Virala hemorragiska febrar: diagnostik, smittskydd och behandling

Sammanfattning

Virala hemorragiska febrar är en heterogen grupp zoonotiska eller vektorburna virusinfektioner. Till gruppen hör bland annat ebola, marburgfeber, lassafeber, Krim-Kongo hemorragisk feber, sydamerikanska arenavirusinfektioner, Rift Valley-feber, gula febern, svår dengue och hantavirusinfektion. Alla orsakar inte blödning, och frånvaro av hemorragiska manifestationer utesluter inte allvarlig infektion. Den kliniskt viktigaste varningssignalen i Sverige är akut febersjukdom efter relevant resa eller exponering under de senaste 21 dagarna, särskilt vid kontakt med sjuka personer, kroppsvätskor, sjukvård, begravningsritualer, gnagare, fladdermöss, fästingar eller djurblod.

Vid misstanke om en högkonsekvensinfektion ska patienten omedelbart avskiljas. Begränsa antalet exponerade, undvik onödiga provtagningar och kontakta infektionsbakjour, klinisk mikrobiologi och smittskyddsläkare innan transport eller provhantering. Diagnosen bekräftas vanligen med nukleinsyrapåvisning. Ett tidigt negativt prov kan behöva upprepas. Parallellt måste vanliga och behandlingsbara orsaker, framför allt malaria och bakteriell sepsis, diagnostiseras och behandlas.

Behandlingen bygger på tidig organstödjande vård med noggrann vätske-, elektrolyt- och glukosbehandling. Vid ebola orsakad av Zaire ebolavirus minskar de monoklonala antikropparna ansuvimab och atoltivimab, maftivimab och odesivimab mortaliteten och ska ges så tidigt som möjligt [1,2]. För marburgfeber, gula febern, dengue, Rift Valley-feber och hantavirusinfektion saknas etablerad specifik antiviral behandling. Ribavirin används i vissa riktlinjer vid lassafeber och ibland vid Krim-Kongo hemorragisk feber, men evidensen är osäker och behandlingen ska beslutas i samråd med nationell expertis [3,4].

Bakgrund och epidemiologi

Definition och klinisk avgränsning

Begreppet viral hemorragisk feber beskriver inte en enhetlig sjukdom. Det omfattar höljeförsedda RNA-virus från flera virusfamiljer som kan orsaka systemisk febersjukdom, endotelpåverkan, kapillärläckage, trombocytopeni, koagulopati och multiorgansvikt. Blödning är ofta ett sent och prognostiskt ogynnsamt fynd, inte ett krav för diagnos.

Ur svensk klinisk synvinkel är det praktiskt att skilja mellan:

1. Högkonsekvensinfektioner med risk för person till person-smitta, framför allt ebola, marburgfeber, lassafeber, Krim-Kongo hemorragisk feber och sydamerikanska arenavirusinfektioner.
2. Främst vektorburna eller zoonotiska infektioner utan normal person till person-smitta, exempelvis dengue, gula febern, Rift Valley-feber och de flesta hantavirusinfektioner.
3. Hantavirus av Andes-typ, som är ett undantag eftersom person till person-smitta har dokumenterats [5].

Denna skillnad styr isoleringsnivå, kontaktspårning och skydd för sjukvårdspersonal. Vid oklar etiologi ska initial handläggning utgå från den mest smittsamma rimliga differentialdiagnosen.

Viktiga virus och exponeringar

Filovirusutbrott börjar vanligen med en zoonotisk introduktion, följd av smitta genom direkt kontakt med blod, avföring, kräkning, urin, saliv, bröstmjölk, sädesvätska eller andra kroppsvätskor. Luftburen smitta mellan människor har inte visats vara en vanlig naturlig smittväg. Ebola kan däremot kvarstå i immunologiskt skyddade vävnader och i sällsynta fall överföras sexuellt långt efter tillfrisknandet [7].

Lassafeber är den vanligaste importerade högkonsekventa hemorragiska febern i länder utanför endemiskt område. En systematisk genomgång fann 36 primära importerade fall under 50 år, med två sekundärfall. Diagnosen var ofta fördröjd och antalet kontakter därför stort [8].

Krim-Kongo hemorragisk feber har ett geografiskt utbredningsområde som i stort följer Hyalomma-fästingarnas förekomst. Autochtona fall har inträffat i Spanien, vilket visar att exponering inom Europa inte utesluter diagnosen [9].

Dengue har en helt annan omfattning än de övriga infektionerna, med hundratals miljoner infektioner globalt per år. De flesta fall är lindriga, men sekundär infektion med en annan serotyp ökar risken för svår dengue [10].

Inkubationstid

Inkubationstiden är oftast högst 21 dagar. Detta är grunden för exponeringsefterforskning och kontaktuppföljning vid ebola, marburgfeber och lassafeber. Kortare intervall är vanliga vid Krim-Kongo hemorragisk feber, dengue, gula febern och Rift Valley-feber.

Patofysiologi

Den gemensamma kliniska nämnaren är störd kärlbarriär och hemostas, men mekanismen varierar. Filovirus infekterar bland annat mononukleära fagocyter och dendritiska celler. Omfattande virusreplikation, dysreglerat medfött immunsvar, cytokinpåslag, vävnadsfaktoraktivering och endoteldysfunktion kan leda till kapillärläckage, hypovolemi, disseminerad intravasal koagulation och multiorgansvikt [7].

Vid lassafeber och Krim-Kongo hemorragisk feber bidrar hög virusmängd, leverpåverkan, trombocytopeni och endotelaktivering till koagulopati. Uttalad blödning kan uppträda trots att klassisk disseminerad intravasal koagulation inte alltid kan dokumenteras.

Hantavirus infekterar endotel utan omfattande cytolys. Immunmedierad ökning av kärlpermeabiliteten är central. Vid hemorragisk feber med renalt syndrom drabbas framför allt njurens mikrocirkulation, medan hantavirusorsakat kardiopulmonellt syndrom domineras av lungödem, chock och myokarddepression [5,11].

Vid svår dengue uppstår ett övergående kapillärläckage som ofta sammanfaller med defervescensen. Hematokrit stiger samtidigt som trombocyterna sjunker. Sekundär infektion kan genom antikroppsberoende förstärkning öka virusupptag och inflammatorisk aktivering [10]. Vätskebehandlingen måste därför titreras tätt. Både otillräcklig behandling under läckagefasen och övervätskning när kärlbarriären återhämtas kan vara livshotande.

Klinisk bild

Gemensam tidig bild

Den tidiga sjukdomsbilden är ospecifik:

• feber eller anamnes på feber
• uttalad sjukdomskänsla och trötthet
• huvudvärk
• myalgi och artralgi
• halsont
• buksmärta
• illamående, kräkningar eller diarré
• konjunktival injektion
• ibland utslag

Blödning förekommer bara hos en andel av patienterna och uppkommer ofta efter flera dagars sjukdom. Tidig diagnos måste därför baseras på kombinationen av klinik och epidemiologisk exponering, inte på väntan på petekier eller slemhinneblödning.

Ebola och marburgfeber

Ebola börjar vanligen abrupt med feber, svaghet, huvudvärk och muskelvärk. Efter några dagar dominerar ofta gastrointestinal sjukdom med stora diarrévolymer, kräkningar och buksmärta. Hypovolemi, hypokalemi, hypokalcemi, hypoglykemi, akut njurskada, hepatocellulär skada, encefalopati och chock kan följa. Klinisk blödning är mindre vanlig än benämningen hemorragisk feber antyder [7].

Hög virusmängd, förhöjt kreatinin och kraftigt förhöjda aminotransferaser är ogynnsamma prognostiska markörer. I PALM-studien var mortaliteten 76,1 procent vid hög virusmängd, definierad som PCR Ct-värde högst 22, jämfört med 18,8 procent vid lägre virusmängd [1].

Marburgfeber liknar ebola med akut febersjukdom, gastrointestinala symtom, utslag, blödning och multiorgansvikt. Fallfataliteten har varierat kraftigt mellan utbrott. Det finns ingen klinisk metod att säkert skilja marburgfeber från ebola [12].

Lassafeber

Majoriteten av infektionerna uppskattas vara asymtomatiska eller lindriga. Svår sjukdom börjar ofta gradvis med feber, svaghet, huvudvärk, halsont, hosta, bröstsmärta, illamående, kräkningar och buksmärta. Faryngeala exsudat, ansikts- eller halssvullnad, pleuravätska, hypotension, encefalopati och blödning talar för svår sjukdom.

I en systematisk genomgång av laboratoriebekräftade fall var feber, huvudvärk, kräkningar och buksmärta vanliga. Fallfataliteten bland rapporterade laboratoriebekräftade fall var cirka 30 procent, men materialet var selekterat mot sjukhusvårdade och svåra fall [3]. Sensorineural hörselnedsättning kan utvecklas under konvalescensen och behöver inte korrelera med den akuta sjukdomens svårighetsgrad.

Graviditet, särskilt tredje trimestern, innebär stor risk. En metaanalys uppskattade mödramortaliteten till 33,7 procent och relativ risk för död till 2,86 jämfört med icke-gravida kvinnor, men underlaget var heterogent och huvudsakligen observationellt [13].

Krim-Kongo hemorragisk feber

Sjukdomen börjar ofta abrupt med feber, svår huvudvärk, ryggvärk, myalgi och gastrointestinala symtom. Efter några dagar kan petekier, ekkymoser, epistaxis, gingival blödning, hematemes, melena, vaginal blödning och blödning från insticksställen tillkomma. Leukopeni, snabbt sjunkande trombocyter, förhöjda aminotransferaser och laktatdehydrogenas samt förlängda koagulationstider är typiska laboratoriefynd [9,14].

Risken för vårdrelaterad smitta är särskilt stor under den hemorragiska fasen, vid nålstick och när skyddsutrustning förorenas av blod.

Dengue

Symtomatisk dengue delas kliniskt in i dengue utan varningstecken, dengue med varningstecken och svår dengue. Kritisk försämring inträffar ofta när febern sjunker, vanligen omkring sjukdomsdag 3 till 7.

Varningstecken:

• svår eller tilltagande buksmärta
• ihållande kräkningar
• slemhinneblödning
• klinisk vätskeansamling
• letargi eller rastlöshet
• leverförstoring
• stigande hematokrit tillsammans med snabbt sjunkande trombocyter

Svår dengue föreligger vid något av följande:

• uttalat plasmaläckage med chock eller andningspåverkan
• svår blödning
• allvarlig organpåverkan, exempelvis hepatit med mycket höga transaminaser, encefalopati, myokardit eller njursvikt

Klinisk vätskeansamling, kräkningar, buksmärta och slemhinneblödning under feberfasen är associerade med progression till svår dengue. Diabetes, njursjukdom, hypertoni och hjärt-kärlsjukdom ökar också risken [15].

Gula febern

Efter en initial febril fas kan patienten förbättras kortvarigt. En mindre andel går därefter in i en toxisk fas med återkommande feber, ikterus, kräkningar, njursvikt, encefalopati, koagulopati och blödning. Relativ bradykardi kan förekomma. Vaccinationsanamnes är central men utesluter inte diagnosen helt. Importerade fall hos ovaccinerade resenärer har hög mortalitet [16].

Hantavirusinfektion

Puumalavirus, som förekommer i Sverige, orsakar vanligen nephropathia epidemica, en relativt mild form av hemorragisk feber med renalt syndrom. Typiska fynd är feber, huvudvärk, buk- eller ryggsmärta, övergående synpåverkan, trombocytopeni, proteinuri, hematuri och akut njurskada. Oligurisk njursvikt kan följas av uttalad polyuri.

Hantavirusorsakat kardiopulmonellt syndrom i Amerika börjar med feber och myalgi men kan snabbt övergå i hypoxemi, bilaterala lunginfiltrat, chock och hjärtsvikt. Tidig intensivvårdsöverföring är avgörande [5].

Rift Valley-feber

De flesta infektioner är lindriga och influensaliknande. Mindre än 5 procent av symtomatiska patienter utvecklar komplicerad sjukdom med hepatit, blödning, encefalit eller retinit. Encefalit och retinit kan debutera fördröjt efter att den akuta febern har gått tillbaka. Makulär retinit kan orsaka permanent synförlust [6].

Utredning och diagnostik

Omedelbar riskbedömning

Anamnesen ska tas utan att utsätta fler personer än nödvändigt. Fråga specifikt om följande under relevant inkubationstid:

• länder, regioner och datum för resan
• kända pågående utbrott
• arbete eller besök i sjukvård
• vård av sjuk eller avliden person
• deltagande i begravningsritual
• kontakt med blod, kräkning, diarré, urin eller andra kroppsvätskor
• nålstick eller slemhinneexponering
• kontakt med gnagare, fladdermöss eller primater
• fästingbett eller hantering av fästingar
• slakt, djurförlossning eller kontakt med djurblod
• myggexponering och vaccination mot gula febern
• sexuell kontakt med person som nyligen tillfrisknat från ebola
• insjuknandedatum och läkemedel, särskilt NSAID och antikoagulantia

En patient med relevant exponering och förenliga symtom ska betraktas som misstänkt fall tills expertbedömning har gjorts. Varken frånvaro av feber vid triage, normala trombocyter tidigt eller frånvaro av blödning räcker för att avskriva misstanken.

Initial handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Akut febersjukdom<br>och rese- eller exponeringsanamnes"] --> B["Avskilj patienten<br>och begränsa kontakter"]
B --> C["Bedöm exponering<br>under relevant inkubationstid"]
C -->|"Relevant risk"| D["Kontakta infektionsbakjour,<br>mikrobiologi och smittskydd"]
C -->|"Ingen relevant risk"| E["Sedvanlig utredning av<br>feber efter resa"]
D --> F["Planera säker provtagning,<br>transport och vårdnivå"]
F --> G["Virus-PCR och parallell<br>malaria- och sepsisutredning"]
G -->|"Positivt prov"| H["Fortsatt högisoleringsvård<br>och specifik behandling"]
G -->|"Tidigt negativt prov"| I["Ompröva provtid och risk<br>upprepa prov vid behov"]
I -->|"Kvarstående misstanke"| F
I -->|"Misstanke avskriven"| J["Avsluta särskilda åtgärder<br>efter expertbeslut"]

Laboratorieprover

Provtagning ska planeras med mottagande laboratorium. Pneumatisk rörpost ska inte användas. Antalet prov begränsas initialt till vad som påverkar handläggningen. Patientnära analysutrustning kan behövas inom isoleringsenheten.

Relevanta prover är:

• blodstatus med differentialräkning och trombocyter
• elektrolyter, kreatinin, urea och glukos
• leverstatus, bilirubin, albumin och laktatdehydrogenas
• PK(INR), APTT, fibrinogen och D-dimer
• blodgas och laktat
• blododling
• malariadiagnostik med snabbtest och mikroskopi, upprepad om initialt negativ
• graviditetstest när relevant
• riktad PCR eller serologi för andra differentialdiagnoser

Trombocytopeni, leukopeni, stigande kreatinin, proteinuri, förhöjda aminotransferaser och koagulopati stöder misstanken men är inte specifika.

Virologisk diagnostik

Realtids-RT-PCR på blod är förstahandsmetod under akut sjukdom vid ebola, marburgfeber, lassafeber och Krim-Kongo hemorragisk feber. Testets sensitivitet beror på provtid, virusmängd, provmaterial och metod. Vid mycket tidig provtagning kan viremin ligga under detektionsgränsen. Ett negativt test ska därför bedömas mot insjuknandedatum och exponering, och provet kan behöva upprepas efter 24 till 48 timmar.

Antigenpåvisning kan ge snabbare svar i utbrottsmiljö men ett negativt snabbtest utesluter inte infektion. Virusodling ska inte beställas rutinmässigt och kräver laboratorier med högsta tillämpliga skyddsnivå.

Serologi är mest användbar senare i förloppet eller för retrospektiv diagnostik. IgM kan stödja nylig infektion, medan isolerat IgG ofta speglar genomgången infektion. Korsreaktivitet är ett problem mellan flavivirus, särskilt efter vaccination eller tidigare infektion.

Vid Rift Valley-feber är PCR vanligen mest användbar under den första sjukdomsveckan. IgM tillkommer därefter, och serokonversion i parprov kan bekräfta diagnosen. Vid sena neurologiska eller okulära manifestationer kan PCR i blod redan vara negativ [6].

Vid dengue används vanligen PCR eller NS1-antigen under den första sjukdomsveckan och serologi därefter. Ett negativt NS1-test utesluter inte dengue. Sekundär dengue kan ge tidigt IgG-svar och svagare eller kortvarigare IgM-svar [17].

Hantavirus diagnostiseras oftast serologiskt med IgM och signifikant IgG-svar. PCR har lägre klinisk tillgänglighet och kortare diagnostiskt tidsfönster vid vissa hantavirusinfektioner.

Bilddiagnostik och invasiva procedurer

Transport utanför isoleringsrummet ska minimeras. Portabel röntgen och ultraljud är ofta tillräckliga initialt. Datortomografi, endoskopi, lumbalpunktion och kirurgiska ingrepp genomförs bara om resultatet väntas ändra handläggningen och säkerheten kan upprätthållas.

Intramuskulära injektioner, arteriella punktioner och onödiga centrala infarter bör undvikas vid uttalad trombocytopeni eller koagulopati. Vid nödvändiga ingrepp ska den mest erfarna tillgängliga operatören medverka.

Differentialdiagnoser

Malaria är den viktigaste differentialdiagnosen hos en febril resenär och kan samexistera med viral hemorragisk feber. Malariadiagnostik och empirisk behandling vid stark misstanke får inte fördröjas av isoleringsåtgärder.

Smittskydd och vårdhygien

Initial isolering

Vid misstänkt ebola, marburgfeber, lassafeber eller Krim-Kongo hemorragisk feber ska patienten vårdas i enkelrum med egen toalett och stängd dörr i väntan på specialistbedömning. Patienten ska inte vistas i gemensamt väntrum. Ett luftburet isoleringsrum är särskilt värdefullt om aerosolgenererande procedurer kan bli aktuella, men den huvudsakliga smittrisken är kontakt med infekterade kroppsvätskor.

Följ lokala svenska planer för högkonsekvensinfektion. Kontakta tidigt infektionsbakjour, vårdhygien, klinisk mikrobiologi, smittskyddsläkare och vid behov nationell högisoleringskompetens. Transport ska vara förplanerad. Patienten bör inte själv resa vidare eller använda kollektivtrafik.

Personlig skyddsutrustning

Skyddsutrustningen ska hindra hud- och slemhinnekontakt med blod och andra kroppsvätskor. Exakt utrustning anpassas efter lokalt protokoll, sjukdomsfas och arbetsmoment, men omfattar vanligen:

• vätsketät långärmad skyddsrock eller overall
• dubbla handskar
• vätsketätt förkläde vid risk för stora vätskemängder
• heltäckande ögon- och ansiktsskydd
• andningsskydd enligt riskbedömning, alltid vid aerosolgenererande procedur
• sko- eller stövelskydd enligt lokalt högisoleringsprotokoll

Avtagning innebär ofta större kontaminationsrisk än påtagning. En tränad observatör ska därför läsa varje steg och ingripa vid avvikelse. Personal ska ha praktiskt övat proceduren innan patientkontakt. Cochraneöversikten fann att dubbelhandskar, muntlig stegvis vägledning och strukturerad avtagning sannolikt minskar kontaminering, men evidensen är huvudsakligen baserad på simuleringsstudier och har låg eller mycket låg säkerhet [18]. Ingen enskild skyddsdräkt har visats vara överlägsen i kliniska jämförelser [19].

Kliniska arbetsrutiner

• Utse en samordnande ansvarig läkare och sjuksköterska.
• För en logg över alla som går in i rummet.
• Begränsa personalstyrkan och använd erfaren personal.
• Samla arbetsmoment för att minska antalet inpasseringar.
• Använd säkerhetsprodukter för nålar och kanyler.
• Undvik återförslutning av nålar.
• Placera avfallsbehållare omedelbart tillgängligt.
• Dekontaminera flergångsutrustning enligt validerad rutin.
• Använd dedikerad patientnära utrustning.
• Planera hjärt-lungräddning och andra akuta procedurer i förväg.

Aerosolgenererande procedurer ska begränsas till tydliga indikationer. Intubation bör utföras av den mest erfarna operatören med videolaryngoskopi om möjligt. Undvik manuell ventilation och onödiga frånkopplingar av ventilatorsystemet.

Exponerad personal och kontaktspårning

Efter nålstick, stänk mot slemhinna eller oskyddad kontakt med kroppsvätska ska arbetet omedelbart avbrytas. Hud tvättas med tvål och vatten. Slemhinnor sköljs rikligt med vatten eller fysiologisk koksaltlösning. Händelsen rapporteras omedelbart till infektionsspecialist, arbetsledning, vårdhygien och smittskydd.

Exponeringen riskklassificeras utifrån:

• typ och mängd kroppsvätska
• inokulations- eller kontaktväg
• skyddsutrustning och eventuella avvikelser
• sjukdomsfas och virusmängd hos indexpatienten
• om indexdiagnosen är laboratoriebekräftad

Kontakter till ebola, marburgfeber och lassafeber följs vanligen i 21 dagar efter sista möjliga exponering. Symtomatiska kontakter ska inte själva uppsöka en mottagning utan först ringa den utsedda kontaktvägen.

Postexpositionsprofylax efter ebolaexponering är ett expertbeslut. Vaccination kan vara aktuell mot Zaire ebolavirus, och antivirala eller antikroppsbaserade strategier har använts i särskilda situationer, men underlaget är begränsat [20]. Ringvaccination med rVSV-ZEBOV gav mycket högt skydd från dag 10 efter vaccination i ett klusterrandomiserat utbrottsförsök [21]. Vaccinet skyddar inte mot alla ebolavirusarter eller mot marburgvirus.

Avfall, tvätt och avliden patient

Blod, avföring, kräkning och kraftigt kontaminerat material innehåller hög virusmängd. Avfall, tvätt, städning och provtransport ska följa särskilda rutiner för högkonsekvensinfektion och farligt gods.

Obduktion och balsamering medför betydande exponeringsrisk och ska inte utföras rutinmässigt. Hantering av avliden patient planeras tillsammans med smittskydd, vårdhygien, patolog och begravningsansvariga. Kroppen ska inte tvättas eller manipuleras utan validerad skyddsrutin.

Dessa omfattande åtgärder behövs inte normalt vid okomplicerad dengue, gula febern, vanlig hantavirusinfektion eller bekräftad Rift Valley-feber. Innan en smittsam viral hemorragisk feber har uteslutits ska dock försiktighetsprincipen tillämpas.

Behandling

Tidig organstödjande vård

Fördröjning av behandling försämrar prognosen. I PALM-studien ökade oddset för död vid ebola med 11 procent för varje dags fördröjning från symtomdebut till inskrivning [1].

Behandlingen omfattar:

• täta kontroller av vitalparametrar, medvetandegrad och diures
• balanserad kristalloid för hypovolemi
• korrigering av natrium, kalium, kalcium, magnesium och glukos
• tidig enteral nutrition när möjligt
• antiemetika och adekvat smärtlindring
• syrgas och lungprotektiv ventilation när indicerat
• vasopressor vid kvarstående chock efter rimlig vätskeresuscitering
• njurersättningsterapi vid etablerade indikationer
• empirisk antibiotikabehandling vid sepsis eller när bakteriell infektion inte kan uteslutas
• malariabehandling vid bekräftad infektion eller stark klinisk misstanke
• behandling av kramper och andra organkomplikationer

Paracetamol kan användas försiktigt men dosen behöver anpassas vid leverpåverkan. Acetylsalicylsyra och NSAID bör undvikas vid trombocytopeni, blödning, njurskada eller svår leversjukdom. Intramuskulära injektioner undviks.

Blodprodukter ges efter klinisk blödning, koagulationsstatus och planerade ingrepp, inte enbart efter laboratorievärden. Vid massiv blödning används lokalt protokoll med erytrocyter, plasma, trombocyter och fibrinogenstyrd behandling. Profylaktisk trombocyttransfusion vid dengue utan klinisk blödning har inte visat nytta och rekommenderas inte rutinmässigt [22].

Specifik behandling

Ebola

Ansuvimab, tidigare benämnt mAb114, och kombinationen atoltivimab, maftivimab och odesivimab, tidigare REGN-EB3, är förstahandsalternativ vid bekräftad ebola orsakad av Zaire ebolavirus. Behandlingen ska startas så snart diagnosen bekräftats och inte invänta klinisk försämring.

I PALM-studien var 28-dagarsmortaliteten 35,1 procent med mAb114 och 33,5 procent med REGN-EB3, jämfört med omkring 50 procent i samtidiga ZMapp-kontroller [1]. En senare nätverksmetaanalys bedömde att båda behandlingarna minskar mortaliteten jämfört med standardvård [2].

Tillgänglighet, godkännande och lagerhållning varierar mellan länder. Svensk användning ska samordnas med nationell expertis och berörda myndigheter. Effekt kan inte förutsättas vid Sudan ebolavirus, Bundibugyo ebolavirus eller marburgvirus.

Marburgfeber

Det finns ingen etablerad specifik behandling eller licensierat vaccin. Patienten ska erbjudas full organstödjande behandling och om möjligt inkluderas i ett godkänt prövningsprotokoll [12]. Antivirala medel och monoklonala antikroppar är under utveckling, men human effektdata är otillräckliga.

Lassafeber

Ribavirin används fortfarande i flera internationella och nationella riktlinjer, framför allt vid tidig och svår lassafeber. Evidensbasen bygger huvudsakligen på en äldre studie med betydande metodproblem. Senare genomgångar har ifrågasatt både effektens storlek och om behandlingen kan vara ogynnsam i vissa mindre allvarliga fall [3].

Beslut om ribavirin ska därför fattas tillsammans med expert på högkonsekvensinfektion. Man måste väga sjukdomsgrad och tid från debut mot riskerna för hemolytisk anemi, teratogenicitet, leverpåverkan och dosackumulation vid njursvikt. Den historiskt använda doseringen varierar mellan protokoll och ska inte improviseras lokalt. Graviditet är inte i sig skäl att avstå från potentiellt livräddande behandling, men evidensen är otillräcklig och både moderns och fostrets risk är hög [13].

Krim-Kongo hemorragisk feber

Organstödjande vård och blödningskontroll är huvudbehandling. En systematisk översikt med en randomiserad studie och sju observationsstudier fann ingen säker överlevnadsvinst med ribavirin, relativ risk för överlevnad 1,06 med 95 procents konfidensintervall 0,97 till 1,16 [4]. Vissa riktlinjer rekommenderar ändå tidigt ribavirin på grund av sjukdomens allvar och avsaknad av alternativ. Svensk användning bör ske efter expertbeslut, helst inom protokoll eller strukturerad uppföljning.

Dengue

Det finns ingen etablerad antiviral behandling. Vätska ges bara när klinik och cirkulationsstatus motiverar det. Balanserad kristalloid eller natriumklorid är förstahandsval. Vätskebehovet ska omvärderas ofta utifrån:

• puls, blodtryck och pulstryck
• kapillär återfyllnad och perifer temperatur
• medvetandegrad
• diures
• hematokritens dynamik
• tecken på pleura- eller ascitesvätska
• andningsarbete och syresättning

Ett pulstryck under 20 mmHg talar för denguechock [22]. Stigande hematokrit med cirkulationssvikt talar för fortsatt plasmaläckage och behov av vätska. Sjunkande hematokrit med instabil cirkulation talar i stället för blödning, hemolys eller uttalad hemodilution. När läckagefasen avtar ska infusionstakten snabbt reduceras för att undvika lungödem.

Kortikosteroider, intravenöst immunglobulin och antivirala läkemedel rekommenderas inte rutinmässigt.

Hantavirusinfektion

Behandlingen är stödjande. Vätska ska ges försiktigt eftersom kapillärläckage och oligurisk njursvikt ökar risken för lungödem. Dialys används enligt sedvanliga indikationer. Vid hantavirusorsakat kardiopulmonellt syndrom krävs tidig intensivvård, restriktiv och styrd vätskebehandling, vasopressor, mekanisk ventilation och i utvalda fall ECMO. Ingen specifik antiviral behandling har etablerad effekt [5,11].

Gula febern och Rift Valley-feber

Behandlingen är organstödjande. Vid gula febern krävs särskild uppmärksamhet på hypoglykemi, lever- och njursvikt, encefalopati, blödning och sekundär bakteriell infektion. Levertransplantation vid fulminant gula febern har genomförts i enstaka fall men är komplicerad av viremi och multiorgansvikt.

Ribavirin rekommenderas inte vid bekräftad Rift Valley-feber. Vid encefalit eller retinit ska neurolog respektive ögonläkare involveras. Tidig njurersättningsterapi kan behövas vid svår njursvikt [6].

Uppföljning och prognos

Under vårdtiden

Viremi och smittsamhet följs med upprepade PCR-prov enligt virusspecifikt protokoll. Utskrivning från högisolering ska beslutas tillsammans med infektionsspecialist, mikrobiolog och smittskydd. Klinisk förbättring ensam är inte alltid tillräcklig.

Efter svår sjukdom ska följande följas:

• njur- och leverfunktion
• blodstatus och koagulation
• nutritionsstatus och muskelfunktion
• syn och hörsel
• neurologiska och kognitiva symtom
• psykisk hälsa
• graviditetsutfall
• kvarstående virus i immunologiskt skyddade lokaler när relevant

Sena komplikationer

Överlevare efter ebola kan få långvarig trötthet, artralgi, huvudvärk, synpåverkan, uveit, hörselproblem och neurokognitiva eller psykiatriska symtom. Virus kan kvarstå i bland annat sädesvätska, ögon och centrala nervsystemet. Dokumenterad sexuell överföring har förekommit mer än ett år efter akut sjukdom [7]. Uppföljningen ska omfatta individuella råd om kondom, sexuell avhållsamhet och provtagning enligt aktuellt smittskyddsprotokoll.

Efter lassafeber ska hörseln bedömas aktivt. Audiometri och tidig hörselrehabilitering kan behövas.

Efter Rift Valley-feber bör patienten följas i minst en månad, längre vid neurologiska eller okulära symtom. Retinit kan debutera efter den akuta fasen och orsaka bestående synnedsättning [6].

Efter hantavirusorsakad njursjukdom återhämtas njurfunktionen vanligen, men glomerulär filtration, blodtryck och proteinuri bör följas efter svår akut njurskada. Polyurifasen kan ge betydande vätske- och elektrolytförluster.

Efter svår dengue ska vätskeöverskott, leverpåverkan och annan organdysfunktion följas tills regress. Ihållande feber, cytopenier och kraftigt förhöjt ferritin bör väcka misstanke om sekundär hemofagocyterande lymfohistiocytos [22].

Graviditet

Ebola och lassafeber medför mycket hög risk för graviditetsförlust och neonatal död. En metaanalys av ebola under graviditet uppskattade mödramortaliteten till 67,8 procent, fosterförlusten till 76,9 procent och neonatal mortalitet till 98,5 procent, men skattningarna bygger på heterogena material från utbrott med varierande vårdresurser [23].

Förlossning, missfall och obstetriska ingrepp innebär exponering för stora mängder höginfektiöst material. Handläggningen ska planeras gemensamt av infektionsläkare, obstetriker, neonatolog, anestesiolog, vårdhygien och smittskydd. Gravida ska inte undanhållas effektiv ebolabehandling enbart på grund av graviditet.

Prognostiska principer

Prognosen beror på virus, virusmängd, ålder, graviditet, samsjuklighet, njur- och leverpåverkan samt hur snabbt kvalificerad vård och specifik behandling startas. Tidig kontaktspårning och isolering förbättrar inte bara smittkontrollen utan möjliggör tidigare diagnos och behandling.

Det viktigaste förbättringsområdet vid ett importerat fall är därför sällan en avancerad enskild procedur. Det är att redan vid första vårdkontakten ställa rätt frågor, avskilja patienten utan att fördröja akut vård och snabbt aktivera ett tränat nätverk för diagnostik, smittskydd och högisoleringsvård.

Källor

1. Mulangu S m.fl. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 31774950
2. Gao Y m.fl. Effects of therapies for Ebola virus disease: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Microbe 2022. PMID: 35803293
3. Merson L m.fl. Clinical characterization of Lassa fever: A systematic review of clinical reports and research to inform clinical trial design. PLoS Neglected Tropical Diseases 2021. PMID: 34547033
4. Ascioglu S m.fl. Ribavirin for patients with Crimean-Congo haemorrhagic fever: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2011. PMID: 21482564
5. Vial PA m.fl. Hantavirus in humans: a review of clinical aspects and management. Lancet Infectious Diseases 2023. PMID: 37105214
6. Javelle E m.fl. The challenging management of Rift Valley Fever in humans: literature review of the clinical disease and algorithm proposal. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2020. PMID: 31969141
7. Jacob ST m.fl. Ebola virus disease. Nature Reviews Disease Primers 2020. PMID: 32080199
8. Wolf T m.fl. Fifty years of imported Lassa fever: a systematic review of primary and secondary cases. Journal of Travel Medicine 2020. PMID: 32219400
9. Fillâtre P m.fl. Crimean-Congo hemorrhagic fever: An update. Médecine et Maladies Infectieuses 2019. PMID: 31607406
10. Wilder-Smith A m.fl. Dengue. Lancet 2019. PMID: 30696575
11. Koehler FC m.fl. The kidney in hantavirus infection: epidemiology, virology, pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and management. Clinical Kidney Journal 2022. PMID: 35756741
12. Letafati A m.fl. Marburg Virus Disease: A Narrative Review. Health Science Reports 2025. PMID: 40330770
13. Kayem ND m.fl. Lassa fever in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 2020. PMID: 32125412
14. Ergönül O. Crimean-Congo haemorrhagic fever. Lancet Infectious Diseases 2006. PMID: 16554245
15. Sangkaew S m.fl. Risk predictors of progression to severe disease during the febrile phase of dengue: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases 2021. PMID: 33640077
16. Wilder-Smith A. Yellow Fever in Travelers. Current Infectious Disease Reports 2019. PMID: 31673899
17. Kok BH m.fl. Dengue virus infection: a review of pathogenesis, vaccines, diagnosis and therapy. Virus Research 2023. PMID: 36493993
18. Verbeek JH m.fl. Personal protective equipment for preventing highly infectious diseases due to exposure to contaminated body fluids in healthcare staff. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32293717
19. Hersi M m.fl. Effectiveness of Personal Protective Equipment for Healthcare Workers Caring for Patients with Filovirus Disease: A Rapid Review. PLoS One 2015. PMID: 26451847
20. Fischer WA m.fl. Ebola virus disease: an update on post-exposure prophylaxis. Lancet Infectious Diseases 2018. PMID: 29153266
21. Henao-Restrepo AM m.fl. Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine in preventing Ebola virus disease: final results from the Guinea ring vaccination, open-label, cluster-randomised trial. Lancet 2017. PMID: 28017403
22. Tayal A m.fl. Management of Dengue: An Updated Review. Indian Journal of Pediatrics 2023. PMID: 36574088
23. Kayem ND m.fl. Ebola virus disease in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 2022. PMID: 34865173