Hepatocellulär cancer (HCC): surveillance, diagnostik och behandling

Sammanfattning

Hepatocellulär cancer (HCC, levercellscancer) är den vanligaste primära levercancern och står för 75 till 90 procent av dem [1,2]. I Sverige diagnostiseras 500 till 550 personer per år, de flesta med underliggande cirros efter alkohol, hepatit C eller i ökande grad metabol steatotisk leversjukdom [4]. Tumören ger sent symtom, och vad som kan erbjudas styrs av tumörbörda, leverfunktion och allmäntillstånd. Femårsöverlevnaden efter ablation, resektion eller transplantation ligger mellan 40 och 80 procent, medan de som bara kan få symtomlindring har en förväntad överlevnad på 3 till 6 månader [4].

Den enskilt viktigaste åtgärden är övervakning (surveillance). Personer med cirros Child-Pugh A eller B, oavsett orsak, bör erbjudas ultraljud av levern var sjätte månad, med AFP som tillägg hos dem med hög risk och utan uttalad leverinflammation [2,4]. Övervakning ger tumörer i tidigare stadium, fler kurativa behandlingar och bättre överlevnad. I det nationella SweLiv-registret var det justerade riskförhållandet för död 0,59 för övervakade jämfört med patienter som hade en indikation men inte övervakades [5]. Utan cirros övervakas främst bärare av kronisk hepatit B i riskgrupper och personer med akut intermittent porfyri från 50 års ålder.

Diagnosen ställs hos patienter med cirros eller kronisk hepatit B utan biopsi, genom 4-fas datortomografi (DT) eller flerfas magnetkameraundersökning (MR) som visar arteriell hyperkontrastupptagning och wash-out, bedömd enligt LI-RADS [2,4]. AFP duger varken som screeningprov ensamt eller för diagnos [2,4]. Patienter utan cirros och utan hepatit B kräver histologi. Alla patienter som kan ha nytta av tumörbehandling diskuteras på hepatobiliär multidisciplinär konferens (MDK). Den som har en ny fokal leverförändring över 1 cm vid kronisk leversjukdom remitteras direkt in i standardiserat vårdförlopp (SVF) för levercancer [4].

Behandlingen har förändrats snabbt. Kurativt syftande behandling är ablation (främst upp till 3 cm), resektion och levertransplantation. Vid avancerad sjukdom är atezolizumab med bevacizumab (Tecentriq med Avastin) förstahandsval i Sverige, med tremelimumab och durvalumab (Imjudo och Imfinzi) som alternativ när bevacizumab inte kan ges, och lenvatinib eller sorafenib när immunterapi är olämplig [4]. Varicer måste kartläggas och behandlas före bevacizumab. Primärvårdens uppgifter är att identifiera cirros och hepatit B-bärare som ska ingå i övervakning, att se till att övervakningen genomförs, att remittera misstänkta fynd utan dröjsmål och att behandla den underliggande leversjukdomen.

Bakgrund och epidemiologi

Förekomst och orsaker i Sverige

Enligt Regionala cancercentrum var incidensen 6,1 per 100 000 personår 2021, med män drabbade ungefär fyra gånger så ofta som kvinnor (8 mot 2 per 100 000), och sjukdomen är ovanlig före 50 års ålder [4]. Prevalensen bland vuxna uppskattades 2019 till 16 per 100 000. Globalt väntas dödsfallen i HCC öka med omkring 55 procent mellan 2020 och 2040 [4]. En registerstudie över kroniska leversjukdomar i Sverige 2005 till 2019 fann att levermaligniteter blivit vanligare, vid sidan av stigande incidens av alkoholrelaterad cirros och diagnostiserad fettleversjukdom [6].

I SweLiv hade mer än två tredjedelar av patienterna 2012 till 2022 en känd underliggande leversjukdom. Bland dessa var 39 procent alkoholrelaterad, 37 procent hepatit C, 8 procent hepatit B och 7 procent fettleverhepatit [4]. Cirros är sannolikt underrapporterad bland HCC-patienter, och metabol steatotisk leversjukdom (MASLD) är en ökande och ofta förbisedd orsak. Det gäller särskilt patienter med typ 2-diabetes eller obesitas utan annan känd leversjukdom [4].

Risknivåer

Cirros av alla orsaker innebär en HCC-risk på ungefär 2 procent per år [2]. I en svensk kohort av personer med nydiagnostiserad cirros 2001 till 2016 var den kumulativa incidensen 8 procent efter fem år och 12 procent efter tio år, med lägst risk hos kvinnor med alkoholcirros (4 procent efter tio år) och högst hos män med virushepatitcirros (22 procent) [4]. Alkohol multiplicerar risken vid andra leversjukdomar upp till fem gånger [2]. Rökning ökar risken med 20 till 86 procent, och fetma ger en 1,5 till 4,5 gånger högre risk [2].

Ungefär en fjärdedel (upp till en tredjedel) av MASLD-relaterad HCC uppstår utan cirros [2]. I det svenska vårdprogrammet anges att upp till 40 procent av dem som får HCC vid MASLD saknar cirros [4]. Hepatit B och akut intermittent porfyri är de andra tillstånden där HCC regelmässigt kan uppkomma utan cirros. Se artiklarna om MASLD och MASH, kronisk hepatit B, kronisk hepatit C, alkoholinducerad leversjukdom, primär hemokromatos och akuta porfyrier.

Primär prevention

Vaccination mot hepatit B minskar HCC-incidensen, och antiviral behandling vid hepatit B och hepatit C är den mest effektiva förebyggande åtgärden. Risken kvarstår dock vid etablerad cirros även efter viral läkning [2]. Se behandling av kronisk hepatit B och antiviral behandling av hepatit C. Kaffekonsumtion är i observationsstudier kopplad till lägre risk och kan tillåtas vid kronisk leversjukdom [2]. Aspirin och statiner är kopplade till lägre HCC-risk i observationsdata. I en svensk registerstudie av 50 275 personer med kronisk hepatit B eller C utan tidigare aspirinbruk var den kumulativa incidensen av HCC 4,0 procent hos de 14 205 som började med lågdos aspirin och 8,3 procent hos övriga efter i median 7,9 år (justerat riskförhållande 0,69), utan säkerställd ökning av gastrointestinal blödning [31]. Det är observationsdata med risk för kvarstående confounding, och AASLD rekommenderar varken aspirin eller statin enbart för HCC-prevention. Statiner behöver inte undvikas vid cirros [2].

Surveillance (övervakning)

Vem ska övervakas

Syftet med övervakning (upprepad screening av en riskgrupp) är att hitta tumörer så tidigt att de kan behandlas med kurativ intention. Därför ska den bara erbjudas dem som skulle kunna få sådan behandling, vilket innebär att leverfunktion och samsjuklighet avgör [2,4].

EASL:s riktlinje från 2025 betonar individualiserad övervakning utifrån en samlad riskbedömning och nya verktyg, samt standardiserad bilddiagnostik och diagnoskriterier [1].

Cirrosen ska vara fastställd. Hos patienter utan tydliga kliniska tecken kan transient elastografi ge diagnosen, med ett gränsvärde på omkring 15 kPa och minst två tekniskt godkända mätningar. Elastografi har hög sensitivitet men lägre specificitet för cirros och ska tolkas med försiktighet [4]. Se artikeln om levercirros och portal hypertension.

Metod och intervall

Ultraljud av levern utan kontrast är grundmetoden och görs var sjätte månad [2,4]. Det kräver erfaren undersökare, eftersom en nodulär cirrotisk lever är svårundersökt. I en metaanalys av 32 studier med 13 367 patienter med cirros hade ultraljud 84 procent sensitivitet för HCC i alla stadier men bara 47 procent för tidig HCC, och 63 procent när AFP lades till [9]. Specificiteten sjönk något med AFP.

AASLD rekommenderar ultraljud plus AFP (gräns 20 µg/L) [2]. Europeiska riktlinjer rekommenderar enligt vårdprogrammet enbart ultraljud, och vårdprogrammet själv låter AFP komma som tillägg hos patienter med hög risk och utan uttalad leverinflammation, eftersom AFP fluktuerar vid aktiv viral hepatit [4]. Mer om provet i artikeln om alfafetoprotein och i tumörmarkörer i blod.

DT eller MR har bättre sensitivitet än ultraljud, men det saknas studier som visar fördel hos västerländska patienter utan hepatit B, och DT innebär strålning och kontrastmedel. Därför används de bara efter individuell bedömning när ultraljud inte kan visualisera hela levern, till exempel vid kroppsbyggnad eller tarmgas [2,4]. Abbreviated MR har i små kohortstudier haft sensitivitet 80 till 90 procent men är inte rekommenderad rutinmetod [2]. Intervallet på sex månader grundar sig på tumörernas dubbleringstid. En studie visade att övervakning var sjätte månad gav tidigare stadium och bättre överlevnad än årlig efter justering för lead time-bias, medan var tredje månad inte gav något ytterligare [2,4].

Riskskattning och biomarkörer

Vid kronisk hepatit B under behandling med entekavir eller tenofovir har PAGE-B (ålder, kön, trombocyter) utvecklats och validerats hos kaukasier. Poängen högst 9, 10 till 17 och minst 18 motsvarade femårsrisk för HCC på 0, 3 till 4 respektive 16 till 17 procent [11]. Det svenska vårdprogrammet bedömer att poängsystem som PAGE-B ännu inte ger tillräcklig vägledning för patienter utan cirros, bland annat eftersom de saknar validering hos afrikanska patienter [4].

GALAD-poängen (kön, ålder, AFP-L3, AFP och des-gamma-karboxiprotrombin) hade i en fas 3-studie av 1 558 patienter med cirros 62 procent sensitivitet vid 82 procents specificitet upp till tolv månader före diagnos, mot 41 procent för AFP vid samma specificitet [10]. Panelen är inte en del av svensk rutinövervakning.

Nytta, skada och organisation

Den randomiserade studie som stöder övervakning gjordes i Shanghai på 18 816 personer med hepatit B eller kronisk hepatit. Gruppen som erbjöds ultraljud och AFP var sjätte månad hade lägre HCC-dödlighet (83,2 mot 131,5 per 100 000) [7]. För patienter med cirros finns bara kohortdata. En metaanalys av 47 studier fann att övervakning var kopplad till tidigare upptäckt (OR 2,08), fler kurativa behandlingar (OR 2,24) och längre överlevnad (OR 1,90) [8]. De svenska registerdata pekar åt samma håll. Av 4 979 patienter med HCC i SweLiv 2009 till 2019 hade 1 078 fått diagnosen under övervakning och 1 647 utan övervakning trots tydlig indikation. De övervakade uppfyllde oftare UCSF-kriterierna (79 mot 53 procent), fick oftare kurativt syftande behandling (62 mot 28 procent) och hade efter justering för lead time-bias en medianöverlevnad på 34 mot 11 månader [5].

Skadorna är främst falskt positiva och osäkra fynd, i storleksordningen 10 procent av patienterna med cirros, oftast lindriga [2]. Underutnyttjande är väl belagt, även bland patienter som följs av leverspecialister [2]. Övervakning bör drivas som ett organiserat program med kallelse, återkoppling och definierad handläggning av misstänkta fynd, vilket det svenska vårdprogrammet förutsätter att varje region utformar [4]. Att patienten informeras i början om syfte och om när övervakningen upphör hör till programmet.

Handläggning av fynd

flowchart TD
A["Övervakning: ultraljud var 6:e månad.<br>AFP som tillägg vid hög risk och utan<br>uttalad leverinflammation"] --> B["Normalt ultraljud<br>och normalt AFP"]
A --> C["Fokal förändring under 1 cm"]
A --> D["Ny eller växande fokal förändring över 1 cm,<br>förhöjt eller stigande AFP,<br>eller bilddiagnostiskt fynd som väcker misstanke"]
B --> E["Fortsätt övervakning var 6:e månad"]
C --> F["Upprepa ultraljud och AFP efter 3 till 6 månader.<br>Tillbaka till 6-månadersintervall efter minst<br>två stabila undersökningar"]
D --> G["Remiss enligt SVF levercancer:<br>4-fas DT lever och buk samt DT torax,<br>eller flerfas-MR"]
G --> H["Bedömning enligt LI-RADS och<br>diskussion på hepatobiliär MDK"]

Figur 1. Handläggning av fynd vid HCC-övervakning. Kriterierna för kort intervall vid fynd under 1 cm och för remiss vid fynd över 1 cm bygger på AASLD och det svenska vårdprogrammet [2,4].

AASLD anger att förhöjt AFP, oberoende av ultraljudsfynd, motiverar flerfasig bilddiagnostik, och att en fördubbling eller två på varandra följande stigande värden också bör leda till det. Ett markant förhöjt AFP (200 µg/L eller mer) utan synlig tumör är ett diagnostiskt problem som kan kräva kompletterande bilddiagnostik med annan modalitet, bilddiagnostik av torax och bäcken och ibland PET-DT [2].

Klinisk bild

HCC ger sent och ospecifika symtom. Trötthet, viktnedgång, aptitlöshet och buksmärta är vanliga vid diagnos, och leverförstoring finns hos ungefär 84 procent oavsett cirros [4]. Hos patienter med cirros kan HCC presentera sig som dekompensation: ny eller ökande ascites, ikterus, gastrointestinal blödning eller hastig försämring av en tidigare stabil leversjukdom. Vid diagnos har 70 till 80 procent cirros, som inte sällan är okänd och kompenserad, så HCC kan vara den första manifestationen av leversjukdomen [4]. Feber är vanligare hos patienter utan cirros.

Misstänk HCC vid palpabel knöl i övre buken, vid fokala fynd i samband med utredning av leversjukdom, vid hastig försämring av kronisk leversjukdom och vid oväntade bildfynd i levern. Välgrundad misstanke, och därmed omedelbar remiss enligt SVF, föreligger vid bilddiagnostiskt fynd som talar för malignitet i levern utan annan känd malignitet, vid kronisk leversjukdom med ny fokal förändring över 1 cm och vid histopatologiskt fynd som talar för primär levercancer [4]. Se också patologiska levervärden i öppenvården för den allmänna utredningen.

Utredning och diagnostik

Bilddiagnostik

Hos patienter med cirros, kronisk hepatit B eller tidigare HCC kan diagnosen ställas utan biopsi på radiologiska kriterier. De bygger på tumörens hypervaskularitet: arteriell hyperkontrastupptagning (arterial phase hyperenhancement, APHE) följd av wash-out i portavenös eller sen fas [2,4]. Kriterierna får inte användas hos patienter utan dessa riskfaktorer, och biopsi behövs då [2,4].

Det svenska vårdprogrammet rekommenderar 4-fas DT av lever och buk (nativ, sen artärfas, portavenös fas och sen fas efter 3 till 5 minuter) tillsammans med DT torax, för att korta utredningstiden och få staging inför MDK. Jodkontrastdosen är 750 mg jod per kg kroppsvikt om njurfunktionen medger det [4]. Vid uppföljning kan nativ fas utgå. MR används i första hand om DT inte är konklusiv hos patient med cirros. Metaanalyser visar något högre sensitivitet för MR än för DT (82 mot 66 procent, med specificitet 92 respektive 91 procent), men AASLD och det svenska vårdprogrammet ser skillnaden som beroende av lokal expertis och rekommenderar båda metoderna. DT har bättre tillgänglighet och därmed bättre förutsättningar att hålla ledtiderna i SVF [2,4]. Valet mellan extracellulärt och leverspecifikt MR-kontrastmedel är individuellt. Kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) är en andrahandsmetod när DT och MR inte ger svar eller inte kan göras [2,4].

LI-RADS

LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System) sorterar förändringar i riskgrupper efter storlek, APHE, wash-out och kapsel, och används av AASLD och i Sverige för standardiserad rapportering [2,4]. Hos förändringar på 20 mm eller mer räcker APHE och ytterligare ett kriterium (wash-out, uppladdande kapsel eller tillväxt) för diagnos. För 10 till 19 mm krävs APHE med wash-out eller tillväxt [2]. Under 10 mm är DT och MR otillräckligt säkra, och sådana förändringar följs med ultraljud [2].

Sannolikheterna kommer från en individdatametaanalys av 46 studier med 6 765 patienter, där bedömningen gällde högriskpatienter [12]. LI-RADS är bara validerat hos patienter med cirros, hepatit B med intermediär eller hög risk, eller tidigare HCC. Hos patienter med hepatit B utan cirros var sannolikheten för HCC vid LR-5 över 90 procent när PAGE-B var minst 10 [2].

Biopsi

Biopsi bör undvikas hos patienter som kan komma ifråga för resektion eller transplantation, och beslutet tas lämpligen på MDK. Den rekommenderas vid misstänkt HCC hos patient utan cirros eller hepatit B när resektion inte planeras som första åtgärd, och bör övervägas vid cirros när kontrastmönstret är icke-konklusivt hos en patient utan tidigare HCC [4]. Biopsins sensitivitet är 70 till 93 procent, men omkring 60 procent vid tumörer under 2 cm, så ett negativt svar utesluter inte HCC. Komplikationer som blödning och tumörspridning längs nålkanalen uppgår till omkring 3 procent [2]. Positiv infärgning för minst två av glypican 3, glutaminsyntetas, HSP70 och klatrin tung kedja är specifik för HCC [2].

AFP vid diagnos

Mer än 40 procent av HCC har normalt AFP, och förhöjt AFP ses även vid intrahepatiskt kolangiokarcinom, magcancer och germinalcellstumörer [2]. Det svenska vårdprogrammet anger att endast 10 till 20 procent av små tumörer är AFP-positiva [4]. AFP används därför för prognos (till exempel som urvalskriterium vid transplantation), för att följa behandling och som biomarkör för ramucirumab (AFP minst 400 µg/L), inte för att ställa eller utesluta diagnosen [2,27].

Staging och leverfunktion

Alla patienter ska ha stadieindelning som beskriver tumörutbredning (storlek, antal, kärlinvasion, extrahepatisk spridning), leverfunktion med förekomst av portal hypertension och allmäntillstånd (ECOG eller WHO PS) [4]. Lungmetastaser sökes med DT torax, särskilt vid tumörer över 2 cm. FDG-PET är inte rekommenderat för staging på grund av låg sensitivitet (50 till 65 procent) [2].

Leverfunktionen skattas oftast med Child-Pugh (A 5 till 6 poäng, B 7 till 9, C över 9) [4]. Skalan är trubbig inom Child-Pugh A, och ALBI-graden, som bara bygger på bilirubin och albumin, delar den gruppen i två prognostiskt olika klasser [13]. Se kalkylatorerna för Child-Pugh, ALBI och MELD-Na.

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) är det stadiesystem som AASLD rekommenderar [2]. Den senaste uppdateringen 2022 lägger vikt vid ALBI och AFP och vid begreppen treatment stage migration (byte till en behandling som annars hör till ett mer avancerat stadium) och untreatable progression [3]. Det svenska vårdprogrammet har en egen behandlingsöversikt [4].

Siffrorna är de förväntade medianöverlevnader som anges i BCLC-uppdateringen [3]. Patienter vars leversjukdom i sig motiverar transplantation, men som av andra skäl än HCC inte kan transplanteras, klassas som BCLC D oavsett tumörbörda, eftersom tumörbehandling då inte ändrar prognosen [3].

Differentialdiagnoser

De flesta små förändringar i en cirrotisk lever är regenerativa eller dysplastiska noduli, men avvikande kontrastmönster ska följas upp. Rim-APHE talar för annan malignitet än HCC, framför allt intrahepatiskt kolangiokarcinom eller blandad HCC-kolangiokarcinom [2].

Behandling

Principer

Behandlingsvalet bestäms av tre faktorer: tumörbörda, leverfunktion med portal hypertension och patientens allmäntillstånd och samsjuklighet. Alla patienter som kan ha nytta av antitumoral behandling diskuteras på hepatobiliär MDK vid ett av landets sex levercentra [4]. Vid granskning på multidisciplinär konferens ändrades i en studie den radiologiska tolkningen hos 18 procent och behandlingsplanen hos 42 procent, och multidisciplinärt omhändertagande är kopplat till bättre överlevnad [2].

flowchart TD
A["Bekräftad HCC: bedöm tumörbörda, leverfunktion<br>(Child-Pugh, ALBI, portal hypertension) och ECOG.<br>Diskutera på hepatobiliär MDK"] --> B["BCLC 0 och A: en tumör eller högst<br>tre tumörer högst 3 cm, ingen kärlinvasion"]
A --> C["BCLC B: multifokal tumör utöver A,<br>ingen kärlinvasion eller spridning"]
A --> D["BCLC C: kärlinvasion eller<br>extrahepatisk spridning"]
A --> E["BCLC D: ECOG över 2 eller svår<br>leversvikt utan transplantationsmöjlighet"]
B --> F["Ablation (främst högst 3 cm), resektion eller<br>levertransplantation inom kriterier.<br>TACE eller SIRT om inget av dessa är möjligt"]
C --> G["Transplantation om kriterierna nås, även efter<br>downstaging. TACE vid bevarad leverfunktion och<br>avgränsad tumör. Systembehandling vid diffus<br>tumör eller när TACE inte är lämplig"]
D --> H["Symtomlindring och palliativ vård.<br>Transplantationsbedömning vid cirros om<br>tumörbördan ligger inom kriterier"]
E --> H

Figur 3. Behandlingsval efter BCLC-stadium enligt BCLC 2022 [3].

flowchart TD
A["BCLC C: Child-Pugh A, ECOG 0 till 1.<br>Varixbedömning och behandling vid portal hypertension"] --> B["Förstahandsval: atezolizumab med bevacizumab<br>(Tecentriq med Avastin)"]
A --> C["Kontraindikation mot bevacizumab:<br>tremelimumab med durvalumab (Imjudo med Imfinzi)"]
A --> D["Mycket gott allmäntillstånd, individuell bedömning:<br>ipilimumab med nivolumab (Yervoy med Opdivo)"]
A --> E["Immunterapi olämplig, till exempel<br>autoimmun sjukdom eller transplanterad:<br>lenvatinib (Lenvima) eller sorafenib (Nexavar)"]
B --> F["Progress eller intolerans: tyrosinkinashämmare<br>(lenvatinib, sorafenib, regorafenib, cabozantinib)<br>eller ramucirumab vid AFP minst 400 µg/L"]
C --> F
D --> F
E --> F

Figur 4. Systembehandling vid avancerad HCC enligt det svenska vårdprogrammet [4].

Kurativt syftande behandling

Ablation, resektion och levertransplantation kan bota men förutsätter att tumören är begränsad till levern. Tumörtrombos i portavenens stam eller levervensgren räknas som tecken på systemisk tumörspridning och utesluter transplantation. Resektion kan göras i utvalda fall om huvudstammen inte är engagerad [4].

Vid HCC i icke-cirrotisk lever är resektion oftast förstahandsval, delvis eftersom histopatologi krävs [4]. Laparoskopisk eller robotassisterad resektion kan utvidga operabiliteten vid lätt portal hypertension och bör göras i center med erfarenhet [2,3].

Vid transplantation använder Sverige sedan vårdprogrammet 2024 Metroticket 2.0, som tar hänsyn till både tumörbörda och AFP, i stället för UCSF-kriterierna som gällt sedan 2008 [4,15]. Summan av antalet tumörer och diametern (i cm, avrundad) på den största tumören får vara högst 7 vid AFP upp till 200 µg/L, högst 5 vid AFP upp till 400 µg/L och högst 4 vid AFP upp till 1 000 µg/L [4]. Milankriterierna (en tumör högst 5 cm eller högst tre tumörer högst 3 cm) var de ursprungliga [14].

Före transplantation ges bridging (vanligen TACE eller ablation) vid förväntad väntetid över tre månader och Child-Pugh högst 7 till 8 [4]. Patienter utanför kriterierna kan genomgå downstaging till att uppfylla dem. I en randomiserad studie (XXL) av 45 patienter med tumörbörda utanför Milan som lyckats downstagas var femårsöverlevnaden 77,5 procent med transplantation mot 31,2 procent utan (HR 0,32), men studien avslutades i förtid [16]. Checkpointhämmare innebär risk för rejektion och transplantatförlust, och AASLD avråder från dem efter transplantation [2,4].

Transarteriella behandlingar och strålbehandling

Konventionell TACE (doxorubicin i lipiodol följt av embolisering) förlänger överlevnaden jämfört med symtomlindring hos noga selekterade patienter. I den randomiserade studien av Llovet var tvåårsöverlevnaden 63 procent med kemoembolisering mot 27 procent med symtomatisk behandling (HR 0,47), men bara 12 procent av 903 bedömda patienter kunde ingå [17]. TACE passar patienter med bevarad leverfunktion, avgränsad tumör utan extrahepatisk spridning och god funktionsnivå. Bilirubin över 2 mg/dL (omkring 34 µmol/L) eller ascites som kräver diuretika ökar risken för biverkningar och ger sämre överlevnad efter TACE [3]. Absoluta kontraindikationer enligt vårdprogrammet är Child-Pugh B över 8 poäng, bilirubin över 50 µmol/L, encefalopati, refraktär ascites, hepatorenalt syndrom, ECOG över 2 och tydlig extrahepatisk spridning [4]. Utbredd portatrombos och stor tumörbörda ger lägre svarsfrekvens och högre risk för dekompensation [2]. Drug-eluting beads (DEB-TACE) ger jämförbart resultat som konventionell TACE. Perifer portatrombos är inte en absolut kontraindikation [4].

Selektiv intern strålbehandling (SIRT eller TARE, yttrium-90) är ett alternativ till TACE. En liten randomiserad studie gav längre tid till progression med SIRT än med DEB-TACE, men större randomiserade studier saknas, och två stora studier mot sorafenib kunde inte visa bättre överlevnad [2,4]. SIRT föredras framför TACE vid portavenstrombos eftersom behandlingen inte ger samma ischemi [4]. Personaliserad dosimetri (över 205 Gy till tumören) gav bättre svar än standarddosimetri i DOSISPHERE-01 [2]. Stereotaktisk strålbehandling (SBRT) är enligt vårdprogrammet inte en etablerad behandling men ett möjligt alternativ vid sjukdom begränsad till levern, acceptabel leverfunktion (högst Child-Pugh B7) och säker stråldos, hos patienter som inte lämpar sig för transarteriell behandling [4]. Enligt AASLD ger strålbehandling lokal kontroll även vid centrala tumörer och tumörer nära kärl [2].

Kombinationen av TACE och systembehandling prövas. I EMERALD-1 var progressionsfri överlevnad längre med TACE plus durvalumab och bevacizumab än med TACE ensamt (15,0 mot 8,2 månader, HR 0,77) men inte med durvalumab utan bevacizumab (HR 0,94) [29]. I LEAP-012 förlängde lenvatinib plus pembrolizumab till TACE progressionsfri överlevnad (14,6 mot 10,0 månader, HR 0,66), med trend men utan signifikant skillnad i total överlevnad (HR 0,80, 95 procents konfidensintervall 0,57 till 1,11) och mer allvarliga biverkningar [30]. Vårdprogrammet bedömer evidensen för kombinationer av olika behandlingsmodaliteter som låg [4].

Systembehandling vid avancerad HCC

Systembehandling kan ges vid avancerad sjukdom med kärlinvasion eller metastaser, och i utvalda fall vid intermediär sjukdom som inte kan få TACE. Den förutsätter god funktionsnivå (WHO PS 0 till 1) och god leverfunktion (Child-Pugh A). Vid Child-Pugh B7 görs individuell bedömning. Klinisk ascites, encefalopati och bilirubin över omkring 50 µmol/L är kontraindikationer [4].

Förstahandsbehandling. Atezolizumab plus bevacizumab jämfört med sorafenib i IMbrave150 (501 patienter) gav totalöverlevnad vid 12 månader på 67,2 procent mot 54,6 procent (HR 0,58) [20]. Efter längre uppföljning var medianöverlevnaden 19,2 mot 13,4 månader (HR 0,66), med behandlingsrelaterade grad 3 till 4-biverkningar hos 43 mot 46 procent [21]. Behandlingen rekommenderas i Sverige sedan NT-rådets beslut i april 2021 [4]. I HIMALAYA gav en enda dos tremelimumab tillsammans med durvalumab (STRIDE) medianöverlevnad 16,4 mot 13,8 månader (HR 0,78, tre års överlevnad 30,7 mot 20,2 procent), och durvalumab ensamt var icke-sämre än sorafenib [22]. Efter fem år levde 19,6 procent av STRIDE-gruppen och 9,4 procent av sorafenibgruppen [23]. Imfinzi i kombination med Imjudo ingår i NT-rådets rekommendation sedan juni 2024 [4]. I CheckMate 9DW var medianöverlevnaden 23,7 mot 20,6 månader för ipilimumab plus nivolumab jämfört med lenvatinib eller sorafenib (HR 0,79, 85 procent av kontrollgruppen fick lenvatinib), men med tidig överdödlighet de första sex månaderna (HR 1,65) och 12 behandlingsrelaterade dödsfall mot 3 [24]. Vårdprogrammet placerar kombinationen som ett alternativ för patienter i mycket gott skick, efter noggrant övervägande tillsammans med patienten [4]. Kombinationen är godkänd i EU för första linjens behandling sedan mars 2025.

Lenvatinib var icke-sämre än sorafenib (13,6 mot 12,3 månader, HR 0,92) och gav bättre progressionsfri överlevnad och svarsfrekvens [19]. Sorafenib förlängde överlevnaden med omkring 3 månader jämfört med placebo (10,7 mot 7,9 månader, HR 0,69) och var under många år standard [18]. Båda är fortfarande aktuella när immunterapi inte kan ges, till exempel vid svår autoimmun sjukdom eller tidigare organtransplantation [2,4].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {"values": [
    {"studie": "REFLECT", "grupp": "Prövad behandling", "manader": 13.6},
    {"studie": "REFLECT", "grupp": "Kontroll", "manader": 12.3},
    {"studie": "HIMALAYA", "grupp": "Prövad behandling", "manader": 16.4},
    {"studie": "HIMALAYA", "grupp": "Kontroll", "manader": 13.8},
    {"studie": "IMbrave150 (uppdaterad)", "grupp": "Prövad behandling", "manader": 19.2},
    {"studie": "IMbrave150 (uppdaterad)", "grupp": "Kontroll", "manader": 13.4},
    {"studie": "CheckMate 9DW", "grupp": "Prövad behandling", "manader": 23.7},
    {"studie": "CheckMate 9DW", "grupp": "Kontroll", "manader": 20.6}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "format(datum.manader, '.1f') + ' mån'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["REFLECT", "HIMALAYA", "IMbrave150 (uppdaterad)", "CheckMate 9DW"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "yOffset": {"field": "grupp", "sort": ["Prövad behandling", "Kontroll"], "scale": {"paddingInner": 0.12}},
    "x": {
      "field": "manader", "type": "quantitative", "title": "Medianöverlevnad (månader)",
      "scale": {"domain": [0, 30]},
      "axis": {"values": [0, 5, 10, 15, 20, 25, 30], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "grupp", "type": "nominal",
      "sort": ["Prövad behandling", "Kontroll"],
      "scale": {"domain": ["Prövad behandling", "Kontroll"], "range": ["#0e7490", "#b0442c"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 5. Medianöverlevnad i fyra fas 3-studier av förstahandsbehandling vid avancerad HCC. Prövad behandling: lenvatinib (REFLECT, kontroll sorafenib), tremelimumab plus durvalumab (HIMALAYA, kontroll sorafenib), atezolizumab plus bevacizumab (IMbrave150, kontroll sorafenib) och ipilimumab plus nivolumab (CheckMate 9DW, kontroll lenvatinib eller sorafenib). Studierna har olika patienturval och uppföljningstid och ska inte jämföras direkt med varandra [19,21,22,24].

Alla regimer i de två tabellerna nedan har en godkänd HCC-indikation i EU. Doserna är de som gavs i de pivotala studierna och motsvarar produktresuméerna.

Efter första linjen. Alla andralinjestudier gjordes efter sorafenib, och regorafenib, cabozantinib och ramucirumab är godkända i EU just efter tidigare sorafenibbehandling. Det finns därför ingen högkvalitativ evidens för behandling efter atezolizumab plus bevacizumab eller STRIDE. Vårdprogrammet anger att singelbehandling med lenvatinib, sorafenib, regorafenib, cabozantinib eller ramucirumab kan övervägas i andra linjen, och i tredje linjen något av de preparat patienten inte fått [4].

Praktiska aspekter. Bevacizumab ökar risken för blödning, och patienterna i IMbrave150 var tvungna att ha genomgått gastroskopi inom sex månader, medan de med ofullständigt behandlade varicer uteslöts. Noninvasiva Baveno VI-kriterier är inte validerade vid HCC, så alla som ska få bevacizumab bör gastroskoperas. Vid stora varicer bör patienten enligt AASLD sannolikt få minst en ligatursession före start, och carvedilol kan också vara effektivt. Omkring två veckor mellan ligatur och start är rimligt [2]. Vid högrisk för blödning eller nylig blödning föredras tremelimumab plus durvalumab. Det svenska vårdprogrammet rekommenderar varixdiagnostik före systembehandling och primärprofylax med icke-selektiv betablockerare (i första hand carvedilol, måldos 6,25 mg två gånger dagligen) eller ligatur vid högriskvaricer [4]. Mer i artikeln om levercirros och portal hypertension.

Checkpointhämmare kan ge immunrelaterade biverkningar i alla organ, och risken är störst med två substanser. De ska inte ges vid måttlig till svår autoimmun sjukdom, och AASLD avråder från dem efter levertransplantation på grund av risk för transplantatförlust [2]. Se även monoklonala antikroppar vid cancer och immunterapi vid cancer. Läkemedelsinteraktioner mellan tyrosinkinashämmare och immunsuppression ska bevakas hos transplanterade patienter [2]. Vid lokaliserad HCC som svarat väl på systembehandling bör resektabiliteten bedömas på nytt på MDK [4].

Adjuvant och neoadjuvant behandling

Det finns ingen etablerad adjuvant behandling. Sorafenib efter resektion eller ablation förbättrade inte recidivfri överlevnad (HR 0,94) [2]. IMbrave050 visade vid första interimsanalysen bättre recidivfri överlevnad med atezolizumab plus bevacizumab än med aktiv övervakning (HR 0,72) [2], men i uppdaterad analys var förbättringen inte bestående (HR 0,90, 95 procents konfidensintervall 0,72 till 1,12), total överlevnad var omogen och författarna drog slutsatsen att nytta och risk inte talar för adjuvant användning [28]. Vårdprogrammet anger att adjuvant och neoadjuvant systembehandling bara ges inom kliniska studier [4]. Antiviral behandling av hepatit C med direktverkande antivirala läkemedel ökar inte risken för HCC-recidiv [2].

Uppföljning och återfall

Återfall är vanligt: 50 till 70 procent inom fem år efter resektion, med högst risk det första året [2]. Efter ablation eller resektion följs patienten med DT eller MR av buk och bröstkorg samt AFP var tredje till sjätte månad, och AASLD förordar uppföljning utan slutdatum [2]. Upprepade behandlingar vid återfall kan förlänga överlevnaden, och vid multipla tumörer eller återfall efter resektion eller ablation bör transplantation övervägas [4]. Efter transplantation är HCC-recidiv den vanligaste dödsorsaken (10 till 15 procent även inom Milan), oftast i lungor eller lever, och uppföljning görs med DT [2]. Efter TACE görs bilddiagnostik efter omkring sex veckor och efter SIRT eller strålbehandling efter omkring tolv veckor, med mRECIST för lokoregional behandling [2].

Särskilda situationer

HCC utan cirros. Vanligast vid MASLD, hepatit B och akut intermittent porfyri. Diagnosen kräver histologi, och resektion är oftast förstahandsval eftersom tumörerna är större och leverfunktionen inte begränsar. Resultaten efter resektion hos MASLD-patienter är acceptabla i välvalda fall [2,4].

Hepatit B. Antiviral behandling minskar risken men eliminerar den inte, och patienter med cirros har kvarstående risk även under behandling [2]. Se utredning och stadieindelning.

Dekompenserad cirros. Hos patienter med dekompenserad leversjukdom avgör leversjukdomen prognosen, och tumörbehandling påverkar inte överlevnaden om transplantation inte är möjlig. Möjligheten till transplantation avgör handläggningen [3,4]. Se ascites för behandling av dekompensationen.

Tumörtrombos i portavenen. Vid makrovaskulär invasion är systembehandling vanlig. Tumörtrombos i portavenens stam är en kontraindikation för transplantation och i regel för resektion [4]. Vid perifer trombos kan TACE övervägas, och SIRT även vid mer utbredd trombos [4].

Transplanterade och patienter med autoimmun sjukdom. Immunterapi undviks. Lenvatinib eller sorafenib kan användas med bevakning av interaktioner [2].

Palliativ vård. Patienter med dålig leverfunktion eller nedsatt allmäntillstånd, som bara kan få symtomlindring, har en förväntad överlevnad på 3 till 6 månader. Kontaktsjuksköterska och registrering i SweLiv hör till vårdprogrammet [4]. Se palliativ medicin och symtomlindring.

Prognos

Prognosen styrs av tumörbörda, leverfunktion och allmäntillstånd. Efter kurativt syftande behandling är femårsöverlevnaden 40 till 80 procent. Palliativ behandling ger medianöverlevnad mellan åtta månader och tre år beroende på regim, och i upp till 40 procent av nyupptäckta fall kan ingen antitumoral behandling erbjudas alls [4]. BCLC-stadiet ger en grov prognos (se tabellen ovan) [3]. Överlevnaden i Sverige har förbättrats sedan nationella vårdprogram och kvalitetsregister infördes, sannolikt tack vare att fler får aktiv behandling [4].

När remittera

• Ny fokal leverförändring över 1 cm hos patient med kronisk leversjukdom, eller bildfynd som talar för malignitet i levern: remiss enligt SVF levercancer, med samtidig remiss till DT eller MR [4].
• Stigande eller förhöjt AFP hos patient i övervakning: flerfasig bilddiagnostik [2].
• Alla patienter med bekräftad eller misstänkt HCC som kan ha nytta av tumörbehandling diskuteras på hepatobiliär MDK [4].
• Cirros Child-Pugh C med HCC inom kriterierna: transplantationsbedömning [2,4].
• Nytillkommen dekompensation, ascites eller encefalopati hos patient med HCC: omedelbar kontakt med leverenheten.
• Patienter som ska få systembehandling: gastroskopi och behandling av varicer före start [2,4].

Vanliga frågor

Ska alla med cirros ha ultraljud var sjätte månad?

Ja, vid Child-Pugh A eller B, oavsett orsak [2,4]. Vid Child-Pugh C görs det bara om patienten är aktuell för levertransplantation. Övervakningen avslutas om patienten inte längre kan få behandling på grund av leverfunktion, samsjuklighet eller kort förväntad överlevnad [4].

Räcker det med AFP?

Nej. AFP har för låg sensitivitet och specificitet för att användas ensamt, eftersom bara 10 till 20 procent av små tumörer är AFP-positiva i det svenska materialet och över 40 procent av alla HCC har normalt AFP enligt AASLD [2,4]. Det är ett komplement till ultraljud hos patienter med hög risk [4].

Kan HCC diagnostiseras utan biopsi?

Ja, men bara hos patienter med cirros, kronisk hepatit B eller tidigare HCC, och bara när flerfas-DT eller flerfas-MR visar arteriell hyperkontrastupptagning och wash-out enligt LI-RADS 5 [2,4]. Hos patienter utan dessa riskfaktorer krävs histologi.

Vilken är förstahandsbehandlingen vid avancerad HCC i Sverige?

Atezolizumab plus bevacizumab (Tecentriq plus Avastin), om inga kontraindikationer finns. Tremelimumab plus durvalumab (Imjudo plus Imfinzi) är alternativet vid kontraindikation mot bevacizumab, och lenvatinib eller sorafenib används när immunterapi inte kan ges [4]. Varicer ska kartläggas och behandlas före bevacizumab [2,4].

Kan HCC botas?

Ablation, resektion och levertransplantation är kurativt syftande. Transplantation ger lägst recidivrisk och behandlar också den underliggande cirrosen [2,4]. Återfallsrisken är dock hög även efter lyckad behandling, och uppföljning ska fortsätta utan slutdatum [2].

Ska patienter med kronisk leversjukdom ta aspirin eller statin för att förebygga HCC?

Det rekommenderas inte enbart för det syftet. Observationsdata visar lägre risk, bland annat i svenska registerdata för aspirin vid kronisk virushepatit [31], men AASLD anser att läkemedlen får användas vid andra indikationer, och att statiner inte behöver undvikas vid cirros [2].

Källor

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2025. PMID: 39690085
2. Singal AG m.fl. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2023. PMID: 37199193
3. Reig M m.fl. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: the 2022 update. J Hepatol 2022. PMID: 34801630
4. Regionala cancercentrum i samverkan. Levercellscancer: nationellt vårdprogram, version 4.1. 2026. Fastställd version 4.0 2024-12-10, uppdaterad 2026-06-09.
5. Thörn R m.fl. Improved survival in at-risk patients undergoing surveillance for hepatocellular carcinoma: a nationwide Swedish register-based study. J Hepatocell Carcinoma 2023. PMID: 37753268
6. Nasr P m.fl. Incidence, prevalence and mortality of chronic liver diseases in Sweden between 2005 and 2019. Eur J Epidemiol 2023. PMID: 37490175
7. Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004. PMID: 15042359
8. Singal AG, Pillai A, Tiro J. Early detection, curative treatment, and survival rates for hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis: a meta-analysis. PLoS Med 2014. PMID: 24691105
9. Tzartzeva K m.fl. Surveillance imaging and alpha fetoprotein for early detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a meta-analysis. Gastroenterology 2018. PMID: 29425931
10. Marsh TL m.fl. A phase 3 biomarker validation of GALAD for the detection of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Gastroenterology 2025. PMID: 39293548
11. Papatheodoridis G m.fl. PAGE-B predicts the risk of developing hepatocellular carcinoma in Caucasians with chronic hepatitis B on 5-year antiviral therapy. J Hepatol 2016. PMID: 26678008
12. Adamo RG m.fl. Diagnostic performance of CT/MRI LI-RADS version 2018 major feature combinations: individual participant data meta-analysis. Radiology 2025. PMID: 40492918
13. Johnson PJ m.fl. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence-based approach, the ALBI grade. J Clin Oncol 2015. PMID: 25512453
14. Mazzaferro V m.fl. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996. PMID: 8594428
15. Mazzaferro V m.fl. Metroticket 2.0 model for analysis of competing risks of death after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2018. PMID: 28989060
16. Mazzaferro V m.fl. Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomised, controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Oncol 2020. PMID: 32615109
17. Llovet JM m.fl. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002. PMID: 12049862
18. Llovet JM m.fl. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008. PMID: 18650514
19. Kudo M m.fl. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018. PMID: 29433850
20. Finn RS m.fl. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020. PMID: 32402160
21. Cheng AL m.fl. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2022. PMID: 34902530
22. Abou-Alfa GK m.fl. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid 2022. PMID: 38319892
23. Rimassa L m.fl. Five-year overall survival update from the HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable HCC. J Hepatol 2025. PMID: 40222621
24. Yau T m.fl. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 2025. PMID: 40349714
25. Bruix J m.fl. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017. PMID: 27932229
26. Abou-Alfa GK m.fl. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2018. PMID: 29972759
27. Zhu AX m.fl. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased alpha-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019. PMID: 30665869
28. Yopp A m.fl. Updated data from IMbrave050: adjuvant atezolizumab plus bevacizumab for high-risk hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2026. PMID: 41580093
29. Sangro B m.fl. Durvalumab with or without bevacizumab with transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): a multiregional, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2025. PMID: 39798579
30. Kudo M m.fl. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2025. PMID: 39798578
31. Simon TG m.fl. Association of aspirin with hepatocellular carcinoma and liver-related mortality. N Engl J Med 2020. PMID: 32160663