Incidentella leverförändringar: utredning och handläggning

Sammanfattning

De flesta slumpfynd i levern är godartade. Enkla cystor, hemangiom och fokal nodulär hyperplasi (FNH) är vanligast och kräver i de flesta fall varken behandling eller uppföljning. Upp till 15 procent av dem som genomgår rutinmässig bilddiagnostik får en incidentell leverlesion, och hos patienter utan riskfaktorer är de flesta solida lesioner godartade [1]. Det första steget är att avgöra patientens riskkategori: finns cirros, kronisk hepatit B, känd extrahepatisk cancer eller annan leversjukdom? Hos patienter med cirros ska varje ny solid lesion betraktas som levercellscancer (HCC) tills annat är visat [1], och hos patienter med känd cancer är en ny lesion oftast en metastas [1].

Hos en patient utan kända riskfaktorer räcker det med ultraljud när fyndet är en typisk enkel cysta eller ett typiskt hemangiom. Allt annat som är solitt eller oklart utreds med multifasisk kontrastförstärkt bilddiagnostik, helst MR [1,2]. När differentialdiagnosen är FNH eller leveradenom, två lesioner med helt olika handläggning, ger MR med hepatobiliärt kontrastmedel det bästa underlaget [1,2,13]. Biopsi behövs sällan och görs först efter diskussion på multidisciplinär konferens [1,2].

Hemangiom och FNH följs inte upp när diagnosen är säker, och de behandlas inte om de inte ger symtom, vilket är ovanligt. Östrogenhaltiga p-piller och graviditet utgör inget hinder [1,2]. Leveradenom är undantaget: de kan blöda och sällsynt övergå i HCC. Hormonhaltiga preventivmedel ska sättas ut, överviktiga uppmuntras till viktnedgång, och män opereras oavsett storlek. Kvinnor med adenom på 5 cm eller mer får cirka 6 månaders observation med hormonuppehåll och opereras om lesionen då fortfarande är 5 cm eller mer eller har vuxit, och mindre adenom följs med MR [1,2].

För primärvården är de viktigaste uppgifterna att inte starta en onödig utredningskedja för en typisk cysta eller ett typiskt hemangiom, att ta läkemedelsanamnesen (hormoner, anabola steroider), att känna igen de patienter som behöver MR i stället för upprepade ultraljud, och att remittera misstänkt adenom, atypiska lesioner och alla nya lesioner hos patienter med cirros eller känd cancer.

Bakgrund och epidemiologi

Slumpfynd i levern har blivit vanligare eftersom ultraljud, DT och MR används oftare för andra frågeställningar. ACG anger att upp till 15 procent av patienter som genomgår rutinmässig bilddiagnostik får en incidentell leverlesion, och att så många som 52 procent av patienter utan cancer har en godartad leverlesion vid obduktion [1]. Riktlinjerna från ACG och EASL gäller i första hand personer utan känd leversjukdom [1,2].

Det som avgör handläggningen är inte lesionens utseende ensamt utan kombinationen av utseende, storlek och patientens bakgrund. ACR delar därför in patienter i låg risk (ingen känd malignitet och inga leverrelaterade riskfaktorer) och hög risk (tidigare eller pågående malignitet, eller leverrelaterade riskfaktorer såsom cirros, hepatit, alkoholöverkonsumtion, steatohepatit, primär skleroserande kolangit, hemokromatos, anabol steroidanvändning eller förhöjda tumörmarkörer) [4].

Första bedömningen

Anamnes och läkemedel

Fråga om tidigare cancer, viktnedgång, nattsvettningar, feber och utlandsvistelse. Kartlägg risk för kronisk leversjukdom: virushepatit, transfusioner, tatueringar, intravenöst missbruk, alkohol och metabola riskfaktorer såsom fetma, typ 2-diabetes, hypertoni och dyslipidemi [1,2]. Fråga uttryckligen om östrogenhaltiga p-piller, hormonspiral, hormonell behandling (inklusive hos transpersoner), anabola steroider och kortikosteroider, eftersom hormonexponering är den viktigaste modifierbara faktorn vid leveradenom [1]. Läs också artikeln om patologiska levervärden för den allmänna utredningen av avvikande leverprover.

Prover

ACG anger leverstatus, tumörmarkörer och virushepatitpanel som del av utredningen av en incidentell lesion [1]. Normala leverprover utesluter inte något av de vanliga tillstånden: de flesta med benigna leverlesioner har normala leverenzymer [17]. Inflammatoriska leveradenom kan ge förhöjt alkaliskt fosfatas och förhöjt CRP, men ACG anser att evidensen inte räcker för att kontrollera CRP och fibrinogen rutinmässigt [1]. Vid misstänkt malign omvandling rekommenderas alfafetoprotein (AFP), som har låg sensitivitet i den situationen [1]; se artikeln om tumörmarkörer i blod och alfafetoprotein. Kontrollera också om bilderna där fyndet gjordes visar tecken på kronisk leversjukdom: nodulär leverkontur, steatos eller portal hypertension [1], se levercirros och MASLD.

Bilddiagnostik

Vilken undersökning

Ultraljud och DT med en enda portavenös fas upptäcker lesioner men karakteriserar dem dåligt [1]. Vid osäker etiologi rekommenderar ACG multifasisk kontrastförstärkt bilddiagnostik, helst MR eller DT med sen arteriell, portavenös och sen fas (stark rekommendation, låg evidensgrad) [1]. På DT innebär det ett så kallat trippelfasprotokoll, på MR en dynamisk undersökning efter kontrastinjektion. Multifasisk MR och DT skiljer sig inte signifikant i diagnostisk träffsäkerhet, men MR föredras för godartade lesioner, särskilt hos yngre som kan behöva upprepade undersökningar, eftersom MR saknar joniserande strålning [1,2]. DT med jodkontrast kräver bedömning av njurfunktion.

Kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) visar kontrastupptagningen i realtid. ACG anger sensitivitet 97,8 procent men specificitet 83,9 procent för att karakterisera godartade lesioner [1], och internationella riktlinjer beskriver hur undersökningen ska utföras i levern [7]. EASL anger att CEUS är mer träffsäker än MR för FNH under 3 cm medan MR är bättre över 3 cm [2].

Extracellulärt eller hepatobiliärt kontrastmedel

Hepatobiliära kontrastmedel (gadoxetsyra, gadobensyra) tas upp av normala hepatocyter och utsöndras i gallan. Lesioner av hepatocytursprung med bevarade transportproteiner, framför allt FNH, ger därför hög eller likartad signal i hepatobiliär fas, medan hemangiom, metastaser och de flesta adenom och HCC är hypointensa [1,2]. Hos en ung person utan riskfaktorer gör detta det möjligt att skilja FNH från adenom [1]. När FNH inte är aktuell finns ingen enighet om vilket kontrastmedel som är förstahandsval, men ACG förordar efter expertuppfattning extracellulärt kontrastmedel eftersom hepatobiliära medel kan ge övergående andnöd vid injektionen och sämre dynamisk fas [1]. Uppföljning efter säker diagnos kan göras med båda typerna [1].

Karakteristiska fynd

Det centrala ärret i FNH saknas ofta, framför allt i lesioner under 3 cm [2]. Andelen varierar med modalitet och material: cirka 20 procent enligt en översikt [17] och 61 procent på gadoxetsyra-MR i en metaanalys [13]. Frånvaro av ärr utesluter därför inte FNH, särskilt inte under 3 cm [2].

ACR:s algoritm för DT-fynd

ACR:s konsensusdokument gäller asymptomatiska vuxna som genomgått DT av annan orsak. Det är vägledning från en expertgrupp och inte en formell riktlinje, och algoritmen ska inte tillämpas när DT gjordes för att utreda en känd eller misstänkt leverlesion [4]. Godartade drag är skarp avgränsning, homogen låg attenuering (under 20 HU) och karakteristiska drag för hemangiom, FNH, fokal fettinlagring eller fettsparing eller perfusionsförändringar. Misstänkta drag är oskarp avgränsning, heterogen täthet, väggförtjockning eller noduli, tjocka septa och intermediär till hög attenuering i portavenös fas [4].

Lesioner över 1,5 cm som saknar godartade drag utreds alltså alltid med snar MR oavsett riskgrupp. Direkt biopsi utan föregående MR kan vara lämplig i vissa situationer, och då föredras kärnbiopsi framför finnålsbiopsi. Vid en subkapsulär lesion över 3 cm där FNH och adenom är differentialdiagnoser är MR med gadoxetsyra rekommenderad. Räcker bilderna inte för att avgöra om en lesion på mer än 1 cm är godartad bör man också överväga snar MR [4]. Utebliven tillväxt under ett år talar starkt för att en lesion är godartad [4]. Jämför alltid med tidigare bilddiagnostik, inklusive DT-thorax, PET-DT och ryggundersökningar som råkar innefatta levern [4].

flowchart TD
A["Slumpfynd av solid leverlesion<br>på ultraljud eller DT"] --> B["Riskkategori:<br>cirros, kronisk hepatit B,<br>känd cancer eller annan leversjukdom?"]
B -->|Cirros eller kronisk hepatit B| C["Behandla som möjlig HCC:<br>multifasisk DT eller MR<br>enligt HCC-spåret (AASLD, LI-RADS)"]
B -->|Känd extrahepatisk cancer| D["Misstänk metastas:<br>MR med hepatobiliärt kontrastmedel<br>och diffusionsvägd bild"]
B -->|Inga kända riskfaktorer| E["Typiskt hemangiom på ultraljud<br>eller enkel cysta?"]
E -->|Ja| F["Ingen vidare utredning<br>eller uppföljning"]
E -->|Nej| G["Multifasisk kontrastförstärkt MR<br>(alternativ: DT eller CEUS)"]
G --> H["Typiskt hemangiom eller FNH:<br>ingen uppföljning"]
G --> I["Leveradenom:<br>se Figur 5"]
G --> J["Atypisk eller misstänkt malign:<br>multidisciplinär konferens, ev. biopsi"]

Figur 1. Utredning av en solid incidentell leverlesion, efter ACG 2024, EASL 2016 och ACR 2017. Vid lesioner under 1 cm hos lågriskpatienter krävs ofta ingen vidare utredning [1,2,4].

Hemangiom

Hemangiom är kluster av blodfyllda hålrum, klädda med ett enda lager endotel, matade från leverartären. De uppkommer troligen genom en medfödd kärlavvikelse och växer långsamt [1,2]. Hemangiom har inga östrogen- eller progesteronreceptorer, och det finns inget klart orsakssamband med kvinnliga könshormoner [1,17]. De flesta är mindre än 5 cm och symtomfria. Jättehemangiom (definieras olika, oftast över 10 cm men av vissa över 4 till 5 cm) kan ge smärta, tidig mättnad eller sällsynt gulsot [1,2,17]. Kasabach-Merritts syndrom, med konsumtionskoagulopati och trombocytopeni, är mycket sällsynt hos vuxna [1,2].

Diagnostik

Ultraljud räcker för diagnos när lesionen är homogent hyperekogen med skarp avgränsning och distal förstärkning, saknar halo och patienten har frisk lever. EASL anger en gräns på 3 cm (evidensnivå II-2, stark rekommendation) [2]. ACG är striktare: små ekogena avaskulära lesioner under 2 cm med väldefinierade kanter hos en person med normal lever, utan tidigare cancer eller riskfaktorer för leversjukdom [1]. Skillnaden är liten i praktiken, men den visar att gränsen mellan "säkert hemangiom på ultraljud" och "behöver kontrastförstärkt undersökning" ligger vid 2 till 3 cm.

Vid atypiskt utseende, större lesion eller risk för malignitet krävs kontrastförstärkt CEUS, DT eller MR. Det klassiska mönstret är perifer, nodulär kontrastupptagning med progressiv centripetal fyllnad som följer blodpoolen, och på MR mycket hög signal på T2 (lampliknande) och låg på T1 [1,2]. På diffusionsvägd MR är hemangiom hyperintensa vid låga b-värden med signalfall vid högre b-värden [1]. MR har högst träffsäkerhet, med sensitivitet 92 till 100 procent och specificitet 85,7 till 99,4 procent i ACG:s sammanställning; motsvarande för DT är sensitivitet 98,3 och specificitet 55,0 procent, och noggrannheten för CEUS är 97,3 procent [1].

Atypiska varianter är de som orsakar problem:

• snabbt fyllande (flash filling) hemangiom, vanligen under 1 cm, med enhetlig arteriell kontrastupptagning som kan likna hypervaskulära tumörer; på ultraljud kan små lesioner visa kärlflöde [1]
• jättehemangiom med central heterogenitet, kalcifiering och områden utan kontrastupptagning på grund av trombos, fibros eller cystisk degeneration [1,2,4]
• skleroserande (hyaliniserat) hemangiom, med kraftig fibros, tjock perifer ringförstärkning, heterogen T2-signal och ibland indragning av leverkapseln, vilket liknar intrahepatiskt kolangiocarcinom eller hypovaskulär metastas; jämförelse med tidigare bilder som visar ett typiskt hemangiom på samma plats är avgörande, annars kan biopsi behövas [1,17]

Hemangiom kräver särskild försiktighet vid två bakgrunder. Vid uttalad leversteatos kan hemangiom se hypoekogena ut med halo på ultraljud. Vid cirros är hemangiom ovanliga eftersom de skleroserar, och mönstret kan förväxlas med malignitet [17]. Hos patienter med cirros eller kronisk hepatit B som uppfyller kriterierna för HCC-övervakning rekommenderar ACG fortsatt bilddiagnostisk uppföljning var 3:e till 6:e månad i minst ett år när hemangiom endast är misstänkt (stark rekommendation, låg evidensgrad) [1].

Biopsi av misstänkt hemangiom undviks om möjligt. EASL anger att nålbiopsi inte är kontraindicerad om en kant av normalt leverparenkym ligger mellan kapseln och lesionen, med en diagnostisk träffsäkerhet på 96 procent, och ACG hänvisar till en blödningsrisk på 0,15 procent med tunna nålar [1,2].

Naturalförlopp och handläggning

En retrospektiv kohort om 163 hemangiom hos 123 patienter, med i medeltal 3,7 års uppföljning, fann att 39,3 procent växte med minst 5 procent i linjär dimension. Medelvärdet för årlig linjär tillväxt var 0,03 cm för alla lesioner och 0,19 cm bland dem som växte, alltså ungefär 2 mm per år [14]. Måttlig tillväxt är därför ingen larmsignal i sig.

• Typiskt hemangiom: ingen uppföljning och ingen behandling [1,2]. Detta gäller även stora kavernösa hemangiom på över 10 cm som är symtomfria [1].
• Graviditet och östrogenhaltiga p-piller är inte kontraindicerade vid stabilt symtomfritt hemangiom [1,2]. ACG anser att hemangiom inte behöver följas under graviditet [1]. Enstaka fall av Kasabach-Merritts syndrom under graviditet har beskrivits vid hemangiom över 5 cm [2].
• En del experter kontrollerar lesioner över 5 till 7 cm en gång efter 6 till 12 månader för att dokumentera stabilitet [17].
• Vid symtom: utesluta först andra orsaker (reflux, ulcus, gallsten, irritabel tarm) [17]. Kirurgi för obehag eller oro undviks eftersom symtomen nästan alltid återkommer [1].
• Klara indikationer för behandling är komplikationer: ruptur, intralesional blödning, konsumtionskoagulopati, kompression av organ eller kärl, och Kasabach-Merritts syndrom. Dessa är sällsynta [1,2]. Behandlingen avgörs på multidisciplinär konferens och kan vara enukleation eller resektion, transarteriell embolisering, ablation (RFA eller mikrovågor, i ACG:s sammanställning för lesioner under 3,5 cm) eller, i mycket sällsynta fall, levertransplantation [1,17].

Fokal nodulär hyperplasi (FNH)

FNH är en polyklonal hepatocellulär proliferation som betraktas som en hyperplastisk reaktion på en arteriell missbildning, vilket stöds av att tumörgenetiska mutationer saknas [2]. Tillståndet kan förekomma vid andra kärlavvikelser i levern, till exempel hereditär hemorragisk telangiektasi, Budd-Chiaris syndrom, obliterativ portavenopati och portavenagenesi, samt efter behandling av solida tumörer i barndomen [2]. Multipla FNH förekommer i 20 till 30 procent och samexisterar med hemangiom i cirka 20 procent [2]. Samband med adenom är mindre vanligt [2].

Graviditet och p-piller har inte visats påverka uppkomst eller progress [2]. I en MR-serie om 167 lesioner hos 120 patienter växte 15 procent och 8 procent minskade över i genomsnitt 19 månaders uppföljning, utan skillnad i användning av p-piller mellan växande och icke-växande lesioner (29 respektive 32 procent) [15].

Diagnostik

FNH är oftast solitär, välavgränsad och oinkapslad, avviker svagt från omgivande lever på nativa bilder, har kraftig homogen arteriell kontrastupptagning med central kärlförsörjning och blir isodens med levern i portavenös fas [2]. Kombinationen av fynden ger diagnosen, men inget enskilt fynd är helt specifikt. MR har specificitet på nära 100 procent men lägre sensitivitet (70 till 80 procent), särskilt i små lesioner utan centralt ärr. Kombinationen CEUS och MR ger högst träffsäkerhet [2].

Hepatobiliärt MR-kontrastmedel är det mest användbara tillägget. I Grazioli m.fl.:s prospektiva studie (73 patienter med FNH, 35 med adenom eller adenomatos) var 96,9 procent av FNH hyper- eller isointensa i sen fas medan alla adenom var hypointensa, vilket gav sensitivitet 96,9 procent och specificitet 100 procent [11]. En metaanalys av gadoxetsyra-MR fann att 93 procent av FNH är hyper- eller isointensa i hepatobiliär fas, med sensitivitet 93,9 procent och specificitet 95,3 procent för att skilja FNH från adenom [13]. En systematisk översikt påpekar dock att studierna är få, heterogena och i hög risk för bias, och att andelen adenom som är iso- eller hyperintensa i hepatobiliär fas varierar mellan 0 och 67 procent, med högst frekvens bland inflammatoriska adenom [12]. Träffsäkerheten kan därför vara överskattad, och ett fynd som inte är fullt typiskt bör inte tolkas som FNH utan särskild konferensdiskussion.

Atypiska FNH innefattar steatotisk FNH (kan likna adenom) och lesioner med framträdande pseudokapsel eller washout. När bilderna är atypiska är leverbiopsi indicerad, och glutaminsyntetas ger ett karakteristiskt kartliknande färgningsmönster i FNH [2].

Handläggning

• Säker diagnos och inga symtom: ingen uppföljning, ingen behandling, patienten kan skrivas ut [1,2]. EASL gör undantag för patienter med underliggande vaskulär leversjukdom [2].
• Hormonbehandling: ingen anledning att avbryta p-piller, och ingen uppföljning under graviditet behövs [1,2].
• Män med FNH utreds och följs på samma sätt som kvinnor [1].
• Osäker diagnos på MR: ytterligare en modalitet (CEUS under 3 cm), därefter specialistcentrum och eventuellt biopsi [2]. När FNH inte kan skiljas från adenom hos en kvinna som ännu använder östrogenhaltiga preparat är kontroll efter 6 till 12 månader rimlig [17].
• Symtom: FNH är sällan orsaken till buksmärta, och patienter ska veta att besvären kanske inte försvinner efter kirurgi. Behandling är aktuell i undantagsfall (till exempel stjälkad eller exofytisk lesion) och då är resektion förstahandsval [1,2]. Transarteriell embolisering, ibland med bleomycin, kan övervägas när kirurgi inte är möjlig [1].

Leveradenom (hepatocellulärt adenom)

Leveradenom är en godartad tumör av hepatocyter som kan uppstå i normal, steatotisk eller glykogenbelastad lever. Till skillnad från andra godartade leverlesioner har adenom risk för blödning och malign omvandling [1,2]. ACG anger blödning i upp till 15 procent och malign omvandling i upp till 5 procent [1].

Riskfaktorer

• Östrogenhaltiga p-piller: incidensen är 3 till 4 per 100 000 användare mot 0,13 till 1,0 per 100 000 hos icke-användare [1]. Dagens preparat innehåller betydligt mindre östrogen än på 1960-talet men risken kvarstår [1,17].
• Anabola steroider hos män (och kvinnor) samt androgenbehandling [1,2].
• Fetma och metabolt syndrom, polycystiskt ovariesyndrom [1,2]. Fetma är en framväxande orsak, sannolikt via aromatasaktivitet i fettvävnad [1].
• Glykogenlagringssjukdom typ Ia och III med hög livstidsrisk och ofta debut i andra eller tredje decenniet [1,2].
• Sällsyntare: MODY3 (HNF1A), betatalassemi och hemokromatos, McCune-Albrights syndrom [2].

Subtyper

Molekylär klassificering ligger till grund för riskbedömningen. EASL redovisar följande fördelning och egenskaper, medan ACG anger delvis andra intervall (inflammatoriska cirka 35 till 45 procent, HNF1A cirka 35 till 40 procent, betakateninaktiverade exon 3 cirka 10 procent) [1,2]. Bordeaux-klassificeringen delar in adenom i åtta subtyper och betonar att tre av dem är högriskformer [18].

Sonic hedgehog-adenom är en sällsyntare subtyp (under 5 procent) med hög blödningsrisk [1,9]. I en fransk serie med 261 patienter (31,8 procent hade haft kliniskt relevant blödning, och hälften hade multipla adenom eller adenomatos) var storlek, sonic hedgehog-subtyp (OR 21,0), betakateninmutation i exon 7 och 8 (OR 6,5) och kronisk alkoholkonsumtion oberoende riskfaktorer för blödning [9]. Serien kommer från ett tertiärcentrum och överskattar sannolikt risken för en vanlig patient.

MR kan subtypa upp till cirka 80 procent av adenomen [2,18]; ACG anger upp till 90 procent när bilddiagnostik och histologi kombineras [1]. Identifiering av HNF1A-inaktiverade och inflammatoriska adenom är möjlig med mer än 90 procents specificitet, medan betakateninaktiverade adenom inte kan skiljas från ej klassificerade adenom eller HCC med någon bilddiagnostisk teknik [2]. EASL såg 2016 ingen anledning att rutinmässigt subtypa histologiskt eller molekylärt, eftersom det inte hade klarlagts om risken vid betakateninaktivering är oberoende av kön, storlek och tillväxthastighet [2]. ACG rekommenderar inte rutinmässig biopsi för subtypning hos kvinnor med adenom under 5 cm [1].

Malign omvandling

I en serie från ett tertiärcentrum med 218 histologiskt säkerställda adenom (184 kvinnor, 34 män) fann man HCC-områden hos 23 patienter. Risken för malign omvandling var 4 procent hos kvinnor och 47 procent hos män. Två tredjedelar var betakateninaktiverade, mediandiametern var 10 cm och endast tre var 5 cm eller mindre. Metabolt syndrom var det vanligaste associerade tillståndet hos män [10].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Malign omvandling i histologiskt verifierade leveradenom efter kön (Farges 2011).",
  "width": "container",
  "height": 160,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Kvinnor (n = 184)", "procent": 4},
      {"grupp": "Män (n = 34)", "procent": 47}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Kvinnor (n = 184)", "Män (n = 34)"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 60]}, "title": "Adenom med HCC-områden (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 6, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "grupp",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Kvinnor (n = 184)", "Män (n = 34)"], "range": ["#149e61", "#b0442c"]},
          "legend": null
        },
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Grupp"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Malign omvandling (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 6, "fontSize": 13},
      "encoding": {
        "text": {"field": "procent", "type": "quantitative"}
      }
    }
  ]
}

Figur 4. Andel leveradenom med malign omvandling hos kvinnor och män i en serie om 218 histologiskt verifierade adenom från ett tertiärcentrum. Siffrorna gäller selekterade patienter och är inte befolkningsrisker [10].

Förändringar som väcker misstanke om malign omvandling är snabb tillväxt, nytillkommet intralesionalt fett och nytt washout (snabbare kontrastavgång än i omgivande lever) i portavenös eller sen fas. Då ska biopsi övervägas, och en tumör med dessa drag handläggs som HCC [1]. AFP har låg sensitivitet men bör kontrolleras [1]. Histologiskt kan det vara svårt att skilja ett betakateninmutarat adenom från högt differentierat HCC, och patologer använder ibland begreppet hepatocellulär neoplasi med osäker malign potential [1].

Handläggning

Beslutet bygger på kön, storlek, subtyp och tillväxtmönster [1,2]. Diagnos, baslinjebedömning och uppföljningsplan bör göras i samråd med ett specialistteam för benigna levertumörer [2], och ACG förordar multidisciplinär konferens vid komplicerad bild eller högriskprofil [1].

flowchart TD
A["Misstänkt leveradenom:<br>MR med kontrast, mät storlek,<br>notera exofytisk växt"] --> B["Kön"]
B -->|Man| C["Resektion eller annan<br>kurativ behandling<br>oavsett storlek"]
B -->|Kvinna| D["Stoppa östrogenhaltiga hormoner<br>(p-piller, hormonspiral),<br>viktnedgång vid övervikt"]
D --> E["MR efter cirka 6 månader"]
E --> F["Under 5 cm och stabilt<br>eller minskande"]
E --> G["Kvarstående 5 cm eller mer,<br>eller tillväxt på 20 procent eller mer"]
F --> H["MR efter 1 år, därefter årligen<br>(ACG: var 6:e månad i 2 år)"]
G --> I["Resektion<br>(embolisering eller ablation<br>om kirurgi inte är möjlig)"]

Figur 5. Handläggning av misstänkt leveradenom efter EASL 2016 och ACG 2024. Påvisad betakateninmutation i exon 3 är indikation för resektion oavsett storlek [1,2].

Praktisk checklista:

• Alla adenom utreds med MR med kontrast och fettsensitiva sekvenser [2]. ACG föreslår multifasisk avbildning, helst MR (villkorad rekommendation), rekommenderar starkt att p-piller och hormonspiral sätts ut (låg evidensgrad) och föreslår viktnedgång vid övervikt (villkorad rekommendation) [1].
• Män: resektion oavsett storlek eftersom risken för malign omvandling är betydligt högre [1,2,10]. Anabola steroider ska avbrytas, se hormondoping.
• Kvinnor under 5 cm: sätt ut östrogenhaltiga hormoner, uppmuntra viktnedgång, MR efter cirka 6 månader. Är lesionen stabil eller mindre: MR efter 1 år och därefter årligen (EASL), eller var 6:e månad i 2 år och därefter årligen (ACG, villkorad rekommendation) [1,2]. Efter 2 år kan ultraljud användas, men vid förändring krävs DT eller MR [1]. Tillväxt på 20 procent eller mer (RECIST-analogi) ska föranleda övervägande av resektion [1,2]. Det saknas evidens för när uppföljningen kan avslutas, men det har föreslagits att den kan avslutas efter menopaus [1].
• Kvinnor på 5 cm eller mer: observation i cirka 6 månader (ACG: 6 till 12) med hormonuppehåll och viktnedgång. Kvarstår lesionen på 5 cm eller mer, eller växer den, rekommenderas resektion oavsett subtyp [1,2]. Subtypsbiopsi som visar betakateninmutation i exon 3 är indikation för resektion oavsett storlek [1,2]. Alla bilddiagnostiska drag som väcker misstanke om malignitet motiverar behandling utan observationsperiod [1].
• Blödande adenom: hemodynamisk stabilisering följt av embolisering, och resektion av kvarvarande viabelt adenom [1,2]. Små blödningsfokus i adenom är vanliga och är i sig ingen indikation för åtgärd [2].
• Kirurgi inte möjlig: embolisering eller ablation kan övervägas, men patienten behöver fortsatt bildkontroll [1,2].
• Multipla adenom: handläggningen styrs av det största adenomet. Adenomatos definieras som tio eller fler adenom, ger högre blödningsrisk (upp till 46 procent i vissa serier) och malign omvandling (upp till 7 procent), och transplantation är en sällsynt åtgärd för särskilt utvalda patienter [1,2].

Graviditet

Adenom kan växa under graviditet, med störst risk för blödning under tredje trimestern [1]. I en prospektiv multicenterstudie följdes 48 kvinnor med MR-verifierat adenom under 5 cm under 51 graviditeter. Adenomet växte (mer än 20 procent) vid 13 graviditeter (25,5 procent), medianökningen var 14 mm, och en kvinna vars adenom växte till över 70 mm behandlades med embolisering i graviditetsvecka 26. Övriga 50 graviditeter förlöpte utan komplikationer. Av 66 inkluderade kvinnor visade postpartum-MR att 18 i stället hade FNH, vilket understryker värdet av MR med hepatobiliärt kontrastmedel före graviditeten [8].

Praktiskt innebär detta ultraljud var 6:e till 12:e vecka under graviditeten [1,2]. Adenom som är under 5 cm, inte exofytiska och inte växande påverkar inte förlossningssätt [1,2]. ACG anger att adenom som växer till över 6,5 cm eller har högriskdrag (exofytisk växt) bör behandlas, med resektion tidigt i graviditeten eller embolisering före vecka 26; EASL anger att kirurgi kan föredras före vecka 24 eftersom strålning och intravenös kontrast vid embolisering kan skada fostret [1,2]. Preemptiv behandling av adenom utan högriskdrag under graviditeten rekommenderas inte. Inför planerad graviditet bör adenom på 5 cm eller mer, och mindre adenom med särskilt hög risk för tillväxt eller blödning, diskuteras för resektion eller embolisering [1].

Levercystor

Enkla levercystor är tunnväggiga, klädda med gallgångsepitel, fyllda med isoton vätska och uppstår genom en missbildning av duktalplattan (ductal plate malformation) utan förbindelse med gallvägarna [1]. De är ofta multipla, vanligare med ökande ålder och hos kvinnor, och har inget känt samband med p-piller eller graviditet [1]. I en japansk hälsokontrollsgrupp (38 842 deltagare) var prevalensen 21,9 procent. Av 126 personer med cystor på 30 mm eller mer vid första undersökningen behövde endast två (1,6 procent) behandling; 44 cystor ökade i storlek, 47 var stabila och 33 minskade [16].

Diagnostik

Ultraljud är tillräckligt för en enkel cysta: anekoisk, slät, med tunn knappt synlig vägg, distal förstärkning och inget Dopplerflöde. Sensitivitet och specificitet är cirka 90 procent [1]. På DT ses homogen vätskedensitet (cirka 0 till 20 HU) och ingen kontrastupptagning; på MR låg T1- och mycket hög T2-signal utan kontrastupptagning [1,4,17].

Observera att cystor hos cancerpatienter inte alltid är enkla cystor: vissa levermetastaser är cystiska (till exempel vid äggstockscancer och gastrointestinala stromacellstumörer), och låg densitet är därför inte avgörande hos dessa patienter [4].

Handläggning

• Symtomfri enkel cysta, oavsett storlek: expektans utan rutinmässig uppföljning eller åtgärd (stark rekommendation, låg evidensgrad) [1].
• Riskdrag på ultraljud (septa, fenestreringar, förkalkningar, väggförtjockning eller noduli, heterogenitet, dottercystor): vidare utredning med DT eller MR för att utesluta infekterad cysta, bakteriell abscess, cystisk metastas, hydatidcysta eller mucinös cystisk neoplasi i levern (stark rekommendation, låg evidensgrad) [1]. Symtomfria komplexa cystor bör diskuteras på multidisciplinär konferens, med övervägande av bildkontroll efter 6 till 12 månader [1].
• Symtomgivande stor enkel cysta: kirurgisk fenestrering (avtäckning) eller aspiration med skleroterapi (villkorad rekommendation). Kirurgi har lägst recidivrisk; aspiration enbart rekommenderas inte på grund av hög recidivfrekvens [1]. CA 19-9 kan vara förhöjt vid godartade cystor och särskiljer inte [1].
• Mucinös cystisk neoplasi i levern (tidigare cystadenom): solitär, stor, multilokulär cysta med tjocka septa, noduli eller förkalkningar. Resektion rekommenderas, och aspiration eller biopsi avråds eftersom sensitiviteten är låg [1,17]; EASL:s riktlinje från 2022 behandlar även denna grupp [3].
• Gallgångshamartom (von Meyenburgs komplex) och peribiliära cystor: godartade missbildningar som inte kräver bildkontroller [1]. Multipla gallgångshamartom kan likna metastaser hos cancerpatienter [4].
• Polycystisk leversjukdom och ADPKD: se nedan.
• Hydatidcysta (echinokockos): överväg vid typiska bilddiagnostiska fynd, resa eller bosättning i endemiskt område. Utred med serologi och handlägg enligt artikeln om echinokockos [1,17].
• Abscess: feber, smärta och förhöjda infektionsparametrar föranleder en annan handläggning, se leverabscess [4].

Polycystisk leversjukdom

Polycystisk leversjukdom definieras av ett stort antal cystor (mer än 10 till 20) med få eller inga njurcystor, medan 60 till 80 procent av patienter med ADPKD har leverengagemang [1]. Patienter med ADPKD bör få leverultraljud, och patienter med isolerad polycystisk leversjukdom bör få njurultraljud [1]. Se artikeln om polycystisk njursjukdom. Målet med behandlingen är symtomlindring och bevarad livskvalitet. ACG rekommenderar att exogent östrogen sätts ut (villkorad rekommendation) och rekommenderar somatostatinanaloger vid många små till medelstora cystor i hela levern som inte kan opereras eller skleroseras och vid symtomatisk ADPKD med polycystisk leversjukdom (stark rekommendation, måttlig evidensgrad) [1]. Kirurgisk fenestrering, resektion av dominerande cystor och i svåra fall levertransplantation, eventuellt tillsammans med njure, kan bli aktuella [1].

Differentialdiagnoser

Det viktigaste skälet till att utreda en incidentell lesion korrekt är att inte missa malignitet. Tabellen visar de tillstånd som oftast förväxlas med benigna lesioner.

Särskilda situationer

Cirros och kronisk hepatit B

Adenom kan uppstå i cirrotisk lever men är mycket ovanliga, och varje lesion hos en patient med cirros ska betraktas som HCC tills annat är visat [1]. ACG:s riktlinje utesluter uttryckligen patienter med kronisk leversjukdom [1]. Patienter med cirros och definierade riskgrupper med kronisk hepatit B ingår i HCC-övervakning med ultraljud ungefär var sjätte månad, enligt AASLD i kombination med AFP [6]. En ny eller växande solid lesion på 1 cm eller mer, eller förhöjt AFP, föranleder multifasisk DT eller kontrastförstärkt MR [6]. Subcentimeterlesioner kontrolleras med ultraljud och AFP efter 3 till 6 månader [6]. Arteriell kontrastupptagning och washout i portavenös eller sen fas är radiologiska kännetecken för HCC i riskpopulationen och gör ofta biopsi onödig [6]. Se artikeln om HCC. LI-RADS är ett standardiserat rapporteringssystem för patienter med eller i risk för HCC; ACG:s riktlinje för slumpfynd gäller däremot personer utan känd leversjukdom [1,5]. Se levercirros.

Känd cancer

Hos patienter med känd extrahepatisk cancer är en nyupptäckt leverlesion oftast en metastas, eftersom nya godartade lesioner sällan uppkommer under uppföljning. Då behövs sällan dedikerad leverbilddiagnostik, och patienten går vidare till ny stadieindelning eller biopsi [1]. När det ändå behövs ytterligare karakterisering är MR med hepatobiliärt kontrastmedel och diffusionsvägd teknik den mest sensitiva och specifika undersökningen [1].

Hormoner och läkemedel

Anabola steroider är en etablerad riskfaktor för leveradenom, särskilt hos män, och ska avbrytas vid adenom [1,2]. Alternativ preventivmetod hos kvinnor med adenom diskuteras i artikeln om preventivmedel.

Uppföljning och prognos

• Typisk enkel cysta, typiskt hemangiom och säker FNH: ingen uppföljning [1,2]. Undantag är patienter med cirros eller kronisk hepatit B och misstänkt hemangiom, som följs med bilddiagnostik var 3:e till 6:e månad i minst ett år [1].
• Atypiska lesioner som inte kunnat karakteriseras och inte kan biopseras: övervakning med intervall på cirka 3 till 6 månader beroende på misstänkt diagnos och riskfaktorer, och diskussion på multidisciplinär konferens [1].
• Leveradenom: MR efter 6 månader, därefter enligt algoritmen ovan. Även efter behandling rekommenderar ACG bilddiagnostik var 6:e till 12:e månad, men intervall och varaktighet är inte väl definierade [1].
• Prognosen är god för hemangiom, FNH och enkla cystor. Hemangiom växer ibland långsamt [14], FNH kan växa eller minska [15], och de flesta cystor förblir stabila eller förändras utan klinisk betydelse [16].

När remittera

• Misstänkt eller bekräftat leveradenom (alla patienter), särskilt hos män, vid storlek på 5 cm eller mer, vid blödning eller vid graviditet.
• Lesion som inte kan karakteriseras som cysta, hemangiom eller FNH efter kontrastförstärkt bilddiagnostik, eller som har atypiska drag.
• Symtomgivande eller växande hemangiom och FNH, och hemangiom med tecken på konsumtionskoagulopati [1,2].
• Komplex cysta, misstänkt mucinös cystisk neoplasi, eller misstänkt hydatidcysta.
• Ny lesion hos patient med cirros, kronisk hepatit B eller känd cancer.
• Blödande adenom (akut): plötslig smärta i höger övre buk, hypotension, sjunkande hemoglobin; akut DT och transfer till centrum med möjlighet till embolisering [1,2].

Vanliga frågor

Måste ett hemangiom följas upp?

Nej, om det har typiskt utseende och patienten har frisk lever och ingen känd cancer. Både ACG och EASL avråder från rutinmässig uppföljning av typiskt hemangiom [1,2]. Undantag är patienter med cirros eller kronisk hepatit B där misstänkt hemangiom följs i minst ett år [1].

Räcker ultraljud för att diagnostisera ett hemangiom?

Ofta ja, om lesionen är liten (under 2 cm enligt ACG, under 3 cm enligt EASL), homogent hyperekogen med skarp avgränsning och distal förstärkning, och patienten har frisk lever utan tidigare cancer [1,2]. Annars behövs CEUS, DT eller MR.

Kan patienten fortsätta med p-piller vid FNH eller hemangiom?

Ja. Varken FNH eller hemangiom påverkas visat av p-piller eller graviditet, och riktlinjerna föreslår inte att de ska sättas ut [1,2]. Vid leveradenom är svaret det motsatta: östrogenhaltiga p-piller och hormonspiral ska sättas ut [1].

När behövs MR i stället för ultraljud?

När lesionen är solid och inte är ett typiskt hemangiom, när den är över cirka 2 till 3 cm eller atypisk, eller när differentialdiagnosen är FNH mot leveradenom, som kräver MR med hepatobiliärt kontrastmedel. MR är också förstahandsval hos patienter med känd cancer [1,2].

Hur stor kan en levercysta vara utan åtgärd?

Storleken i sig är ingen indikation. ACG rekommenderar expektans för symtomfria enkla cystor oavsett storlek [1]. Behandling blir aktuell först vid symtom, och komplexa drag (septa, noduli, förkalkningar) kräver DT eller MR [1].

Är leveradenom farligt under graviditet?

Adenom under 5 cm som inte växer medför i studier minimal risk för både kvinnan och barnet, men ungefär var fjärde adenom växer under graviditeten och ultraljud var 6:e till 12:e vecka rekommenderas [1,2,8]. Större eller växande adenom handläggs gemensamt med obstetriker och leverkirurg.

Källor

1. Frenette C m.fl. ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol 2024. PMID: 38958301
2. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the management of benign liver tumours. J Hepatol 2016. PMID: 27085809
3. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the management of cystic liver diseases. J Hepatol 2022. PMID: 35728731
4. Gore RM m.fl. Management of Incidental Liver Lesions on CT: A White Paper of the ACR Incidental Findings Committee. J Am Coll Radiol 2017. PMID: 28927870
5. Chernyak V m.fl. Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS) Version 2018: Imaging of Hepatocellular Carcinoma in At-Risk Patients. Radiology 2018. PMID: 30251931
6. Singal AG m.fl. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2023. PMID: 37199193
7. Dietrich CF m.fl. Guidelines and Good Clinical Practice Recommendations for Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS) in the Liver: Update 2020 WFUMB in Cooperation with EFSUMB, AFSUMB, AIUM, and FLAUS. Ultraschall Med 2020. PMID: 32707595
8. Gaspersz MP m.fl. Growth of hepatocellular adenoma during pregnancy: A prospective study. J Hepatol 2020. PMID: 31550458
9. Julien C m.fl. Hepatocellular Adenoma Risk Factors of Hemorrhage: Size Is Not the Only Concern! Single-center Retrospective Experience of 261 Patients. Ann Surg 2021. PMID: 34334644
10. Farges O m.fl. Changing trends in malignant transformation of hepatocellular adenoma. Gut 2011. PMID: 21148580
11. Grazioli L m.fl. Accurate differentiation of focal nodular hyperplasia from hepatic adenoma at gadobenate dimeglumine-enhanced MR imaging: prospective study. Radiology 2005. PMID: 15955857
12. McInnes MDF m.fl. Focal Nodular Hyperplasia and Hepatocellular Adenoma: Accuracy of Gadoxetic Acid-enhanced MR Imaging, A Systematic Review. Radiology 2015. PMID: 26020440
13. Suh CH m.fl. The diagnostic value of Gd-EOB-DTPA-MRI for the diagnosis of focal nodular hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol 2015. PMID: 25537979
14. Hasan HY m.fl. Assessing normal growth of hepatic hemangiomas during long-term follow-up. JAMA Surg 2014. PMID: 25321079
15. Halankar JA m.fl. Understanding the natural history of focal nodular hyperplasia in the liver with MRI. Indian J Radiol Imaging 2012. PMID: 23162253
16. Tsuruya K m.fl. The prevalence and natural history of hepatic cysts examined by ultrasound: a health checkup population retrospective cohort study. Sci Rep 2022. PMID: 35896780
17. Reguram R m.fl. Practical approach to diagnose and manage benign liver masses. Hepatol Commun 2024. PMID: 39470338
18. Poetter-Lang S m.fl. Hepatocellular adenoma update: diagnosis, molecular classification, and clinical course. Br J Radiol 2024. PMID: 39235933