MERS-CoV-infektion: diagnostik och smittskydd

Sammanfattning

MERS-CoV ska misstänkas hos en person med akut luftvägsinfektion, särskilt pneumoni eller akut andnödssyndrom (ARDS), om personen inom 14 dagar före symtomdebut har vistats i ett område med aktuell MERS-förekomst, haft kontakt med dromedarer eller dromedarprodukter, besökt en vårdinrättning i ett berört område eller exponerats för ett bekräftat fall. Feber kan saknas, framför allt hos immunsupprimerade, och gastrointestinala symtom kan föregå luftvägssymtomen. Inkubationstiden är vanligen 5 till 7 dagar men kan vara upp till 14 dagar, ibland längre vid immunsuppression [1].

Vid misstanke ska patienten omedelbart förses med medicinskt munskydd, separeras från andra och placeras i enkelrum, helst ett luftisoleringsrum med undertryck. Infektionsläkare, vårdhygien, kliniskt mikrobiologiskt laboratorium och regional smittskyddsenhet ska kontaktas utan dröjsmål. Provtagning får inte inväntas innan isolering och smittskyddsåtgärder inleds.

Diagnosen ställs med realtids RT-PCR. Prov från nedre luftvägar, sputum, trakealaspirat eller bronkoalveolärt lavage, har högre diagnostiskt utbyte än nasofarynxprov. Ta om möjligt samtidigt prov från både övre och nedre luftvägar. Ett negativt prov från övre luftvägar utesluter inte MERS-CoV. Vid kvarstående misstanke krävs ny provtagning, i första hand från nedre luftvägar. Serologi används främst retrospektivt och för epidemiologiska utredningar.

Vården ska tillämpa basala hygienrutiner samt kontakt- och droppsmittskydd. Vid aerosolgenererande procedurer krävs luftburet smittskydd, andningsskydd, ögonskydd, långärmad skyddsrock och handskar. Antalet personer i rummet och patienttransporter ska minimeras. Exponerade personer identifieras omedelbart och följs i 14 dagar efter senaste exponering enligt regionalt smittskyddsbeslut. Det finns ingen etablerad specifik antiviral behandling. Behandlingen är huvudsakligen understödjande.

Bakgrund och epidemiologi

MERS, Middle East respiratory syndrome, orsakas av MERS-CoV, ett höljeförsett enkelsträngat RNA-virus inom släktet betacoronavirus. Viruset identifierades 2012 efter ett fall av svår pneumoni och multiorgansvikt i Saudiarabien. Retrospektiv diagnostik visade att ett vårdrelaterat utbrott hade inträffat i Jordanien tidigare samma år. Fram till slutet av 2019 hade 2 499 laboratoriebekräftade fall och 858 dödsfall rapporterats till WHO, motsvarande en rapporterad fallfatalitet på 34,3 procent. Fall hade då konstaterats i 27 länder, men den stora majoriteten var epidemiologiskt kopplade till Arabiska halvön [1].

Den rapporterade fallfataliteten överskattar sannolikt infektionsfataliteten eftersom lindriga och asymtomatiska infektioner upptäcks mer sällan. Samtidigt är MERS-CoV en reellt högpatogen luftvägsinfektion. En systematisk översikt fann betydande kunskapsluckor beträffande incidens, andel subkliniska infektioner och smittvägar för primärfall [2].

Zoonotisk smitta

Dromedaren är den enda dokumenterade zoonotiska smittkällan för människa. MERS-CoV cirkulerar enzootiskt hos dromedarer på Arabiska halvön och i delar av Afrika. Djuren har ofta inga symtom eller endast lindrig övre luftvägsinfektion men kan utsöndra stora mängder virus, särskilt unga djur. I en metaanalys av djurstudier var den sammanvägda PCR-prevalensen hos dromedarer 10,3 procent, med stor geografisk variation [3].

Överföring kan ske vid direkt eller indirekt kontakt med infekterade dromedarer och deras sekret. Exponering för rå mjölk, otillräckligt tillagat kött, urin och förlossningsprodukter betraktas också som riskfylld, även om den relativa betydelsen av olika exponeringsvägar är osäker. Personer med diabetes, kronisk njursjukdom, kronisk lungsjukdom eller immunsuppression bör särskilt undvika dromedarkontakt och opastöriserade dromedarprodukter.

Smitta mellan människor

Varaktig samhällsspridning mellan människor har inte dokumenterats. Smitta förekommer framför allt vid nära och långvarig kontakt, särskilt inom sjukvården. Vårdrelaterad smitta har varit ett framträdande epidemiologiskt kännetecken och har i olika sammanställningar svarat för ungefär en tredjedel till hälften av rapporterade fall. Fördröjd identifiering, trånga akutmottagningar, flerbäddsrum, upprepade vårdkontakter, patienttransporter, aerosolgenererande procedurer och bristande följsamhet till skyddsåtgärder har varit centrala orsaker [4].

Det största utbrottet utanför Mellanöstern inträffade i Sydkorea 2015. Ett enda importfall gav upphov till 186 fall efter omfattande spridning mellan vårdinrättningar. Smittspridningen var starkt heterogen och ett fåtal patienter stod för en stor andel av sekundärfallen [1].

Klinisk bild och misstankekriterier

Inkubationstid och sjukdomsförlopp

Inkubationstiden är vanligen 5 till 7 dagar och det vedertagna intervallet är 2 till 14 dagar. Enstaka immunsupprimerade patienter har haft längre inkubationstid. Smittspårning och exponeringsbedömning utgår därför normalt från de 14 dagarna före symtomdebut [1].

Sjukdomsspektrumet sträcker sig från asymtomatisk infektion och lindrig övre luftvägsinfektion till snabbt progredierande viral pneumoni, ARDS, chock, akut njurskada och multiorgansvikt. Vanliga symtom är:

• feber, frossa och sjukdomskänsla
• torrhosta eller produktiv hosta
• dyspné och hypoxemi
• huvudvärk, myalgi och artralgi
• halsont och snuva
• diarré, illamående, kräkningar eller buksmärta

Gastrointestinala symtom kan föregå pneumonin. Frånvaro av feber utesluter inte infektion, särskilt inte hos äldre eller immunsupprimerade. Koinfektion med influensa, andra luftvägsvirus eller bakterier kan förekomma.

Äldre ålder, manligt kön, diabetes, kronisk njursjukdom, hjärt-kärlsjukdom, kronisk lungsjukdom, malignitet och immunsuppression är associerade med svår sjukdom och död. En systematisk översikt fann en sammanvägd fallfatalitet på 39,1 procent, men resultaten varierade kraftigt mellan studier och påverkades av vilka patienter som inkluderats [5]. I en större metaanalys var feber rapporterad hos cirka 74 procent av MERS-fallen och lungröntgen var patologisk hos cirka 75 procent [6].

Laboratoriefynden är ospecifika. Lymfopeni och trombocytopeni förekommer, liksom förhöjt CRP, laktatdehydrogenas, kreatinin och levertransaminaser. Bilddiagnostiken kan visa perifera eller basalt dominerande infiltrat, ground glass-förändringar, konsolideringar och senare utbredda bilaterala förändringar. Varken laboratoriefynd eller radiologi kan skilja MERS från andra viruspneumonier.

När ska MERS-CoV misstänkas?

Misstanke ska väckas vid kliniskt förenlig sjukdom och relevant epidemiologisk exponering inom 14 dagar före symtomdebut.

Geografiska kriterier måste alltid stämmas av mot aktuell internationell epidemiologi. Enbart resa till Mellanöstern innebär inte att varje förkylning är ett misstänkt fall, men pneumoni, svår luftvägsinfektion eller vårdinrättningsexponering ska sänka tröskeln för isolering och konsultation.

Omedelbar handläggning vid misstanke

Handläggningen ska följa principen identifiera, isolera och informera. Åtgärderna genomförs parallellt.

flowchart TD
A["Akut luftvägsinfektion<br>och relevant exponering"] --> B["Ge medicinskt munskydd<br>och separera patienten"]
B --> C["Placera i enkelrum<br>helst luftisoleringsrum"]
C --> D["Kontakta infektionsläkare<br>vårdhygien och smittskydd"]
D --> E["Planera säker provtagning<br>med mikrobiologiskt laboratorium"]
E --> F["Ta prov från nedre luftvägar<br>och om möjligt övre luftvägar"]
F --> G["RT-PCR positiv"]
F --> H["RT-PCR negativ"]
G --> I["Fortsatt isolering<br>och omedelbar smittspårning"]
H --> J["Bedöm klinisk och<br>epidemiologisk misstanke"]
J -->|"Kvarstår"| K["Behåll isolering<br>och ta nytt nedre luftvägsprov"]
J -->|"Låg"| L["Överväg avslutad isolering<br>efter samråd med smittskydd"]

Patienten ska inte vistas i ett allmänt väntrum. Vid telefonkontakt bör patienten instrueras att inte anlända oanmäld. Ambulans, mottagande enhet och transportpersonal ska informeras före transport.

Utred samtidigt sjukdomens svårighetsgrad med vitalparametrar, saturation, blodgas vid behov, blodstatus, elektrolyter, njur- och leverprover, inflammationsmarkörer, blododling och lungröntgen. Bilddiagnostik utförs om möjligt portabelt i isoleringsrummet. Prov för influensa, SARS-CoV-2 och andra relevanta patogener tas parallellt. Påvisad alternativ patogen utesluter inte MERS-CoV vid stark epidemiologisk misstanke.

Mikrobiologisk diagnostik

Provtagning

Virusmängden är i regel högre i nedre än i övre luftvägar. I två tidiga europeiska fall var nasofarynxproven negativa eller inkonklusiva samtidigt som bronkoalveolärt lavage respektive inducerat sputum var tydligt PCR-positiva [7]. Detta överensstämmer med virusets tropism för distala luftvägar och förklarar varför enbart nasofarynxprov har otillräckligt negativt prediktivt värde [8].

Följande prover bör övervägas:

Provtagningen ska samordnas med kliniskt mikrobiologiskt laboratorium och nationell referensfunktion. Laboratoriet måste informeras innan prover skickas. Provbehållaren ska vara tät och utsidan fri från synlig kontamination. Extern transport sker enligt regler för transport av smittförande ämne, vanligen med trippelförpackning. Lokala laboratorieanvisningar gäller alltid [9].

Molekylär diagnostik

Realtids RT-PCR är förstahandsmetod. Vanliga analysmål är regionen uppströms om E-genen, upE, för screening och ORF1a, ORF1b eller N-genen för bekräftelse. Ett laboratoriebekräftat fall förutsätter normalt positiv reaktion mot minst två separata målsekvenser, alternativt positiv screeninganalys som bekräftas med sekvensering [8].

Ett kommersiellt test riktat mot upE och ORF1a visade i en klinisk validering 100 procents sensitivitet och specificitet bland 50 positiva och 50 negativa luftvägsprover, med vida konfidensintervall på grund av det begränsade materialet. Resultatet visar att väl validerad RT-PCR är mycket träffsäker när ett adekvat prov innehåller tillräcklig virusmängd, men säger inte att ett negativt nasofarynxprov utesluter infektion [10].

Tolkningen ska beakta:

• provtagningslokal och provkvalitet
• tid från symtomdebut
• förekomst av PCR-hämmande material
• internkontrollens resultat
• om endast en målsekvens är positiv
• klinisk och epidemiologisk sannolikhet

Vid hög misstanke och negativt eller inkonklusivt första prov ska ett nytt prov tas så snart som möjligt, helst från nedre luftvägar. Ett importfall i Grekland illustrerade att det första svalgprovet var inkonklusivt medan ett nytt prov dagen därpå var tydligt positivt och kunde sekvensbekräftas [11].

Serologi

Antikroppar utvecklas vanligen efter 2 till 3 veckor. Serologi är därför olämplig som enda metod för akutdiagnostik. Bekräftelse kräver normalt serokonversion eller en tydlig titerstegring i parade serumprov, kompletterad med en specifik neutralisationsanalys. Korsreaktioner och svaga eller snabbt avtagande antikroppssvar vid lindrig infektion begränsar metoden [2,8].

Virusodling ska inte användas för rutindiagnostik. Den kräver särskilt säkerhetslaboratorium och är främst aktuell inom referensdiagnostik och forskning.

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnostiken styrs av resmål, exponeringar, immunsuppression och sjukdomens svårighetsgrad.

Smittskydd inom vården

Isolering och personlig skyddsutrustning

Misstänkta och bekräftade fall ska vårdas i enkelrum med egen toalett. Luftisoleringsrum med undertryck är att föredra, särskilt vid svår hosta, hög vårdintensitet eller risk för aerosolgenererande procedurer. Om sådant rum saknas ska patienten hållas i stängt enkelrum medan fortsatt placering planeras med vårdhygien.

Grundläggande åtgärder är:

• strikt handhygien före och efter patientkontakt samt före påtagning och efter avtagning av skyddsutrustning
• långärmad vätskeavvisande skyddsrock
• engångshandskar
• ögonskydd med visir eller tätslutande skyddsglasögon
• andningsskydd enligt lokal vårdhygienisk riskbedömning
• medicinskt munskydd på patienten när detta tolereras
• särskild, patientbunden utrustning
• dokumentation av alla som går in i rummet

Internationella riktlinjer anger basala hygienrutiner samt kontakt- och droppsmittskydd vid vanlig patientvård och luftburet smittskydd vid aerosolgenererande procedurer [12]. I svensk högkonsekvensberedskap kan lokala eller nationella rutiner föreskriva FFP2- eller FFP3-andningsskydd vid all närkontakt. Den striktare lokala rutinen ska då följas.

Avtagning av skyddsutrustning innebär stor risk för självinokulation. Personal ska vara praktiskt tränad och avtagningen bör övervakas av en instruerad observatör. Skägg eller annan otätning kan göra filtrerande andningsskydd otillräckligt, varvid fläktassisterat andningsskydd kan behövas.

Aerosolgenererande procedurer

Följande åtgärder ska betraktas som särskilt riskfyllda:

• trakeal intubation och extubation
• öppen luftvägssugning
• bronkoskopi och bronkoalveolärt lavage
• sputuminduktion
• hjärt-lungräddning
• manuell ventilation före intubation
• trakeotomi
• vissa former av högflödesbehandling och icke-invasiv ventilation, beroende på utrustning och läckage

Proceduren ska utföras i luftisoleringsrum av minsta möjliga antal erfarna personer. FFP3 eller motsvarande skyddsnivå bör användas enligt lokal rutin, tillsammans med visir, handskar och vätsketät långärmad skyddsrock. Planerad intubation är säkrare än en akut procedur. Nebulisering bör undvikas när dosinhalator med spacer är ett möjligt alternativ.

Miljö och transporter

MERS-CoV kan kontaminera sängar, textilier, medicinteknisk utrustning och andra kontaktytor. I ett sydkoreanskt utbrott kunde odlingsbart virus påvisas på miljöytor och i luftvägssekret sent i sjukdomsförloppet, i vissa fall dag 18 till 25 efter symtomdebut [13]. PCR-påvisat virus-RNA är inte liktydigt med smittsamhet, men fynden motiverar noggrann rengöring och desinfektion.

Rummet rengörs med medel och kontakttider som är godkända för höljeförsedda virus. Särskild uppmärksamhet ska ges åt sänggrindar, dörrhandtag, larmknappar, toalett, monitorer och mobil utrustning. Avfall, tvätt, disk och kroppsvätskor hanteras enligt vårdhygienisk rutin.

Transporter ska begränsas till medicinskt nödvändiga undersökningar. Mottagande enhet informeras i förväg, transportvägen töms om möjligt och patienten bär medicinskt munskydd. Undersökningar utförs sist på ett program eller med möjlighet till efterföljande fullständig desinfektion.

Smittspårning och hantering av exponerade

Regional smittskyddsenhet ska kontaktas omedelbart vid misstanke, inte först efter laboratoriebekräftelse. Aktuell svensk falldefinition, provtagningsindikation, rapporteringsväg och juridisk klassificering ska verifieras eftersom internationella definitioner och nationella föreskrifter kan ändras.

Smittspårningen ska kartlägga kontakter från symtomdebut och, efter individuell bedömning, från tiden strax före symtomdebut. Följande uppgifter är centrala:

• avstånd och exponeringstid
• direktkontakt med luftvägssekret eller kroppsvätskor
• aerosolgenererande procedur
• använd och korrekt applicerad skyddsutrustning
• rummets storlek och ventilation
• patientens hosta och sjukdomsgrad
• gemensamt hushåll, vårdrum eller transport
• om den exponerade tillhör en medicinsk riskgrupp

Personer med relevant exponering följs normalt i 14 dagar efter senaste kontakten. De ska kunna mäta temperatur och omedelbart rapportera feber, hosta, halsont, dyspné, diarré eller annan nytillkommen sjukdom. Arbetsrestriktion, hemkarantän eller aktiv symtomövervakning beslutas av smittskyddsenheten efter riskbedömning. Rutintestning av alla asymtomatiska kontakter är inte alltid indicerad, men kan bli aktuell vid vårdrelaterade utbrott eller oskyddad högriskexponering.

En utbrottsutredning bland vårdpersonal visade att vissa infekterade kontakter först blev PCR-positiva vid ett tredje prov på dag 12. Studien illustrerar att enstaka tidiga negativa prov inte ersätter 14 dagars uppföljning [14]. Asymtomatiska eller lindrigt sjuka vårdmedarbetare kan bidra till smittkedjor, även om deras genomsnittliga smittsamhet sannolikt är lägre än hos svårt sjuka patienter.

Behandling

Det finns ingen antiviral behandling med säkerställd klinisk effekt mot MERS-CoV. En uppdaterad litteraturgenomgång från 2024 konstaterade fortsatt avsaknad av adekvata större kliniska prövningar och att tillgängliga humanstudier huvudsakligen består av fallserier och observationskohorter [15].

Behandlingen inriktas på:

• syrgas och tät övervakning av andningsarbete
• lungprotektiv invasiv ventilation vid ARDS
• vätskebehandling med försiktighet vid hypoxemisk lungsvikt
• vasopressor vid kvarstående chock efter adekvat vätskebedömning
• njurersättande behandling vid svår akut njurskada
• mikrobiologisk diagnostik och empirisk antibiotika vid misstänkt bakteriell koinfektion
• trombosprofylax enligt sedvanlig riskbedömning
• tidig kontakt med ECMO-centrum vid refraktär hypoxemi

En systematisk översikt av 20 observationsstudier fann ingen övertygande mortalitetsnytta av ribavirin, interferon, makrolider, immunglobulin, konvalescentplasma eller kortikosteroider. Evidensen var genomgående låg eller mycket låg. Icke-invasiv ventilation misslyckades hos 92 procent av de studerade svårt hypoxemiska patienterna. En liten observationsstudie talade för möjlig nytta av ECMO, men resultatet var känsligt för selektionsbias [16].

Systemiska kortikosteroider ska inte ges rutinmässigt mot MERS-pneumoni. De har inte visat mortalitetsnytta och har associerats med fördröjd virusclearance. De kan ges på annan etablerad indikation, exempelvis behandlingskrävande astmaexacerbation, binjurebarksvikt eller refraktär septisk chock.

Tidigare metaanalyser har inte visat säker mortalitetsskillnad mellan interferonbaserad behandling och enbart understödjande vård [17]. Experimentella antivirala eller antikroppsbaserade behandlingar bör därför endast användas inom klinisk prövning eller efter särskilt expertbeslut.

Uppföljning och avslutande av isolering

Klinisk förbättring är inte tillräcklig för att fastställa att smittrisken har upphört. Virus-RNA kan kvarstå under flera veckor, särskilt hos svårt sjuka och immunsupprimerade. Odlingsbart virus har i mindre studier påvisats sent efter symtomdebut [13].

Tidpunkt för upprepad provtagning och avslutande av isolering beslutas tillsammans med vårdhygien, smittskydd och referenslaboratorium. Internationella riktlinjer har använt två negativa luftvägsprov tagna med minst 24 timmars mellanrum hos en kliniskt återhämtad patient. Prov från nedre luftvägar bör ingå om sådana tidigare varit positiva eller om patienten fortfarande har nedre luftvägssymtom [1,8]. Svenska aktuella föreskrifter ska ha företräde framför äldre internationella kriterier.

Efter genomgången svår MERS kan långvarig fysisk funktionsnedsättning, nedsatt lungfunktion och radiologiska restförändringar förekomma. Uppföljningen bör individualiseras och kan omfatta klinisk kontroll, saturation, spirometri, diffusionskapacitet, lungröntgen eller datortomografi samt bedömning av njurfunktion. Patienter som intensivvårdats bör erbjudas strukturerad uppföljning av postintensivvårdssyndrom.

Källor

1. Memish ZA m.fl. Middle East respiratory syndrome. Lancet 2020. PMID: 32145185
2. Dawson P m.fl. What Have We Learned About Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Emergence in Humans? A Systematic Literature Review. Vector Borne Zoonotic Dis 2019. PMID: 30676269
3. Bonilla-Aldana DK m.fl. MERS-CoV and SARS-CoV infections in animals: a systematic review and meta-analysis of prevalence studies. Infez Med 2020. PMID: 32532942
4. Al-Tawfiq JA, Auwaerter PG. Healthcare-associated infections: the hallmark of Middle East respiratory syndrome coronavirus with review of the literature. J Hosp Infect 2019. PMID: 29864486
5. Matsuyama R m.fl. Clinical determinants of the severity of Middle East respiratory syndrome (MERS): a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2016. PMID: 27899100
6. Pormohammad A m.fl. Comparison of confirmed COVID-19 with SARS and MERS cases: Clinical characteristics, laboratory findings, radiographic signs and outcomes: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol 2020. PMID: 32502331
7. Guery B m.fl. Clinical features and viral diagnosis of two cases of infection with Middle East Respiratory Syndrome coronavirus: a report of nosocomial transmission. Lancet 2013. PMID: 23727167
8. Mackay IM, Arden KE. MERS coronavirus: diagnostics, epidemiology and transmission. Virol J 2015. PMID: 26695637
9. Ki CS m.fl. Korean Society for Laboratory Medicine Practice Guidelines for the Molecular Diagnosis of Middle East Respiratory Syndrome During an Outbreak in Korea in 2015. Ann Lab Med 2016. PMID: 26915607
10. Huh HJ m.fl. Performance Evaluation of the PowerChek MERS (upE & ORF1a) Real-Time PCR Kit for the Detection of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus RNA. Ann Lab Med 2017. PMID: 28840986
11. Kossyvakis A m.fl. Laboratory investigation and phylogenetic analysis of an imported Middle East respiratory syndrome coronavirus case in Greece. PLoS One 2015. PMID: 25919137
12. Kim JY m.fl. Middle East Respiratory Syndrome Infection Control and Prevention Guideline for Healthcare Facilities. Infect Chemother 2015. PMID: 26788414
13. Bin SY m.fl. Environmental Contamination and Viral Shedding in MERS Patients During MERS-CoV Outbreak in South Korea. Clin Infect Dis 2016. PMID: 26679623
14. Alfaraj SH m.fl. Middle East respiratory syndrome coronavirus transmission among health care workers: Implication for infection control. Am J Infect Control 2018. PMID: 28958446
15. Al-Tawfiq JA. Developments in treatment for middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). Expert Rev Respir Med 2024. PMID: 38881206
16. Kain T m.fl. Pharmacologic Treatments and Supportive Care for Middle East Respiratory Syndrome. Emerg Infect Dis 2020. PMID: 32213260
17. Morra ME m.fl. Clinical outcomes of current medical approaches for Middle East respiratory syndrome: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol 2018. PMID: 29664167