CF

Sammanfattning

Cystisk fibros är en autosomalt recessiv flersystemsjukdom orsakad av sjukdomsframkallande varianter i CFTR-genen, vilket ger segt, otillräckligt hydrerat sekret och skador framför allt i luftvägar, bukspottkörtel, tarm, lever och gallvägar. Misstänk tillståndet vid återkommande luftvägsinfektioner, långvarig slemhosta, bronkiektasier eller kronisk bihåleinflammation, särskilt i kombination med pankreasinsufficiens, malabsorption, dålig viktutveckling, mekoniumileus, DIOS eller saltrubbningar. Diagnostiken inleds vanligen med svettprov med pilokarpinjontofores och kompletteras vid stark misstanke med genetisk analys av CFTR, där kliniska, ärftliga och objektiva fynd vägs samman. Diagnosen ska alltid bekräftas vid ett CF-centrum. Behandlingen omfattar sekretmobilisering med fysioterapi och inhalation av hyperton natriumklorid, antibiotika vid luftvägsinfektioner samt pankreasenzymer, energität kost och vitamintillskott vid pankreasinsufficiens, med insulin vid CF-relaterad diabetes och riktad behandling av övriga komplikationer.

CFTR-genetik och patofysiologi

Genetik och CFTR-proteinets funktion

Cystisk fibros är en autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av sjukdomsframkallande varianter i CFTR-genen på kromosom 7. För manifest sjukdom krävs förändringar i båda genkopiorna. CFTR står för cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Genen kodar för CFTR-proteinet, ett cirka 1 480 aminosyror långt transmembranärt glykoprotein som framför allt uttrycks i epitelceller i exokrina körtlar.

CFTR är lokaliserat till det apikala, luminala cellmembranet och fungerar som en anjonkanal för framför allt klorid och bikarbonat. Jonflödets riktning bestäms av den elektrokemiska gradienten. Transporten är således passiv och sker inte mot en koncentrationsgradient, men kanalens öppning och stängning regleras genom konformationsförändringar kopplade till hydrolys av ATP.

Det finns en omfattande genetisk heterogenitet, med fler än 1 700 beskrivna möjliga CFTR-varianter. Olika genetiska förändringar kan medföra varierande grad av kvarvarande CFTR-funktion, vilket bidrar till den stora variationen i organmanifestationer och sjukdomens svårighetsgrad. Det kliniska spektrumet omfattar både klassisk flersystemsjukdom och mer begränsade CFTR-relaterade tillstånd, exempelvis kronisk pankreatit utan diagnostiskt svettest eller klinisk lungsjukdom.

Störd salt- och vätsketransport

CFTR reglerar mängd och sammansättning av exokrina sekret. När klorid- och bikarbonatsekretionen är nedsatt förändras den efterföljande passiva vattenrörelsen. I luftvägarna är dessutom natrium- och vattenreabsorptionen ökad. Resultatet blir otillräcklig hydrering av slem och andra körtelsekret, med hög viskositet och försämrade reologiska egenskaper.

I luftvägsepitel krävs CFTR för att upprätthålla ett tillräckligt djupt vätskeskikt kring cilierna. Vid CFTR-brist minskar detta ytskikt, cilierna kan inte sträckas och arbeta normalt och den mukociliära transporten försämras. Segt, vidhäftande slem ansamlas och obstruerar små och medelstora luftvägar.

Lungskada och kronisk inflammation

Slemstagnationen skapar förutsättningar för bakteriell kolonisation och återkommande eller kroniska infektioner. Vanliga mikroorganismer i luftvägssekret är Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae och Pseudomonas aeruginosa. Vid långvarig infektion kan P. aeruginosa utveckla en mukoid fenotyp genom produktion av alginat, vilket gynnar bakteriens fortlevnad och är förknippat med sämre prognos.

Infektion och slemobstruktion driver en uttalad neutrofil inflammation. Frisättning av proteaser och oxidanter orsakar vävnadsskada, ombyggnad av luftvägarna och bronkiektasier. Makrofager och andra vävnadsbundna celler bidrar genom produktion av proinflammatoriska cytokiner. Inflammation kan förekomma tidigt, möjligen även före påvisbar bakteriell infektion. Avvikande sammansättning av luftvägarnas ytvätska, inklusive lågt pH, kan dessutom försämra den lokala bakterieavdödningen.

Patofysiologi i andra organ

Samma grundmekanism, otillräckligt hydrerat sekret med gångobstruktion och efterföljande vävnadsskada, återkommer i flera organsystem:

• Bukspottkörtel: Segt sekret obstruerar utförsgångarna och hindrar pankreasenzymer från att nå duodenum. Följden blir exokrin pankreasinsufficiens, malabsorption och brist på fettlösliga vitaminer. Fortskridande fibros, fettinlagring och förlust av acinär vävnad kan även skada de endokrina cellerna och bidra till CF-relaterad diabetes.
• Lever och gallvägar: Obstruktion av intrahepatiska gallgångar kan leda till fokal biliär fibros, multilobulär cirros och portal hypertension.
• Tarm: Trögflytande tarminnehåll kan orsaka mekoniumileus hos nyfödda och distalt intestinalt obstruktionssyndrom hos äldre.
• Näsa och bihålor: Sekretstagnation bidrar till kronisk bihåleinflammation och näspolyper. Bihålorna kan fungera som reservoar för bakterier som även återfinns i nedre luftvägarna.
• Svettkörtlar: Avvikande salttransport ger ovanligt salt svett och ökar risken för allvarliga saltrubbningar vid kraftig svettning, kräkningar eller diarré.
• Reproduktionsorgan: Hos män ses vanligen tillbakabildning av sädesledarna trots fungerande spermieproduktion. Förändrade sekret i kvinnliga genitalia kan också bidra till nedsatt fertilitet.

Luftvägsinfektioner, inflammation och sinussjukdom

Infektion och inflammation i luftvägarna

Vid cystisk fibros bildas ett förändrat, segt sekret som ansamlas på luftvägarnas yta och täpper till små luftrör. Den försämrade slemtransporten gör sekretet svårt att mobilisera och skapar en miljö där bakterier kan växa. Följden blir återkommande bakteriella infektioner och inflammation i både övre och nedre luftvägarna.

Den fortgående kombinationen av sekretstagnation, infektion och inflammation kan leda till:

• hosta och andningsbesvär
• utveckling och progression av bronkiektasier
• successivt försämrad lungfunktion
• återkommande infektionsförsämringar
• avancerad lungsjukdom med behov av syrgas eller ventilationsstöd
• i slutstadiet behov av lungtransplantation

Luftvägsinfektion är en vanlig anledning till akut kontakt. Bedömningen bör göras med kännedom om patientens individuella grundtillstånd och i samråd med CF-centrum när patienten vårdas vid en annan sjukvårdsinrättning. Vuxna patienter handläggs vanligen primärt av lungläkare, även när den akuta försämringen är en del av en mer komplex sjukdomsbild vid CF.

Infektionsförsämring och vårdnivå

Många patienter sköter intravenös antibiotikabehandling i hemmet. Slutenvård blir aktuell när behandlingen inte kan genomföras säkert i öppenvård eller när infektionen medför tydlig fysiologisk påverkan.

Vid tidigare reaktion på antibiotika ska risken värderas innan behandlingen återinsätts. Om den tidigare reaktionen inte omfattade urtikaria, astma, klåda i munnen eller blodtrycksfall anges risken för äkta IgE-förmedlad allergi som låg, och snabb dosökning kan i vissa fall övervägas under övervakning. Detta ska inte göras vid måttlig eller svår infektionsförsämring. Tidigare blodtrycksfall eller kraftig allmänpåverkan kräver diskussion med CF-läkare och vid behov allergolog.

Akuta symtom som blodhosta, misstänkt pneumotorax, pleurit eller bröstsmärta ska inte rutinmässigt tolkas som en okomplicerad infektionsförsämring utan kräver riktad akut bedömning.

Sekretmobilisering och hyperton natriumklorid

Inhalation av hyperton natriumklorid används för att motverka konsekvenserna av det minskade vätskeskiktet på luftvägarnas yta och den försämrade slemtransporten. Behandlingen förbättrar slemmobiliseringen och lungfunktionen samt minskar antalet luftvägsinfektioner.

Färdigberedda lösningar med 3 % eller 6 % natriumklorid används. Även högre koncentration, exempelvis 7 %, förekommer. Inhalationen ingår i den sekretmobiliserande behandlingen och kombineras med fysioterapeutiska metoder för att underlätta rensning av luftvägarna. Vid svår infektion kan fysioterapin behöva intensifieras under inneliggande vård.

Näsa och bihålor

Övre luftvägarna är ofta påverkade vid CF. Vanliga manifestationer är:

• kronisk bihåleinflammation
• näspolyper
• återkommande bakteriella infektioner i övre luftvägarna

Näsa och bihålor ska därför inkluderas i den kliniska bedömningen, särskilt vid långdragna övre luftvägssymtom eller samtidig försämring i nedre luftvägarna. Bihålesjukdomen är en del av den samlade luftvägsmanifestationen och bör handläggas i samverkan med CF-verksamheten.

Pankreasskada, malabsorption och nutritionsbrist

Exokrin pankreasinsufficiens

Det sega sekretet vid cystisk fibros kan blockera pankreasutförsgångarna så att matsmältningsenzymer inte når tarmen. Fortsatt skada med fibros och fettomvandling leder till exokrin pankreasinsufficiens hos cirka 85 % av personerna med CF. Följden blir bristande spjälkning och absorption, framför allt av fett men även av protein och större mängder kolhydrater. Detta kan ge buksmärta, näringsförluster via tarmen, dålig viktuppgång eller viktnedgång och brist på fettlösliga vitaminer och essentiella fettsyror.

Pankreasinsufficiens är inte den enda orsaken till malabsorption. Vid kvarstående nutritionsproblem trots pankreasenzymbehandling ska även följande övervägas:

• otillräcklig dosering eller felaktigt intag av pankreasenzymer
• gallsaltsmalabsorption efter resektion av den distala tunntarmen, exempelvis efter operation för mekoniumileus
• CF-relaterad levercirros
• CF-relaterad diabetes
• celiaki eller laktosintolerans
• tidigare tarmkirurgi med sammanväxningar eller annan postoperativ påverkan

Pankreatit ses i princip inte hos patienter med pankreasinsufficiens. Den förekommer däremot hos patienter med bibehållen pankreasfunktion och kan föregå utveckling av pankreasinsufficiens.

Pankreasenzymbehandling

Pankreasenzymer ska tas tillsammans med måltider och annan föda som innehåller fett. Behovet varierar betydligt mellan patienter och dosen anpassas efter mängden fett i maten, kroppsvikt, symtom och nutritionsutveckling.

Med optimal enzymsubstitution kan cirka 90–95 % av fettintaget absorberas, jämfört med 97–100 % hos en frisk person. Viss förlust via tarmen kan således kvarstå även vid välfungerande behandling.

Frukt, fruktjuice, saft, nyponsoppa, kräm och isglass kan vanligen intas utan enzymer. Enzymer behövs däremot till all fettinnehållande föda, inklusive näringsdrycker och enteral nutrition. Vid sondmatning ska sondnäring och enzymtillförsel anpassas. Om patienten kan svälja kan pankreasenzymkapseln öppnas och granulatet blandas med exempelvis äppelmos, yoghurt eller äppeljuice. Granulatet lämpar sig inte för tunna sonder, varför en grov sond kan behövas.

Vid otillräcklig effekt kan protonpumpshämmare övervägas. Minskad bikarbonatsekretion vid CF medför sämre neutralisering av surt maginnehåll i tarmen, och syradämpning kan därför öka enzymbehandlingens effekt.

Nutritionsbehandling

Energibehovet påverkas främst av graden av malabsorption, fysisk aktivitet och lungsjukdomens svårighetsgrad. Vid infektion kan det basala energibehovet öka till 200 %. Följ viktutveckling, matintag och avföringens mängd och utseende samt bedöm om enzymdosen motsvarar födointaget.

Nutritionsbehandlingen omfattar:

• allsidig, energität kost
• tillskott av fettlösliga vitaminer A, D och E, samt vitamin K vid behov
• extra fett eller olja vid otillräckligt energiintag
• uppmärksamhet på brist på essentiella fettsyror
• näringsdrycker vid otillräckligt peroralt intag
• enteral nutrition via nasogastrisk sond eller gastrostomi när kosten inte räcker
• parenteral nutrition som stöd när enteral tillförsel är olämplig eller otillräcklig

Dietist bör involveras vid viktnedgång, otillräcklig viktuppgång, infektion med kraftigt ökat energibehov eller behov av enteral eller parenteral nutrition. Vid samtidig CF-relaterad diabetes ska nutritionsbehovet vid CF prioriteras framför en konventionellt energireducerad diabeteskost. Insulin kan behövas i samband med intravenöst eller enteralt näringstillskott.

CF-relaterad diabetes

Sjukdomsbild och klinisk betydelse

CF-relaterad diabetes mellitus, CFRD, är en vanlig komplikation framför allt vid CF med pankreasinsufficiens och förekommer hos cirka 25–30 % av vuxna. Ytterligare omkring 35 % har nedsatt glukostolerans. Tillståndet orsakas huvudsakligen av inflammation, fibros och fettomvandling i pankreas med sekundär påverkan på de insulinproducerande ö-cellerna. Det finns även hållpunkter för en primär CFTR-relaterad defekt i ö-cellerna.

Den metabola bilden ligger mellan typ 1- och typ 2-diabetes:

• Relativ insulinbrist med successivt minskad insulinproduktion.
• Fördröjd insulinfrisättning, vilket kan ge uttalade glukosstegringar efter måltid.
• Endast låggradig perifer insulinresistens.
• Avsaknad av ö-cellsantikroppar.
• Ketoacidos förekommer i princip aldrig.

Debuten är vanligen smygande. Misstänk CFRD vid dålig viktuppgång eller viktnedgång och ökade infektionssymtom trots intensifierad CF-behandling. Tillståndet kan också debutera i samband med graviditet, intravenös nutrition eller sondnäring. Infektionsförsämring och kortisonbehandling kan försämra glukoskontrollen.

CFRD är förenad med sämre prognos och snabbare försämring av lungsjukdomen. Behandling bör därför inledas tidigt. Till skillnad från annan diabetes ligger fokus initialt främst på att begränsa långsiktiga lungkomplikationer, snarare än på makro- och mikrovaskulära komplikationer.

Screening och diagnostik

HbA1c och fasteglukos är inte tillräckligt känsliga som screeningmetoder. Oral glukosbelastning görs från 10 års ålder i samband med årskontroll:

• Vartannat år som rutin hos patienter med pankreasinsufficiens.
• Varje år om föregående belastning visat patologiskt värde efter en eller två timmar.
• Vid klinisk misstanke om utveckling av CFRD.

Vid kapillär glukosbelastning används följande kategorier:

Diagnoskriterier för CFRD anges enligt följande, med venösa respektive kapillära gränser:

• 2-timmarsglukos vid glukosbelastning >11,0 respektive 12,2 mmol/L.
• Fasteglukos >7,0 respektive 6,1 mmol/L vid minst två tillfällen.
• Fasteglukos över dessa gränser tillsammans med tillfälligt uppmätt glukos >11,1 respektive 12,2 mmol/L.
• Tillfälligt uppmätt glukos över dessa gränser vid minst två tillfällen.

Behandling och nutrition

Insulin är förstahandsbehandling. Det kan även behövas vid nedsatt glukostolerans i samband med intravenös eller enteral nutrition. Behandlingen kan vara svår att styra eftersom försämrad matsmältning ger ojämnt upptag från tarmen och insulinbehovet varierar vid infektioner och kortisonbehandling.

Kontinuerlig glukosmätning med FreeStyle Libre underlättar behandlingen avsevärt och bör erbjudas. Vid inneliggande vård ska det alltid klargöras om patienten eller personalen ansvarar för glukosmätning, och samtliga värden ska dokumenteras.

DPP-4-hämmare, exempelvis sitagliptin, har i rapporter visat god effekt som enda behandling eller tillsammans med insulin för att jämna ut glukosstegringar. Sulfonureider är inte lämpliga.

Nutritionsbehovet vid CF ska prioriteras framför traditionell diabeteskost. Undvik onödiga snabba kalorier, men begränsa inte den energitäta CF-kosten så att näringsstatus försämras. Dietist bör medverka. Vid fetthaltig enteral nutrition krävs fortsatt pankreasenzymsubstitution. Det saknas evidens för profylaktisk statinbehandling vid CF, där blodfetterna vid pankreasinsufficiens vanligen är låga eller normala. Statin kan övervägas vid särskilda skäl efter noggrann bedömning av läkemedelsinteraktioner.

Lever-, gallvägs- och tarmsjukdom

Lever och gallvägar

CF kan ge lever- och gallvägskomplikationer. CF-relaterad levercirros är ovanlig men potentiellt allvarlig och kan kompliceras av esofagusvaricer. Levercirros kan också bidra till malabsorption och försämrad näringsstatus. Patienter med känd leversjukdom behöver därför följas samordnat med CF-centrum.

Gallsten ingår i differentialdiagnostiken vid akut buksmärta hos patienter med CF. Symtombilden får inte automatiskt tillskrivas förstoppning eller distalt intestinalt obstruktionssyndrom, DIOS. Vid akut smärta ska gallvägssjukdom värderas tillsammans med andra CF-relaterade och allmänna bukdiagnoser.

Efter tarmresektion på grund av mekoniumileus eller DIOS kan gallsaltsmalabsorption bidra till fortsatt malabsorption. Detta bör beaktas om näringsproblem kvarstår trots i övrigt adekvat behandling.

Mekoniumileus och tarmobstruktion

CF kan debutera redan under nyföddhetsperioden med mekoniumileus. Även senare i livet finns ökad risk för subileus och ileus genom att segt tarminnehåll orsakar partiellt eller fullständigt stopp, vanligen i distala ileum och/eller proximala tjocktarmen. Tidigare operation, exempelvis för mekoniumileus, är en riskfaktor för senare DIOS.

DIOS förekommer i princip endast hos patienter med pankreasinsufficiens. Tillståndet orsakas av att osmält fett och segt tarminnehåll ansamlas i distala ileum eller proximala tjocktarmen och bildar en plugg. Ett tjockt slemlager som sitter fast i slemhinnans kryptor bidrar till obstruktionen.

Kliniskt kan DIOS ge buksmärta och tecken på subileus eller ileus. Tillståndet kan misstolkas som appendicit. Viktigt är att uttalade symtom och DIOS kan förekomma utan tydlig förstoppningsbild.

Utredning vid akut buksmärta

Vid akut buksmärta ska differentialdiagnostiken hållas bred:

Buköversikt eller CT buk kan visa förstoppningsbild i högerkolon eller en plugg i distala ileum, med eller utan subileus- eller ileusbild. Bilddiagnostiken måste dock vägas samman med kliniken eftersom avsaknad av uttalad förstoppningsbild inte utesluter DIOS.

Behandling av DIOS

Vid lindriga, välkända symtom utan kräkningar kan patienter som tidigare haft DIOS ibland påbörja egen behandling med makrogol, Klyx, acetylcystein i brustablettform och/eller Laxabon enligt sin etablerade plan. En beskriven behandlingsordning är Laxabon 4 liter peroralt under högst 4 timmar. Laxabon är isotont, absorberas inte från tarmen och räknas inte in i vätskebalansen.

Vid konstaterad subileus eller ileus hos barn kan kolonlavemang med Gastrografin och acetylcystein användas för att lösa fekalompluggen. Gastrografin är hyperosmolärt och drar in vätska i tarmen, vilket kan lossa pluggen från tarmväggen. I vissa fall kan Gastrografin även ges peroralt. Kirurgi bör om möjligt undvikas vid DIOS.

Vid kräkningar, tilltagande smärta, misstänkt komplett ileus eller oklar diagnos krävs akut sjukhusbedömning. Om patienten vårdas utanför sitt ordinarie centrum bör CF-centrumet kontaktas för gemensam handläggning.

Kliniska fynd som bör väcka misstanke om CF

CF bör övervägas när en patient har långvariga eller återkommande symtom från flera organsystem, framför allt luftvägarna och magtarmkanalen. Organmanifestationerna och svårighetsgraden varierar, varför avsaknad av en klassisk, uttalad sjukdomsbild inte utesluter CF. Misstanken stärks särskilt när bronkiektasier, kronisk sinussjukdom eller upprepade luftvägsinfektioner förekommer tillsammans med malabsorption, låg viktuppgång, tarmsjukdom eller saltrubbning.

Luftvägar och bihålor

Följande fynd bör föranleda övervägande av CF:

• Långvarig eller återkommande hosta, särskilt med slemproduktion.
• Upprepade bakteriella infektioner i övre eller nedre luftvägarna.
• Återkommande perioder med ökad hosta och ökad mängd slem.
• Bronkiektasier, särskilt när orsaken är oklar.
• Kronisk bihåleinflammation.
• Näspolyper.
• Tilltagande andningsbesvär eller fortskridande försämring av lungfunktionen.
• Hemoptys, pleurit, bröstsmärta eller pneumotorax i en klinisk bild med kronisk luftvägssjukdom.

Vid CF kan en betydande infektion och inflammation i bronkväggarna föreligga utan feber, tydlig CRP-stegring eller omfattande förändringar på lungröntgen. Normalt CRP eller diskreta röntgenfynd bör därför inte avfärda misstanken hos en patient med återkommande luftvägssymtom eller försämrad spirometri.

Magtarmkanal och nutrition

Manifestationer från magtarmkanalen och näringsrelaterade manifestationer kan vara framträdande och ibland dominera sjukdomsbilden. Misstänk CF vid:

• Dålig viktuppgång eller viktnedgång, särskilt trots tillräckligt eller ökat energiintag.
• Kliniska tecken på försämrat näringsupptag eller annan malabsorption.
• Återkommande buksmärtor i kombination med luftvägssjukdom.
• Pankreasinsufficiens eller behov av behandling med pankreasenzymer.
• Mekoniumileus under nyföddhetsperioden eller tidigare operation med resektion av distala tunntarmen på denna grund.
• Återkommande eller komplicerad förstoppning.
• Distalt intestinalt obstruktionssyndrom, DIOS, med ansamling av tarminnehåll i distala ileum eller proximala kolon.
• Episoder med subileus eller ileus utan annan tillräcklig förklaring.

Pankreatit kan vara ett tecken hos patienter med bevarad pankreasfunktion och kan föregå utvecklingen av pankreasinsufficiens. Däremot förekommer pankreatit i princip inte hos patienter som redan har pankreasinsufficiens. Även gallsten och gastroesofageal reflux är vanligare vid CF, men är isolerat ospecifika fynd.

Endokrina, hepatiska och metabola tecken

När den samlade bilden är viktigast

Enskilda fynd som hosta, bihåleinflammation, förstoppning eller låg vikt är vanliga och ospecifika. Misstanken om CF blir starkare vid kombinationer över organsystem, exempelvis bronkiektasier och pankreasinsufficiens, kronisk bihåleinflammation och malabsorption, eller återkommande luftvägsinfektioner tillsammans med DIOS eller saltrubbning. CF hos ett syskon stärker misstanken ytterligare. Vid en sådan klinisk bild bör CF övervägas även om patienten tidigare haft få symtom eller om manifestationerna varit relativt lindriga.

Svettprov med pilokarpin: metod och gränsvärden

Indikation och diagnostisk roll

Svettprov är vanligen förstahandsundersökning vid misstanke om cystisk fibros. Testet används för att påvisa bristande CFTR-funktion och ska bedömas tillsammans med minst en klinisk eller ärftlig utgångspunkt:

• typiska symtom på cystisk fibros
• cystisk fibros hos syskon
• positiv nyföddhetsscreening

Ett svettprov är således en del av den samlade diagnostiken, inte ett fristående diagnostiskt kriterium. Vid stark klinisk misstanke kompletteras utredningen med genetisk analys. Andra metoder för att undersöka CFTR-funktionen, exempelvis potentialskillnad över näs- eller tarmslemhinna, används inte i svensk rutinsjukvård men finns tillgängliga vid CF-center i Stockholm. Diagnosen cystisk fibros ska alltid bekräftas vid ett CF-center.

Pilokarpinjontofores och uppsamling av svett

Vid undersökningen stimuleras svettbildningen med pilokarpinjontofores. Ett svettstimulerande ämne, pilokarpin, förs in i huden med hjälp av svag elektrisk ström. Den framkallade svetten samlas därefter upp för analys.

Uppsamlingsstället väljs efter patientens storlek:

• På vuxna och större barn används armarnas insidor.
• På mindre barn används låren.

Med Macroduct-systemet samlas svetten i en platt plastspiral med en diameter på cirka 5 cm. Undersökningen tar drygt en timme. Den är smärtfri, men patienten kan uppleva övergående sveda eller stickningar under stimuleringen.

Remiss skickas till det laboratorium som utför svettprovet. Lokalt vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset skickas allmänremiss till Klinisk kemi vid Drottning Silvias barnsjukhus/Östra.

Analysmetoder

Flera metoder för analys av svett används eller har använts. Metoderna skiljer sig åt både i fråga om vad som mäts och om undersökningen är avsedd för screening eller diagnostisk analys.

Macroduct möjliggör således en stegvis bedömning. Konduktiviteten avläses först som screening. Om screeningresultatet är förhöjt kan samma prov användas för kvantitativ analys av både insamlad svettmängd och kloridhalt. Det är viktigt att skilja ett konduktivitetsresultat från en kvantitativ kloridbestämning, eftersom resultaten bygger på olika mätprinciper och inte ska betraktas som utbytbara.

Gränsvärden och tolkning

Numeriska gränsvärden ska tillämpas enligt det analyserande laboratoriets aktuella metodspecifika provtagnings- och svarsrutiner. Ett gränsvärde för konduktivitet ska inte användas som om det vore ett gränsvärde för kvantitativ svettklorid. Remissvar måste därför läsas tillsammans med uppgift om analysmetod.

Den praktiska gränsen för fortsatt analys i Macroduct-systemet är:

• Inte förhöjd konduktivitet: screeningresultatet bedöms enligt laboratoriets metodspecifika gränser.
• Förhöjd konduktivitet: gå vidare med kvantitativ analys av svettmängd och kloridhalt i samma prov.

Ett avvikande resultat ska bedömas i förhållande till den kliniska misstanken och övrig diagnostik. Vid stark misstanke om cystisk fibros ska utredningen inte avslutas enbart utifrån ett screeningresultat. Genetisk analys och bedömning vid CF-center är då centrala. Även när svettprovet talar för bristande CFTR-funktion ska den slutliga diagnosen bekräftas vid CF-center.

Genetisk diagnostik och samlad diagnosbedömning

När genetisk analys ska utföras

Genetisk analys av CFTR-genen är aktuell när den kliniska misstanken om cystisk fibros kvarstår eller är stark, särskilt efter inledande svettprov. Svettprov är vanligen det första diagnostiska steget, medan gentest används för att påvisa en genetisk grund till bristande CFTR-funktion.

Utgångspunkten för diagnostiken ska vara minst ett av följande:

• typiska symtom förenliga med cystisk fibros
• cystisk fibros hos ett syskon
• positiv nyföddhetsscreening, även om sådan screening enligt underlaget inte används i Sverige

Den kliniska eller ärftliga utgångspunkten ska kombineras med en undersökning som visar bristande CFTR-funktion. Detta kan göras med svettprov, genetisk analys eller fysiologisk mätning av salttransport. Gentestet ska därför inte bedömas isolerat från patientens symtom, familjeanamnes och övriga undersökningsresultat.

Diagnostiska komponenter

Samlad tolkning

Diagnosen cystisk fibros bygger på en kombination av klinisk eller ärftlig utgångspunkt och objektivt påvisad bristande CFTR-funktion. Den diagnostiska modellen kan uttryckas som:

1. Fastställ att det finns typiska symtom, cystisk fibros hos syskon eller positiv nyföddhetsscreening.
2. Utför i första hand svettprov.
3. Gå vidare med genetisk analys när misstanken är stark.
4. Överväg kompletterande fysiologisk mätning av salttransport om den samlade bedömningen fortfarande är oklar.
5. Låt alltid ett CF-centrum bekräfta diagnosen.

Resultaten måste vägas samman. Ett fynd i en enskild undersökning ersätter inte bedömningen av den kliniska helheten. På motsvarande sätt ska kvarstående klinisk misstanke inte avfärdas enbart för att den inledande diagnostiken inte har gett ett entydigt besked. Vid resultat som inte stämmer överens med symtombilden bör patienten diskuteras med eller remitteras till CF-centrum för ställningstagande till fortsatt diagnostik.

Kompletterande mätning av CFTR-funktion

Utöver svettprov och genetisk analys kan CFTR-funktionen bedömas genom mätning av potentialskillnaden över näs- eller tarmslemhinnan. Metoderna undersöker avvikande salttransport över epitelet och kan bidra när sedvanliga undersökningar inte ger en tydlig samlad diagnos.

Dessa mätningar används inte i rutinsjukvård. De finns enligt underlaget tillgängliga vid Stockholm CF-center. Behovet ska därför bedömas i samråd med CF-specialist och framför allt övervägas när kliniska fynd, svettprov och genetisk analys inte ger ett samstämmigt resultat.

Bekräftelse vid CF-centrum

Den slutliga diagnosen ska alltid bekräftas vid ett CF-centrum. Centrumets uppgift är att bedöma om patientens kliniska bild och de objektiva fynden tillsammans uppfyller förutsättningarna för cystisk fibros samt att avgöra om ytterligare funktionsdiagnostik behövs. Detta är särskilt viktigt vid atypisk sjukdomsbild, oklara undersökningsresultat eller bristande överensstämmelse mellan svettprov, genetisk analys och kliniska fynd.