något mer liberal hållning kan övervägas.

Kausal behandling är alltid målet. Järnbrist behandlas med peroralt järn i låg dos varannan dag eller med intravenöst järn vid malabsorption, intolerans, pågående förluster eller behov av snabb korrektion. Transfusion korrigerar hemoglobinvärdet men inte den underliggande sjukdomen och ska ses som en tillfällig åtgärd med egna risker.

Bakgrund och epidemiologi

Definitioner

Anemi definieras som en sänkt hemoglobinkoncentration i blodet. Definitionen är operationell och bygger på fördelningen av hemoglobinvärden i friska populationer, inte på en punkt där syrgastransporten mätbart sviktar. De gränser som Världshälsoorganisationen tillämpar är 120 g/L för icke gravida kvinnor och 130 g/L för män, båda från 15 års ålder, samt 110 g/L under graviditet.

Dessa gränser sattes ursprungligen för mer än ett halvsekel sedan på ett begränsat underlag. En internationell analys av arton dataset från åtta länder har därefter beräknat femte percentilen i noggrant definierade friska referensgrupper och funnit värden som ligger nära de etablerade: 119,7 g/L hos icke gravida kvinnor i åldern 18 till 65 år och 134,9 g/L hos män i samma åldersspann. Hos barn låg femte percentilen vid 104,4 g/L i åldern 6 till 23 månader, 110,2 g/L vid 24 till 59 månader och 114,4 g/L vid 5 till 11 år. Underlaget för personer över 65 år var otillräckligt, vilket är kliniskt betydelsefullt eftersom anemi hos äldre ofta felaktigt avfärdas som åldersrelaterad.

Några termer behöver hållas isär. Hemoglobinkoncentrationen anger mängden hemoglobin per volym blod och påverkas därför av plasmavolymen. Vid uttalad hydrering, graviditet och hjärtsvikt kan hemoglobinvärdet vara sänkt av utspädning trots normal erytrocytmassa, vilket kallas pseudoanemi eller dilutionsanemi. Omvänt kan dehydrering och akut blodförlust maskera en anemi under de första timmarna, innan plasmavolymen har hunnit återställas.

Järnbrist och järnbristanemi är inte samma sak. Järnbrist utan anemi föreligger när depåerna är tömda men hemoglobinet ännu ligger inom referensintervallet. Tillståndet ger ofta symtom i form av trötthet, nedsatt fysisk prestationsförmåga, håravfall och restless legs, och det bör behandlas på egna meriter.

Anemins svårighetsgrad graderas vanligen som lindrig vid hemoglobin mellan nedre referensgränsen och omkring 100 g/L, måttlig vid 80 till 100 g/L och uttalad under 80 g/L. Graderingen är grov och säger lite om behandlingsbehov, som styrs av symtom, förlopp och samsjuklighet.

Förekomst

Anemi är ett av världens vanligaste sjukdomstillstånd. I den globala sjukdomsbördestudien för 2021 uppskattades prevalensen i alla åldrar till 24,3 procent, motsvarande cirka 1,92 miljarder personer, jämfört med 28,2 procent och 1,50 miljarder personer 1990. Trots att andelen minskat har antalet drabbade ökat i takt med befolkningstillväxten. Anemi orsakade 52,0 miljoner år levda med funktionsnedsättning 2021. Kostrelaterad järnbrist var den enskilt största orsaken, följd av hemoglobinopatier och hemolytiska anemier samt av försummade tropiska sjukdomar; tillsammans svarade dessa för närmare 85 procent av den anemirelaterade funktionsnedsättningen.

Bördan är kraftigt ojämnt fördelad. Barn under fem år, kvinnor i fertil ålder samt befolkningar i Afrika söder om Sahara och i Sydasien är hårdast drabbade. I höginkomstländer som Sverige är bilden en annan: järnbrist på grund av riklig menstruation dominerar hos yngre kvinnor, medan anemi hos äldre oftare beror på kronisk sjukdom, njursvikt, gastrointestinal blödning eller benmärgssjukdom.

Prevalensen stiger brant med åldern. Bland personer över 65 år är anemi vanligt förekommande, och andelen ökar ytterligare bland dem över 85 år och bland dem som vårdas på särskilt boende eller sjukhus. Ett återkommande fynd i epidemiologiska material är att anemi hos äldre är en oberoende markör för ökad mortalitet, fler sjukhusinläggningar, sämre fysisk funktion och ökad falltendens. Sambandet är sannolikt delvis en spegling av bakomliggande sjukdom, men anemin i sig bidrar också.

En särskild grupp utgörs av patienter som ska genomgå kirurgi. Preoperativ anemi är vanlig, är förknippad med ökad transfusionsfrekvens, längre vårdtid och högre komplikations- och mortalitetsrisk, och är i stor utsträckning behandlingsbar om den upptäcks i tid. Detta är grunden för de strukturerade program för patientnära blodhushållning som rekommenderats internationellt sedan konsensuskonferensen i Frankfurt 2018 och som nu implementerats i flera europeiska sjukvårdssystem.

Hos intensivvårdspatienter är anemi närmast regel. Efter några dygns vård har en majoritet hemoglobin under 100 g/L, till följd av en kombination av blodprovstagning, inflammationsdriven hämning av erytropoesen, relativ erytropoetinbrist, förkortad erytrocytöverlevnad och ockulta förluster.

Etiologi

Orsakerna till anemi kan ordnas efter mekanism, vilket är den indelning som bäst styr utredningen.

Flera mekanismer verkar ofta samtidigt hos samma patient. En äldre patient med reumatoid artrit, njursvikt och pågående behandling med acetylsalicylsyra kan ha inflammationsanemi, erytropoetinbrist och ockult gastrointestinal blödning i kombination, och en utredning som stannar vid den första plausibla förklaringen missar de övriga.

Läkemedel förtjänar särskild uppmärksamhet. Cytostatika, immunhämmare, metotrexat, azatioprin, kotrimoxazol, linezolid, valproat, protonpumpshämmare, metformin och antikoagulantia kan alla ge anemi, genom benmärgshämning, störd substratomsättning eller ökad blödningsbenägenhet. Läkemedelsanamnesen är därför en obligatorisk del av utredningen.

Patofysiologi

Normal erytropoes

Erytrocyterna bildas i benmärgen från en gemensam myeloisk stamcell. Under påverkan av erytropoetin, som produceras av peritubulära interstitiella celler i njurbarken som svar på vävnadshypoxi, mognar proerytroblasten via basofil, polykromatisk och ortokromatisk erytroblast till retikulocyt. Under mognaden ackumuleras hemoglobin, cellen krymper och kärnan stöts ut. Retikulocyten lämnar benmärgen med kvarvarande ribosomalt RNA och mognar färdigt i cirkulationen under ett till två dygn.

Hela processen från stamcell till mogen erytrocyt tar ungefär en vecka. Erytrocytens livslängd i cirkulationen är omkring 120 dagar, varefter den fagocyteras av makrofager i mjälte, lever och benmärg. Cirka en procent av erytrocytmassan omsätts därmed dagligen, vilket innebär att kroppen normalt producerar i storleksordningen 200 miljarder erytrocyter per dygn. Vid maximal stimulering kan produktionen öka sex till åtta gånger, förutsatt att substrat och en frisk benmärg finns.

För erytropoesen krävs järn, kobalamin, folat, protein och en rad spårämnen. Järn behövs för hemsyntesen, medan kobalamin och folat behövs för DNA-syntesen. Bristen på respektive substrat ger därför kvalitativt olika bilder: järnbrist ger små, hemoglobinfattiga celler, medan kobalamin- och folatbrist ger stora celler med mognadsstörd kärna, så kallad megaloblastisk erytropoes.

Järnomsättning och hepcidin

Kroppens totala järnmängd hos en vuxen är omkring 3 till 4 gram, varav merparten sitter i hemoglobin. Det dagliga järnbehovet för erytropoesen uppgår till 20 till 25 mg, men endast 1 till 2 mg tas upp från kosten. Resten kommer från återvinning: makrofager som bryter ned uttjänta erytrocyter frisätter järnet tillbaka till plasma, där det transporteras bundet till transferrin.

Absorptionen sker i duodenum och proximala jejunum. Trevärt järn i kosten måste först reduceras till tvåvärt för att kunna tas upp via transportören DMT1. Hemjärn från kött absorberas effektivare än icke-hemjärn från vegetabilier. Askorbinsyra förbättrar upptaget, medan fytater, polyfenoler i te och kaffe, kalcium, protonpumpshämmare och antacida försämrar det.

Nyckelregulatorn är hepcidin, ett peptidhormon som bildas i levern. Hepcidin binder till och inaktiverar ferroportin, den enda kända exportkanalen för järn ut ur enterocyter och makrofager. Högt hepcidin stänger alltså både tarmupptaget och frisättningen från depåerna. Produktionen av hepcidin stimuleras av höga järndepåer och av inflammation, framför allt via interleukin 6, och hämmas av anemi, hypoxi och ökad erytropoetisk aktivitet via erytroferron.

Denna axel förklarar flera kliniska observationer. Vid inflammationsanemi är serumjärn lågt och ferritin normalt eller högt, eftersom järnet är instängt i makrofagerna. Peroralt järn hjälper då dåligt, eftersom hepcidin blockerar absorptionen. Axeln förklarar också varför upprepade dagliga järndoser är mindre effektiva än doser varannan dag: en järndos höjer hepcidin under omkring ett dygn, och nästa dos absorberas därför sämre.

Kompensationsmekanismer

Vid sjunkande hemoglobin aktiveras flera mekanismer för att upprätthålla syrgasleveransen. Hjärtminutvolymen ökar genom stegrad hjärtfrekvens och slagvolym, samtidigt som den systemiska kärlresistensen sjunker till följd av minskad blodviskositet och lokal vasodilatation. Blodflödet omfördelas till hjärta och hjärna på bekostnad av hud, njurar och splanknikusområdet, vilket förklarar blekheten.

I erytrocyterna ökar koncentrationen av 2,3-difosfoglycerat, vilket förskjuter hemoglobinets dissociationskurva åt höger och underlättar syrgasavgivningen i vävnaderna. Erytropoetinproduktionen stiger och benmärgens produktion ökar, vilket ses som stigande retikulocyttal inom tre till fem dygn om substrat och märgfunktion tillåter.

Kompensationens gränser bestäms av hjärtats reserv. Hos en ung, frisk person kan hemoglobin sjunka till 60 till 70 g/L innan uttalade symtom uppträder vid vila. Hos en patient med kranskärlssjukdom, aortastenos eller hjärtsvikt kan samma nivå ge myokardischemi, eftersom hjärtat inte kan öka minutvolymen och samtidigt har ett ökat syrgasbehov med försämrad tillgång. Det är denna fysiologi som ligger bakom att transfusionströsklar sätts högre hos patienter med hjärt-kärlsjukdom.

Mekanismer bakom anemi

Alla anemier kan i grunden hänföras till att erytrocytmassan minskar snabbare än den nybildas, vilket kan ske på tre sätt.

Vid blodförlust förloras både erytrocyter och järn. Akut blödning ger initialt normalt hemoglobin eftersom både plasma och celler försvinner samtidigt; anemin blir mätbar först när plasmavolymen återställts, vilket tar timmar till ett dygn. Kronisk blödning ger successivt tömda järndepåer och en mikrocytär, hypokrom bild.

Vid nedsatt produktion är retikulocyttalet lågt trots anemi. Orsaken kan vara substratbrist, hämning av erytropoesen genom inflammation eller uremi, brist på erytropoetin, eller att märgen är sjuk eller undanträngd. Vid myelodysplastiskt syndrom och megaloblastisk anemi föreligger dessutom ineffektiv erytropoes: märgen är rik på förstadier men cellerna dör innan de når cirkulationen, vilket ger anemi med hyperplastisk märg och lätt förhöjt laktatdehydrogenas och bilirubin.

Vid ökad nedbrytning är retikulocyttalet högt och nedbrytningsmarkörer stiger. Hemolys behandlas utförligt i en separat artikel, men det är centralt att komma ihåg att ett förhöjt retikulocyttal hos en anemisk patient bara har två huvudförklaringar: blödning eller hemolys.

Klinisk bild

Allmänna symtom

Symtomen vid anemi är ospecifika och speglar dels sänkt syrgastransport, dels de kompensatoriska mekanismerna.

• Trötthet, orkeslöshet och nedsatt uthållighet, oftast det första och mest framträdande symtomet
• Andfåddhet vid ansträngning, i uttalade fall även i vila
• Hjärtklappning och känsla av oregelbunden hjärtverksamhet
• Yrsel, ortostatisk yrsel och svimningskänsla
• Huvudvärk och tinnitus
• Koncentrationssvårigheter, nedsatt arbetsminne och nedstämdhet
• Köldkänslighet
• Nedsatt aptit och illamående
• Nedsatt libido

Symtomens svårighetsgrad korrelerar dåligt med hemoglobinvärdet. Utvecklingshastigheten är avgörande. Vid en anemi som byggts upp under månader hinner kompensationsmekanismerna etableras, och patienten justerar successivt ned sin aktivitetsnivå utan att uppfatta det som sjukdom. Detta är särskilt tydligt hos äldre, där anhöriga ofta beskriver en gradvis tillbakadragenhet som tolkats som normalt åldrande.

Akut kontra kronisk anemi

Vid akut blödning domineras bilden av hypovolemi snarare än av anemi. Takykardi, ortostatism, kall och blek hud, förlängd kapillär återfyllnad, oro, förvirring, sjunkande urinproduktion och sjunkande blodtryck är tecken på att blodvolymen inte längre räcker. Blodtrycksfall är ett sent tecken hos unga, som kan kompensera en förlust av 30 procent av blodvolymen med bibehållet systoliskt tryck.

Ett centralt praktiskt förhållande är att hemoglobinvärdet i det akuta skedet inte speglar blödningens storlek. Under de första timmarna kan hemoglobin vara normalt trots livshotande blödning. Beslut om transfusion och blödningskontroll ska därför fattas på kliniska grunder och på blödningens uppskattade omfattning, inte på ett enstaka hemoglobinvärde.

Vid kronisk anemi är hypovolemin frånvarande. Plasmavolymen är i stället ofta ökad, och patienten kan vara normotensiv och normokard i vila trots hemoglobin under 60 g/L.

Statusfynd

• Blekhet i hud, konjunktiva, handflator och naglar; konjunktival blekhet är det mest tillförlitliga men fortfarande grova tecknet
• Takykardi och funktionellt systoliskt blåsljud över hjärtat, orsakat av hyperdynamisk cirkulation
• Vida pulsar och sänkt diastoliskt tryck
• Tecken på hjärtsvikt vid uttalad eller snabbt utvecklad anemi
• Ikterus och splenomegali vid hemolys
• Petekier och slemhinneblödningar vid samtidig trombocytopeni, vilket talar för benmärgssjukdom
• Glossit, angulär keilit, sköra naglar och skedformade naglar vid järnbrist
• Neurologiska bortfall, framför allt bakströngssymtom, vid kobalaminbrist
• Lymfkörtelförstoring och hepatosplenomegali vid lymfoproliferativ sjukdom
• Ulcerationer på underbenen vid sicklecellsjukdom och talassemi

Fynd som pekar mot en specifik orsak

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnostiken vid anemi handlar mindre om att skilja anemi från andra tillstånd och mer om att avgöra vilken av de många möjliga orsakerna som föreligger. Två frågor måste ändå ställas innan utredningen sätts igång.

Den första är om anemin är verklig. Utspädning ger sänkt hemoglobinkoncentration utan minskad erytrocytmassa. Detta ses fysiologiskt under graviditet, där plasmavolymen ökar mer än erytrocytmassan, samt vid övervätskning, hjärtsvikt, levercirros och paraproteinemi. Ett provsvar som avviker kraftigt från tidigare värden utan klinisk motsvarighet bör också kontrolleras om, med tanke på provtagningsfel som utspädning från infusionsslang.

Den andra är om trötthet och dyspné verkligen förklaras av anemin. Hos en patient med hemoglobin 115 g/L och uttalad trötthet är det sällan anemin som är förklaringen, och en utredning av hjärt-, lung-, tyreoidea- och sömnfunktion samt av depression är minst lika angelägen.

Den praktiska klassificeringen utgår från erytrocytindex och retikulocyttal.

Indelningen är ett arbetsredskap och inte en klassifikation. Kombinerade bristtillstånd kan ge normalt MCV trots att både mikrocytär och makrocytär komponent finns, vilket avslöjas av att erytrocyternas volymspridning är ökad och av att blodutstryket visar en dimorf bild med två cellpopulationer.

Några differentialdiagnostiska fällor är särskilt vanliga:

• Talassemia minor förväxlas regelmässigt med järnbrist. Talande för talassemi är kraftigt sänkt MCV i förhållande till anemins ringa grad, normalt eller högt erytrocytantal, normal volymspridning och normalt järnstatus. Diagnosen ställs med hemoglobinfraktionering och vid behov genetisk analys.
• Inflammationsanemi och järnbrist förekommer ofta samtidigt. Ferritin är då opålitligt eftersom det stiger vid inflammation. Transferrinmättnad, löslig transferrinreceptor och retikulocythemoglobin är då mer användbara.
• Makrocytos utan anemi hos en äldre person ska inte avfärdas. Kobalaminbrist, alkoholöverkonsumtion och myelodysplastiskt syndrom är alla möjliga orsaker.
• Kraftigt förhöjt antal leukocyter eller trombocyter, köldagglutininer och hyperglykemi kan ge falskt förhöjt MCV i cellräknaren.

Utredning

Grundläggande provtagning

Vid nyupptäckt anemi tas en basal provuppsättning som i de flesta fall räcker för att styra den fortsatta utredningen:

• Blodstatus med differentialräkning, inklusive MCV, MCH, MCHC och erytrocyternas volymspridning
• Retikulocyter, helst som absolut antal
• Ferritin, järn och transferrin med beräknad transferrinmättnad
• C-reaktivt protein
• Kreatinin med skattad glomerulär filtrationshastighet
• Kobalamin och folat, alternativt homocystein eller metylmalonsyra vid gränsvärden
• Laktatdehydrogenas, bilirubin och haptoglobin vid misstanke om hemolys
• Tyreoideastimulerande hormon
• Leverstatus
• Elektrofores av serum- och urinproteiner vid normocytär anemi hos äldre, särskilt vid samtidig njurpåverkan, hyperkalcemi eller skelettsmärta
• Faeces-hemoglobin vid frågeställning gastrointestinal blödning, med reservation för metodens begränsade känslighet

Anamnesen väger tungt och ska omfatta blödningsanamnes, menstruationsanamnes, kostvanor, alkoholkonsumtion, viktutveckling, gastrointestinala symtom, tidigare kirurgi i mag-tarmkanalen, hereditet, etnicitet, resor, samtliga läkemedel inklusive receptfria samt eventuell blodgivning.

Erytrocytindex och volymspridning

MCV är utredningens första förgrening. Ett lågt MCV riktar uppmärksamheten mot järnbrist och talassemi, ett högt mot kobalamin- och folatbrist, alkohol, hypotyreos och myelodysplasi. Ett normalt MCV utesluter inte bristtillstånd, särskilt inte i tidigt skede eller vid kombinerade brister.

Erytrocyternas volymspridning är ett underutnyttjat mått. Vid järnbrist är spridningen typiskt ökad redan tidigt, eftersom nybildade celler är mindre än de äldre. Vid talassemi är spridningen däremot normal, eftersom alla celler är lika små. Kombinationen lågt MCV, hög spridning och lågt ferritin är starkt talande för järnbrist, medan lågt MCV, normal spridning och normalt ferritin talar för talassemi.

Retikulocythemoglobin, som anger hemoglobinmängden i de nybildade cellerna, speglar järntillgången i benmärgen under de senaste dygnen och är opåverkat av inflammation. Måttet är särskilt användbart när ferritin är svårtolkat, och ingår i moderna cellräknares standardpanel på många svenska laboratorier.

Retikulocyttalet

Retikulocyttalet skiljer produktionsstörning från förlust eller nedbrytning och är därför det enskilt mest informativa provet efter blodstatus. Andelen retikulocyter i procent är missvisande vid anemi, eftersom nämnaren är minskad; det absoluta retikulocytantalet ska därför användas.

Ett lågt eller inadekvat normalt retikulocyttal hos en anemisk patient betyder att benmärgen inte svarar. Orsaken kan vara substratbrist, inflammation, uremi, endokrin svikt eller primär benmärgssjukdom. Ett förhöjt retikulocyttal betyder att benmärgen svarar adekvat, och att erytrocyterna förloras genom blödning eller förstörs genom hemolys.

En viktig reservation är tidsfaktorn. Retikulocytsvaret tar tre till fem dygn att bygga upp. Ett normalt retikulocyttal dagen efter en akut blödning betyder därför inte att benmärgen är sjuk.

Järnstatus

Ferritin speglar kroppens järndepåer och är det enskilt bästa provet för att påvisa järnbrist. En systematisk genomgång av ferritinets diagnostiska egenskaper mot benmärgsjärn som referensmetod har visat att testets prestanda varierar med vald tröskel och med förekomsten av inflammation, och att en enda universell gräns inte kan rekommenderas.

I praktiken används följande tolkning:

Transferrinmättnad beräknas som järn dividerat med järnbindningskapaciteten. Värden under omkring 20 procent talar för funktionell järnbrist, det vill säga att tillgängligt järn inte räcker för erytropoesen, oavsett depåernas storlek. Vid inflammationsanemi är både järn och transferrin låga, medan transferrin vid ren järnbrist är förhöjt.

Löslig transferrinreceptor stiger vid järnbrist men påverkas inte av inflammation, och kan användas när bilden är motsägelsefull. Analysen är dock inte standardiserad mellan laboratorier och är inte allmänt tillgänglig i svensk rutinsjukvård.

Blodutstryk

Ett mikroskoperat blodutstryk kostar lite och kan avgöra utredningen. Fynd som ska efterfrågas:

• Schistocyter, vilket vid samtidig trombocytopeni ska föranleda omedelbar handläggning för trombotisk mikroangiopati
• Sfärocyter vid autoimmun hemolys och hereditär sfärocytos
• Målceller vid talassemi, leversjukdom och efter splenektomi
• Sicklade celler vid sicklecellsjukdom
• Hypersegmenterade neutrofiler vid kobalamin- och folatbrist
• Basofil punktering vid talassemi och blyförgiftning
• Blaster, vilket alltid kräver akut hematologisk kontakt
• Rouleaux vid myelom och andra paraproteinemier
• Dimorf bild vid kombinerad brist eller efter påbörjad substitution
• Erytroblaster och omogna granulocyter, en leukoerytroblastisk bild som talar för benmärgsinfiltration

Fortsatt utredning vid järnbrist

Järnbristanemi hos en man i vilken ålder som helst, och hos en kvinna efter menopaus, ska betraktas som gastrointestinal blödning tills motsatsen visats. Internationella riktlinjer, bland annat en aktuell klinisk uppdatering från amerikanska gastroenterologiföreningen, rekommenderar utredning med både gastroskopi och koloskopi vid oförklarad järnbristanemi i dessa grupper. I Sverige finns dessutom ett standardiserat vårdförlopp för tjock- och ändtarmscancer där järnbristanemi utgör ett ingångskriterium hos personer över 40 år.

Hos premenopausala kvinnor med riklig menstruation och i övrigt normal anamnes kan endoskopi ofta avvaktas, men bör göras vid gastrointestinala symtom, hereditet för kolorektal cancer, otillräckligt behandlingssvar eller recidiv efter avslutad substitution. Serologi för celiaki bör ingå i utredningen hos alla med oförklarad järnbrist, eftersom järnbristanemi kan vara enda manifestationen.

Om gastroskopi och koloskopi är normala och järnbristen kvarstår trots substitution övervägs utredning av tunntarmen med kapselendoskopi eller ballongenteroskopi, samt frågeställningen angiodysplasi, hereditär hemorragisk telangiektasi och urogenital blödningskälla.

Benmärgsundersökning

Benmärgsaspiration och biopsi är inte en rutinundersökning vid anemi, men är indicerad vid:

• Anemi tillsammans med påverkan på flera cellinjer
• Blaster eller andra omogna celler i blodutstryket
• Misstanke om myelodysplastiskt syndrom, myelom, leukemi, lymfom eller aplastisk anemi
• Oförklarad anemi där basal utredning inklusive substratanalyser och elektrofores varit negativ
• Misstanke om benmärgsinfiltration vid känd malignitet
• Feber av okänd genes med cytopeni

Vid utredning av anemi hos äldre har molekylär diagnostik fått ökad betydelse. Klonala mutationer kan påvisas hos en betydande andel äldre personer med oförklarad cytopeni, och begreppen klonal hematopoes av obestämd betydelse samt klonal cytopeni av obestämd betydelse har införts för att beskriva tillstånd som inte uppfyller kriterierna för myelodysplastiskt syndrom men som innebär ökad risk för senare utveckling av sådan sjukdom. Fyndet av en klon ändrar sällan den omedelbara handläggningen men motiverar strukturerad uppföljning.

Handläggning och behandling

Akut handläggning

Den akuta bedömningen ska besvara tre frågor: blöder patienten, är cirkulationen påverkad och finns tecken på hemolys eller benmärgssvikt som kräver omedelbar hematologisk kontakt.

Vid pågående blödning gäller:

1. Fri luftväg, syrgas vid hypoxemi och två grova perifera infarter.
2. Blodgruppering och bastest omgående; vid livshotande blödning ges akutblod av grupp 0 utan att svar avvaktas.
3. Blödningskontroll är den enda definitiva behandlingen. Endoskopi vid gastrointestinal blödning, kirurgi eller endovaskulär intervention vid trauma och aneurysm, uterotonika och gynekologisk åtgärd vid postpartumblödning.
4. Kontrollerad vätsketillförsel med kristalloid tills blodprodukter finns tillgängliga. Överdriven kristalloidtillförsel späder ut koagulationsfaktorer och förvärrar acidos och hypotermi.
5. Vid massiv blödning aktiveras lokalt massivt transfusionsprotokoll med erytrocyter, plasma och trombocyter i balanserad proportion, samt tranexamsyra vid trauma och obstetrisk blödning.
6. Reversering av antikoagulantia enligt lokal rutin.
7. Undvik den letala triaden hypotermi, acidos och koagulopati.

Vid anemi utan pågående blödning avgörs handläggningstempot av symtom och samsjuklighet. En patient med hemoglobin 60 g/L, bröstsmärta och EKG-förändringar handläggs på akutrum, medan en patient med hemoglobin 90 g/L, känd järnbrist och opåverkat allmäntillstånd kan utredas polikliniskt.

Transfusion av erytrocyter

Erytrocyttransfusion höjer snabbt syrgasbärande kapacitet men behandlar ingen underliggande sjukdom och medför risker i form av transfusionsreaktioner, transfusionsrelaterad akut lungskada, cirkulatorisk överbelastning, alloimmunisering, järnöverskott vid upprepade transfusioner och infektionsöverföring. Beslutet ska därför alltid vara motiverat.

En enhet erytrocytkoncentrat höjer hemoglobinet med omkring 10 g/L hos en vuxen av normalstorlek. Hos en stabil patient utan pågående blödning transfunderas en enhet i taget med förnyad klinisk bedömning och hemoglobinkontroll före nästa enhet.

Underlaget för restriktiva trösklar är omfattande. De internationella riktlinjer som AABB publicerade 2023 bygger på 45 randomiserade studier med drygt 20 000 vuxna deltagare där restriktiva trösklar, typiskt 70 till 80 g/L, jämförts med liberala trösklar på 90 till 100 g/L. För de flesta patientgrupper fann panelen måttligt starkt stöd för att en restriktiv strategi inte försämrar patientviktiga utfall.

Vid akut övre gastrointestinal blödning finns starkt stöd för restriktivitet. I en spansk randomiserad studie av 921 patienter med svår övre gastrointestinal blödning jämfördes tröskeln 70 g/L med 90 g/L. Sannolikheten för överlevnad vid sex veckor var 95 procent i den restriktiva gruppen mot 91 procent i den liberala, ny blödning inträffade hos 10 mot 16 procent och biverkningar hos 40 mot 48 procent. Vinsten var tydligast hos patienter med levercirros i Child-Pugh-klass A eller B, där en liberal strategi ökade portatrycket.

Vid akut hjärtinfarkt är bilden mer sammansatt. I MINT-studien randomiserades 3 504 patienter med hjärtinfarkt och hemoglobin under 100 g/L till restriktiv strategi med tröskel 70 till 80 g/L eller liberal strategi med tröskel 100 g/L. Det primära utfallet, hjärtinfarkt eller död inom 30 dagar, inträffade hos 16,9 procent i den restriktiva gruppen och 14,5 procent i den liberala, med en relativ risk på 1,15 och ett konfidensintervall som korsade ett. Resultatet var alltså inte statistiskt signifikant, men skillnaden gick genomgående i liberal riktning och studien kunde inte utesluta att en restriktiv strategi är skadlig i denna grupp. Den tidigare franska REALITY-studien hade i sin tur visat att en restriktiv strategi inte var underlägsen. Sammantaget motiverar detta en individualiserad hållning vid pågående myokardischemi, där en tröskel omkring 80 till 100 g/L kan vara rimlig hos patienter med kvarstående ischemisymtom.

Peroral järnbehandling

Peroralt järn är förstahandsval vid okomplicerad järnbrist. Traditionellt har höga, uppdelade dygnsdoser rekommenderats, men fysiologiska studier har visat att detta är kontraproduktivt.

I en randomiserad studie på järndepleterade kvinnor jämfördes 60 mg järn dagligen i fjorton dagar med samma dos varannan dag i 28 dagar. Den kumulativa fraktionella absorptionen var 16,3 procent vid daglig dosering mot 21,8 procent varannan dag, och den totala absorberade mängden 131 mg mot 175 mg. Serumhepcidin var högre vid daglig dosering. Dosering varannan dag har därefter bekräftats i flera studier, och en dubbelblind placebokontrollerad studie visade jämförbar hemoglobinstegring med bättre tolerabilitet.

Praktiska principer:

• Ge omkring 60 till 100 mg tvåvärt järn per dos.
• Dosera varannan dag i stället för dagligen; det ger minst lika god effekt med färre biverkningar.
• Ge dosen på morgonen, gärna med ett glas apelsinjuice eller annan askorbinsyrekälla.
• Undvik samtidigt intag av mjölk, te, kaffe, kalciumtillskott, antacida och protonpumpshämmare.
• Räkna med att hemoglobin stiger med omkring 10 g/L på två till tre veckor, och kontrollera behandlingssvaret efter fyra veckor.
• Fortsätt behandlingen tre till sex månader efter normaliserat hemoglobin för att fylla depåerna, med ferritin som målvariabel.

Gastrointestinala biverkningar i form av illamående, förstoppning, diarré, metallsmak och mörk avföring drabbar en betydande andel och är den vanligaste orsaken till behandlingssvikt. Vid biverkningar prövas dossänkning, byte av preparat eller övergång till intravenöst järn snarare än att behandlingen avslutas.

Uteblivet svar på peroralt järn har fyra huvudförklaringar: patienten tar inte medicinen, diagnosen är fel, det finns en pågående blödning som överstiger substitutionen, eller absorptionen är blockerad av inflammation, celiaki, atrofisk gastrit, Helicobacter pylori-infektion eller genomgången bariatrisk kirurgi.

Intravenöst järn

Intravenöst järn ger snabbare korrektion och kringgår tarmupptaget. Indikationerna har vidgats i takt med att moderna preparat visat sig kunna ges i höga doser vid ett eller två tillfällen med god säkerhetsprofil.

Indikationer:

• Intolerans mot eller utebliven effekt av peroralt järn
• Malabsorption, inklusive celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom och tillstånd efter gastrisk bypass
• Pågående blodförluster som överstiger vad peroral tillförsel kan kompensera
• Behov av snabb korrektion, exempelvis inför kirurgi eller sent i graviditeten
• Kronisk njursvikt, särskilt vid samtidig behandling med erytropoesstimulerande läkemedel
• Hjärtsvikt med järnbrist
• Inflammationsanemi med funktionell järnbrist

I Sverige används i huvudsak järnkarboxymaltos, järnderisomaltos och järnsackaros. De två förstnämnda kan ges i doser om upp till 1 000 till 1 500 mg vid ett tillfälle, medan järnsackaros kräver upprepade infusioner. Den totala järnmängden beräknas utifrån kroppsvikt och hemoglobindeficit, med tillägg för depåpåfyllnad.

Överkänslighetsreaktioner förekommer men är sällsynta med moderna preparat. Infusionen ska ges där beredskap för anafylaxibehandling finns, och patienten observeras under och efter administreringen. En vanlig och godartad reaktion är övergående rodnad, tryck över bröstet och ryggsmärta under infusionen, som klingar av vid tillfälligt uppehåll och inte utgör anafylaxi.

Hypofosfatemi är en preparatspecifik biverkan som förtjänar uppmärksamhet. I en randomiserad dubbelblind studie av patienter med inflammatorisk tarmsjukdom och järnbristanemi, genomförd bland annat i Sverige, utvecklade 51,0 procent av dem som fick järnkarboxymaltos hypofosfatemi mot 8,3 procent av dem som fick järnderisomaltos, trots likvärdig anemikorrektion. Mekanismen är en läkemedelsutlöst ökning av fibroblasttillväxtfaktor 23 med renalt fosfatläckage. Långvarig eller upprepad hypofosfatemi kan ge osteomalaci och frakturer. Fosfat bör därför kontrolleras vid upprepad dosering med järnkarboxymaltos och vid kvarstående trötthet eller skelettsmärta efter behandling.

Ferritin är opålitligt de första veckorna efter intravenöst järn eftersom preparatet i sig ger ett förhöjt värde. Utvärdering görs tidigast fyra till åtta veckor efter avslutad behandling.

Behandling av andra bakomliggande orsaker

Kobalamin- och folatbrist behandlas med substitution och beskrivs i en egen artikel. Detsamma gäller hemolytiska anemier och anemi vid cancersjukdom.

Vid inflammationsanemi är behandlingen i första hand riktad mot grundsjukdomen. Effektiv antiinflammatorisk eller sjukdomsmodifierande behandling sänker hepcidin och normaliserar ofta anemin utan ytterligare åtgärder. Peroralt järn har begränsad effekt eftersom absorptionen är blockerad; vid samtidig absolut järnbrist ges intravenöst järn. Erytropoesstimulerande läkemedel har en plats vid uttalad symtomgivande anemi hos utvalda patienter men saknar generell indikation.

Vid anemi orsakad av kronisk njursvikt är järnbehandling det första steget, med målet att transferrinmättnad och ferritin ska ligga över terapeutiska tröskelvärden innan erytropoesstimulerande läkemedel sätts in. KDIGO:s uppdaterade riktlinje för anemi vid kronisk njursjukdom slår fast att målet är att lindra symtom och undvika transfusion, inte att normalisera hemoglobin, eftersom höga målvärden ökar risken för stroke, trombos och kardiovaskulära händelser. Hypoxiinducerbar faktor-prolylhydroxylashämmare utgör ett peroralt alternativ till injektionsbehandling, men positionen i behandlingstrappan är fortfarande omdiskuterad och tillgängligheten varierar mellan länder.

Vid hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion och samtidig järnbrist förbättrar intravenöst järn symtom och funktionsförmåga. En metaanalys av randomiserade studier har visat minskad risk för sjukhusinläggning för hjärtsvikt, medan effekten på total mortalitet är osäker. Behandlingen är indicerad även utan manifest anemi, eftersom järnbristen i sig påverkar myokardiets energiomsättning.

Vid hypotyreos, binjurebarkssvikt och hypogonadism korrigeras anemin av adekvat hormonsubstitution.

Patientnära blodhushållning

Ett strukturerat arbetssätt för att minimera transfusionsbehovet vilar på tre pelare: att optimera patientens egen erytropoes, att minimera blodförlusten och att öka toleransen för anemi. De internationella rekommendationerna från konsensuskonferensen i Frankfurt 2018 utgör grunden för många nationella program.

I praktiken innebär detta att anemi och järnbrist identifieras och behandlas i god tid före elektiv kirurgi, gärna fyra veckor innan, att antikoagulantia och trombocythämmare hanteras enligt plan, att blodsparande kirurgisk och anestesiologisk teknik används, att tranexamsyra ges vid ingrepp med förväntad blödning, att blodprovstagningen begränsas i volym och frekvens, och att transfusionsbeslut fattas enligt tröskelvärden och en enhet i taget.

Komplikationer

Anemins komplikationer följer dels av syrgasbristen, dels av den underliggande sjukdomen och dels av behandlingen.

Kardiovaskulära följder är de allvarligaste. Anemi ökar hjärtats arbete och syrgasbehov samtidigt som tillgången minskar, vilket kan utlösa angina, hjärtinfarkt av typ 2, arytmier och försämring av befintlig hjärtsvikt. Vid långvarig uttalad anemi kan högkardiell hjärtsvikt utvecklas.

Kognitiva och funktionella följder är underskattade. Anemi är hos äldre förknippad med nedsatt gånghastighet, ökad falltendens, frakturer, försämrad livskvalitet, längre vårdtider och ökad risk för att inte kunna återgå till eget boende efter sjukhusvård.

Hos gravida ökar anemi risken för prematurbörd, låg födelsevikt och postpartumblödning, och obehandlad järnbrist under graviditet har kopplats till försämrad neurokognitiv utveckling hos barnet.

Behandlingsrelaterade komplikationer omfattar transfusionsreaktioner, cirkulatorisk överbelastning som är den vanligaste allvarliga transfusionskomplikationen hos äldre och hjärtsviktspatienter, alloimmunisering som försvårar framtida transfusioner, transfusionsutlöst järnöverskott vid kronisk transfusionsbehandling, samt de biverkningar av järnbehandling som beskrivits ovan.

Prognos

Prognosen bestäms nästan uteslutande av orsaken, inte av anemin i sig. Järnbristanemi orsakad av riklig menstruation har utmärkt prognos vid adekvat substitution och åtgärdad blödningskälla. Järnbristanemi som visar sig bero på koloncancer har prognosen för den underliggande tumörsjukdomen. Detta är själva skälet till att anemi aldrig får behandlas symtomatiskt utan att orsaken klarlagts.

Några generella observationer gäller ändå. Anemi är en oberoende prediktor för mortalitet i praktiskt taget varje patientgrupp där sambandet undersökts: vid hjärtsvikt, kranskärlssjukdom, njursvikt, cancer, kirurgi och hos äldre i allmänhet. Sambandet är delvis konfunderat av att anemi markerar underliggande sjukdomsbörda, men interventionsstudier vid hjärtsvikt och i perioperativ vård talar för att åtminstone en del av risken är åtgärdbar.

Oförklarad anemi hos äldre, det vill säga anemi där fullständig utredning inte påvisat brist, njursvikt eller inflammation, utgör en betydande andel av all anemi i denna åldersgrupp. Prognosen är sämre än hos jämnåriga utan anemi, och en del av dessa patienter utvecklar med tiden myelodysplastiskt syndrom. Detta motiverar planerad uppföljning snarare än avslutad utredning.

Uppföljning

Efter påbörjad behandling

• Hemoglobin och retikulocyter kontrolleras efter två till fyra veckor för att bekräfta behandlingssvar. Ett stigande retikulocyttal inom en vecka är det tidigaste tecknet på att substitutionen fungerar.
• Vid järnbehandling kontrolleras ferritin och transferrinmättnad efter avslutad kur, tidigast fyra till åtta veckor efter intravenöst järn.
• Uteblivet svar efter fyra veckors adekvat behandling ska föranleda omprövning av diagnosen, inte högre dos.
• Vid upprepad intravenös behandling med järnkarboxymaltos kontrolleras fosfat.
• Efter genomgången blödning som krävt transfusion kontrolleras järnstatus, eftersom järndepåerna nästan alltid är tömda även när hemoglobinet normaliserats.

Långsiktig uppföljning

• Patienter med recidiverande järnbrist utan påvisad orsak följs med hemoglobin och ferritin, och utredningen kompletteras med tunntarmsundersökning.
• Patienter med kronisk njursvikt, hjärtsvikt, inflammatorisk tarmsjukdom och reumatisk sjukdom bör ha järnstatus och hemoglobin i sin rutinuppföljning.
• Patienter som genomgått gastrisk bypass eller gastrektomi behöver livslång kontroll av järn, kobalamin, folat, kalcium och vitamin D.
• Vid oförklarad anemi eller cytopeni hos äldre planeras kontroll med blodstatus var tredje till sjätte månad, med förnyad hematologisk bedömning vid progress eller vid påverkan på fler cellinjer.
• Kvinnor med riklig menstruation bör erbjudas gynekologisk bedömning och behandling av blödningen, eftersom enbart järnsubstitution innebär återkommande recidiv.

Prevention

Förebyggande åtgärder har störst effekt i grupper med hög risk:

• Järnprofylax under graviditet enligt gällande mödrahälsovårdsrutin
• Uppmärksamhet på järnstatus hos blodgivare, uthållighetsidrottare, vegetarianer och veganer
• Kobalamintillskott till veganer och till patienter efter gastrisk kirurgi
• Restriktivitet med onödig blodprovstagning hos inneliggande patienter, särskilt inom intensivvård
• Preoperativ screening för anemi och järnbrist inför större elektiv kirurgi
• Övervägande av protonpumpshämmarnas indikation hos patienter med järnbrist

Källor

1. Pasricha SR m.fl. Measuring haemoglobin concentration to define anaemia: WHO guidelines. Lancet 2024. PMID: 38493792
2. Braat S m.fl. Haemoglobin thresholds to define anaemia from age 6 months to 65 years: estimates from international data sources. Lancet Haematology 2024. PMID: 38432242
3. GBD 2021 Anaemia Collaborators. Prevalence, years lived with disability, and trends in anaemia burden by severity and cause, 1990-2021. Lancet Haematology 2023. PMID: 37536353
4. Cascio MJ, DeLoughery TG. Anemia: Evaluation and Diagnostic Tests. Medical Clinics of North America 2017. PMID: 28189170
5. Vieth JT, Lane DR. Anemia. Hematology Oncology Clinics of North America 2017. PMID: 29078923
6. Green R, Dwyre DM. Evaluation of Macrocytic Anemias. Seminars in Hematology 2015. PMID: 26404440
7. Buttarello M. Laboratory diagnosis of anemia: are the old and new red cell parameters useful in classification and treatment, how? International Journal of Laboratory Hematology 2016. PMID: 27195903
8. Garcia-Casal MN m.fl. Serum or plasma ferritin concentration as an index of iron deficiency and overload. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34028001
9. Martens KL, DeLoughery TG. Iron Deficiency Anemia. Annals of Internal Medicine 2026. PMID: 41525691
10. Lopez A m.fl. Iron deficiency anaemia. Lancet 2016. PMID: 26314490
11. Cappellini MD m.fl. Iron deficiency anaemia revisited. Journal of Internal Medicine 2020. PMID: 31665543
12. Benson AE m.fl. Management of iron deficiency in children, adults, and pregnant individuals: evidence-based and expert consensus recommendations. Lancet Haematology 2025. PMID: 40306833
13. DeLoughery TG m.fl. AGA Clinical Practice Update on Management of Iron Deficiency Anemia: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2024. PMID: 38864796
14. Kumar A m.fl. Iron deficiency anaemia: pathophysiology, assessment, practical management. BMJ Open Gastroenterology 2022. PMID: 34996762
15. Stoffel NU m.fl. Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days and as single morning doses versus twice-daily split dosing in iron-depleted women. Lancet Haematology 2017. PMID: 29032957
16. von Siebenthal HK m.fl. Alternate day versus consecutive day oral iron supplementation in iron-depleted women: a randomized double-blind placebo-controlled study. EClinicalMedicine 2023. PMID: 38021373
17. Van Doren L, Auerbach M. IV iron formulations and use in adults. Hematology, American Society of Hematology Education Program 2023. PMID: 38066930
18. Zoller H m.fl. Hypophosphataemia following ferric derisomaltose and ferric carboxymaltose in patients with iron deficiency anaemia due to inflammatory bowel disease (PHOSPHARE-IBD). Gut 2023. PMID: 36343979
19. Marques O m.fl. The role of iron in chronic inflammatory diseases: from mechanisms to treatment options in anemia of inflammation. Blood 2022. PMID: 35994752
20. Fraenkel PG. Anemia of Inflammation: A Review. Medical Clinics of North America 2017. PMID: 28189171
21. Carson JL m.fl. Red Blood Cell Transfusion: 2023 AABB International Guidelines. JAMA 2023. PMID: 37824153
22. Carson JL m.fl. Transfusion thresholds and other strategies for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 41114449
23. Carson JL m.fl. Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37952133
24. Ducrocq G m.fl. Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia: The REALITY Randomized Clinical Trial. JAMA 2021. PMID: 33560322
25. Villanueva C m.fl. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. New England Journal of Medicine 2013. PMID: 23281973
26. Mueller MM m.fl. Patient Blood Management: Recommendations From the 2018 Frankfurt Consensus Conference. JAMA 2019. PMID: 30860564
27. Lanier JB m.fl. Anemia in Older Adults. American Family Physician 2018. PMID: 30252420
28. Steensma DP. New challenges in evaluating anemia in older persons in the era of molecular testing. Hematology, American Society of Hematology Education Program 2016. PMID: 27913464
29. Del Vecchio L m.fl. KDIGO 2026 Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease: a commentary from the European Renal Best Practice. Nephrology Dialysis Transplantation 2026. PMID: 41604211
30. Anker SD m.fl. Systematic review and meta-analysis of intravenous iron therapy for patients with heart failure and iron deficiency. Nature Medicine 2025. PMID: 40159279
31. Corwin HL, Napolitano LM. Anemia of Critical Illness: A Concise Definitive Review in Critical Care. Critical Care Medicine 2026. PMID: 41288429