Kronisk tromboembolisk sjukdom och CTEPH: uppföljning efter lungemboli och utredning

Sammanfattning

Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH, chronic thromboembolic pulmonary hypertension) är en sen följd av lungemboli där proppen inte löses upp utan ombildas till fibrotiskt material som blockerar lungartärerna. Resultatet är ökat motstånd i lungkretsloppet, högerkammarsvikt och för tidig död om tillståndet inte behandlas [1,5]. CTEPH är ovanlig, men är en av få former av pulmonell hypertension som kan botas, genom kirurgi, och som dessutom kan förbättras kraftigt med ballongvidgning av lungartärerna och läkemedel [13]. Efter en lungemboli (LE) utvecklar ungefär 3 procent av dem som överlever den akuta fasen CTEPH, medan 0,56 procent av alla som insjuknar i LE gör det [7,8]. Diagnosen fördröjs ofta, i ett internationellt register var mediantiden från första symtom till diagnos drygt 14 månader [12].

Besvär efter en LE är betydligt vanligare än CTEPH. Ungefär hälften av patienterna har kvarstående andfåddhet, nedsatt kondition eller sänkt livskvalitet månader till år efter händelsen, och denna samling av följder kallas post-LE-syndrom (post-PE syndrome) [6,10]. CTEPH är den allvarligaste formen. Begreppet kronisk tromboembolisk lungsjukdom (CTEPD, chronic thromboembolic pulmonary disease) omfattar både CTEPH och de patienter som har samma typ av kvarstående kärlförändringar och symtom men normalt tryck i lungkretsloppet i vila [1,4].

Uppföljningen styrs av en enkel regel: alla som haft LE bedöms kliniskt efter 3 till 6 månader, och den som då har kvarstående eller ny andfåddhet, nedsatt arbetsförmåga eller tecken på högerkammarsvikt utreds vidare, i första hand med ekokardiografi och, vid misstänkt pulmonell hypertension, ventilations-perfusionsskintigrafi (V/Q) [2,5,9]. En normal perfusionsskintigrafi utesluter CTEPH. Ett avvikande fynd leder till remiss till ett CTEPH-center för högersidig hjärtkateterisering, pulmonalisangiografi och ett multidisciplinärt beslut om operabilitet [3,4]. CT-pulmonalisangiografi enligt akut LE-protokoll är inte ett tillförlitligt sållningstest för kronisk sjukdom [14].

Behandlingen vid CTEPH bygger på livslång antikoagulation, pulmonell endarterektomi (PEA) som förstahandsval vid operabel sjukdom, ballongangioplastik av lungartärerna (BPA, balloon pulmonary angioplasty) och riociguat vid inoperabel eller kvarstående sjukdom, ofta i kombination [1,4]. Med dagens flerstegsbehandling vid expertcenter är treårsöverlevnaden över 90 procent [4]. Det som primärvård och akutsjukvård kan bidra med är att komma ihåg efterkontrollen, att inte låta kvarstående andfåddhet efter LE stanna vid förklaringen otränad, och att remittera i tid. Kvarstående dyspné efter minst tre månaders antikoagulation är den typiska startpunkten för utredningen.

Begrepp och definitioner

Tre begrepp används ibland som om de vore utbytbara, men de beskriver olika nivåer av samma process.

Kravet på tre månaders behandling före diagnos finns för att skilja kronisk sjukdom från en akut LE som ännu inte hunnit återhämta sig. Hemodynamiska gränser för pulmonell hypertension, ekokardiografisk sannolikhetsbedömning och indelningen i fem grupper finns beskrivna i artikeln om pulmonell hypertension. CTEPH hör till grupp 4.

Bakgrund och epidemiologi

Mekanism

Efter en LE löses blodproppen normalt upp inom veckor till månader. Hos en liten andel omvandlas den i stället till fibrotiskt material som växer fast i kärlväggen och förtränger eller sluter lungartärerna. Parallellt utvecklas en sekundär småkärlssjukdom (mikrovaskulopati), även i områden som inte är blockerade. Båda komponenterna höjer det pulmonella kärlmotståndet. Varför vissa proppar blir fibrotiska är fortfarande inte klarlagt [5]. Skillnaden mot pulmonell arteriell hypertension är att en mekanisk, ibland operabel, obstruktion står i förgrunden vid CTEPH, vilket förklarar varför kirurgi och kateterbehandling är möjliga.

Hur vanligt är CTEPH efter lungemboli?

Siffran beror på vem man räknar med och hur diagnosen ställs. I en metaanalys av 16 studier (4 047 patienter) var den poolade incidensen 0,56 procent (95 % konfidensintervall 0,1 till 1,0) hos alla som insjuknade i LE, 3,2 procent (2,0 till 4,4) hos dem som överlevde den akuta fasen och 2,8 procent (1,5 till 4,1) hos överlevare utan större samsjuklighet [7]. De 12 studier som inte använde högersidig hjärtkateterisering som diagnostisk standard gav 6,3 procent, vilket visar att andra metoder överdiagnostiserar [7]. En separat metaanalys av 15 kohortstudier med kateterverifierad diagnos fann 3,13 procent (2,11 till 4,63) [8]. I den prospektiva studien InShape II, där 424 patienter följdes systematiskt, fick 3,1 procent CTEPH och tio av de tretton fallen diagnostiserades inom fyra månader efter LE [9].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Poolad incidens av CTEPH efter akut lungemboli med 95 procents konfidensintervall, två metaanalyser.",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Alla som insjuknar i LE (Ende-Verhaar)", "skattning": 0.56, "lagre": 0.1, "ovre": 1.0},
      {"grupp": "Överlevare av akut LE (Ende-Verhaar)", "skattning": 3.2, "lagre": 2.0, "ovre": 4.4},
      {"grupp": "Överlevare utan större samsjuklighet (Ende-Verhaar)", "skattning": 2.8, "lagre": 1.5, "ovre": 4.1},
      {"grupp": "Kohortstudier med kateterverifierad diagnos (Zhang)", "skattning": 3.13, "lagre": 2.11, "ovre": 4.63}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 300}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 3, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lagre", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 5]}, "title": "Incidens av CTEPH (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}},
        "x2": {"field": "ovre"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 110, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "x": {"field": "skattning", "type": "quantitative"},
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Grupp"},
          {"field": "skattning", "type": "quantitative", "title": "Incidens (%)"},
          {"field": "lagre", "type": "quantitative", "title": "Nedre gräns (%)"},
          {"field": "ovre", "type": "quantitative", "title": "Övre gräns (%)"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Figur 1. Poolad incidens av CTEPH efter akut lungemboli (punkt) med 95 procents konfidensintervall (linje) i två metaanalyser [7,8].

Den årliga incidensen i befolkningen har tidigare angetts till 5 till 6 fall per miljon invånare, men uppgår till cirka 13 fall per miljon när en strukturerad uppföljning efter LE bedrivs. Det visar att diagnosen går att hitta oftare än vad rutinvården gör [4]. Ungefär tre fjärdedelar av patienterna (74,8 procent) har en känd tidigare LE [12], och CTEPH kan följa på både symtomgivande och symtomfri LE [5].

Riskfaktorer

Risken för CTEPH kopplas till faktorer som visar att den första embolin var stor, långdragen eller återkommande.

Klassiska riskfaktorer för venös tromboembolism förefaller inte öka risken för CTEPH nämnvärt [3]. Ärftlig trombofiliutredning tillför därför lite för CTEPH-bedömningen, medan antifosfolipidantikroppar har praktisk betydelse eftersom de påverkar valet av antikoagulantia; se trombofiliutredning vid venös tromboembolism.

Klinisk bild

Symtomen vid CTEPH är ospecifika och liknar dem vid kvarstående följder av LE: progressiv ansträngningsutlöst andfåddhet och nedsatt arbetsförmåga. Vid framskriden sjukdom tillkommer tecken på högerkammarsvikt som svullna ben, buksvullnad och synkope. Blodiga upphostningar kan komma från hypertrofierade bronkialartärer, och ett blåsljud över lungfälten som beror på flöde i förträngda kärl förekommer hos cirka en tredjedel [14]. Symtomen är desamma som vid andra former av pulmonell hypertension [14]. Se även högersvikt och dyspné.

Den vanligaste orsaken till försening är att andfåddheten tolkas som en normal återhämtning efter en allvarlig sjukdom eller som följd av stillasittande. I registerdata gick i median 14 månader från första symtom till diagnos, och patienter som bedömdes operabla respektive inoperabla skilde sig inte åt i symtom, funktionsklass eller hemodynamik vid diagnos [12]. Det finns ingen symtombild som skiljer CTEPH från annan orsak till kvarstående dyspné, och därför krävs en strukturerad uppföljning och inte klinisk blick.

Uppföljning efter lungemboli

Vem ska följas upp och när

ESC 2019 och ESC/ERS 2022 förordar en klinisk kontroll 3 till 6 månader efter akut LE [1,2]. Kontrollen omfattar bedömning av kvarstående symtom och funktionsnivå. Tidpunkten ligger efter den första behandlingsperioden, då frågan om fortsatt antikoagulation ändå ska avgöras (se behandlingstid och förlängd antikoagulation vid VTE). En kombinerad kontroll av symtom och antikoagulationsbeslut är därför rationell.

Ekokardiografi hos alla LE-överlevare rekommenderas inte, eftersom det leder till överdiagnostik och är kostnadsineffektivt [9]. Strategin är i stället att välja ut dem som ska undersökas.

Vad som utlöser fortsatt utredning

Följande ska föranleda ekokardiografi och bedömning av sannolikheten för pulmonell hypertension:

• Kvarstående eller nytillkommen andfåddhet, nedsatt ansträngningsförmåga eller trötthet efter minst tre månaders antikoagulation.
• Tecken på högerkammarsvikt, synkope eller bröstsmärta vid ansträngning.
• Hög klinisk sannolikhet för CTEPH trots få symtom, t.ex. oprovocerad eller recidiverande LE eller tecken på högerkammarpåverkan vid den akuta händelsen.

Hos asymtomatiska patienter med riskfaktorer kan återbesök med ekokardiografi övervägas [2]. InShape II-studien prövade en lösning som sparar undersökningar: ett kliniskt poängsystem (CTEPH prediction score) eller matchande symtom avgör om man går vidare, därefter används EKG och NT-proBNP som uteslutningskriterier (CTEPH rule-out criteria), och ekokardiografi görs bara om dessa inte utesluter pulmonell hypertension. Av 424 patienter kunde CTEPH betraktas som uteslutet hos 343 (81 procent) utan ekokardiografi, och algoritmens felfrekvens var 0,29 procent (95 % konfidensintervall 0 till 1,6) under två års uppföljning [9]. Algoritmen är validerad i en enskild prospektiv studie.

Efter ekokardiografin

Vid hög eller intermediär ekokardiografisk sannolikhet för pulmonell hypertension utförs V/Q-skintigrafi, helst med SPECT, och patienten remitteras vid fynd till CTEPH-center [2,4]. Den ekokardiografiska bedömningen följer samma sannolikhetsprincip som beskrivs i pulmonell hypertension och i den ekokardiografiska standardundersökningen. Ekokardiografi missar pulmonell hypertension hos cirka 30 procent [14], så en normal ekokardiografi hos en patient med tydlig funktionsnedsättning och kvarstående perfusionsdefekt hindrar inte fortsatt utredning.

Om V/Q är normal men besvären kvarstår är CTEPH uteslutet, och nästa steg är att leta andra orsaker, t.ex. med ergospirometri (cardiopulmonary exercise testing, CPET), lungfunktion och hjärtutredning [2]. Se arbetsfysiologi och ergospirometri.

flowchart TD
A["Klinisk kontroll 3 till 6 månader<br>efter akut lungemboli<br>(symtom, funktion, blödning,<br>beslut om antikoagulationens längd)"] --> B["Kvarstående eller ny dyspné,<br>nedsatt ansträngningsförmåga,<br>tecken på högerkammarsvikt?"]
B -->|Nej, inga riskfaktorer| C["Avsluta kontrollen.<br>Informera om symtom som ska<br>föranleda ny kontakt"]
B -->|Nej, men riskfaktorer<br>för CTEPH| D["Överväg återbesök<br>eller ekokardiografi"]
B -->|Ja| E["Ekokardiografi,<br>EKG och NT-proBNP"]
D --> E
E --> F["Hög eller intermediär sannolikhet<br>för pulmonell hypertension<br>eller kvarstående misstanke"]
E --> G["Låg sannolikhet<br>och annan förklaring"]
F --> H["V/Q-skintigrafi (helst SPECT)"]
H --> I["Mismatchade perfusionsdefekter:<br>remiss till CTEPH-center"]
H --> J["Normal V/Q: CTEPH uteslutet.<br>Ergospirometri, lungfunktion<br>och hjärtutredning"]
G --> J

Figur 2. Uppföljning efter akut lungemboli och utredning vid kvarstående symtom, efter ESC 2019, ESC/ERS 2022 och InShape II [2,4,9].

Utredning vid misstänkt CTEPH

Utredningen sker i två steg: sållning och bekräftelse av obstruktionen, därefter hemodynamisk och anatomisk kartläggning för behandlingsbeslut. Det andra steget görs vid CTEPH-center.

Skintigrafin beställs alltså med frågeställningen kronisk tromboembolisk sjukdom och inte akut lungemboli, och remissen bör säga det. Mismatchade segmentella eller större perfusionsdefekter hos en patient med kvarstående symtom är ett fynd som ska leda vidare, och ett normalt fynd är lika informativt.

Tolkningen av mismatchen ska ske i ljuset av tidigare avbildning. Om patienten genomgått en akut LE och har kvarstående defekter efter minst tre månader är dessa en stark indikation för vidare utredning. Samtidigt visar en metaanalys att 34 procent av LE-patienter hade perfusionsdefekter eller kvarstående kärlobstruktion vid en medianuppföljning på sex månader, och att 37 procent hade kvarstående symtom. Perfusionsdefekterna samvarierade med symtom (oddskvot 2,15) men inte med livskvalitet eller ergospirometrivärden. Defekter förklarar alltså inte allt, och många patienter med defekter är symtomfria [11].

Differentialdiagnoser vid kvarstående dyspné efter lungemboli

Konditionsförlust är den vanligaste förklaringen. I den kanadensiska ELOPE-studien hade 40 av 86 patienter (46,5 procent) nedsatt toppsyreupptagning (under 80 procent av förväntat) vid ergospirometri ett år efter LE. Medelvärdena för lungfunktion och ekokardiografi var normala, även hos dem som hade nedsatt kapacitet, och författarna ansåg att konditionsförlust kan ligga bakom [10]. Ett normalt utredningsresultat hos en patient som är begränsad talar alltså mot CTEPH men är förenligt med post-LE-syndrom.

Behandling

Livslång antikoagulation

Alla patienter med CTEPH behandlas livslångt med antikoagulantia, eftersom risken för recidiv av LE och för in situ-trombbildning i de förträngda kärlen är hög [1,4,14]. Vitamin K-antagonister (VKA, warfarin) är etablerad behandling och förordas vid antifosfolipidsyndrom, som finns hos cirka 10 procent av patienterna [4].

Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) används i allt högre utsträckning, men det saknas avgörande randomiserade jämförelser. Flera systematiska översikter bygger på observationsstudier. I en metaanalys av 10 studier var DOAK jämförbara med VKA avseende total mortalitet (oddskvot 0,88; 95 % konfidensintervall 0,48 till 1,61), venös tromboembolism (1,00) och större blödning (0,78) [15]. I en annan metaanalys (en randomiserad studie och sex observationsstudier, 2 969 patienter) var DOAK förenade med lägre mortalitet (relativ risk 0,54) men med högre risk för recidiv av LE (relativ risk 3,80; 1,93 till 7,50), utan skillnad i större blödning [16]. Översikter pekar också på att DOAK-behandlade patienter oftare hade färska tromber vid PEA och högre recidivrisk efter operation [4,14]. Fynden är observationella och påverkas sannolikt av förväxlingsfaktorer (confounders), men underlaget är osäkert och valet av DOAK vid CTEPH görs därför lämpligen i samråd med CTEPH-centret. Allmänna principer för dosering och monitorering finns i perorala antikoagulantia.

Pulmonell endarterektomi (PEA)

PEA är en öppen hjärtoperation med hjärt-lungmaskin och perioder med cirkulationsstillestånd där fibrotiskt material avlägsnas från lungartärerna. Den är förstahandsval vid operabel sjukdom och den enda behandlingen som kan ge bot [1,4]. Vid expertcenter är operationsmortaliteten cirka 2 procent, och trycket i lungartären normaliseras hos 70 till 75 procent [4,14]. I det internationella registret med inklusion 2007 till 2009 var den dokumenterade operationsmortaliteten 4,7 procent [12]. Överlevnaden efter PEA är över 90 procent efter tre år, 87 procent efter fem år och 78 procent efter tio år [4]. Vanliga komplikationer är reperfusionsödem, luftvägsblödning och kvarstående pulmonell hypertension, som försämrar prognosen [3,14].

Andelen som bedöms operabla varierar mellan centra och register. I det europeiska registret bedömdes 63 procent som operabla och 56,8 procent genomgick operation, med spridning från 12 till 61 procent mellan länderna [12]. I ett amerikanskt register var 87 procent operabla [14]. Bedömningen av operabilitet ska göras av ett multidisciplinärt team vid CTEPH-center med erfaren PEA-kirurg, PH-specialist, BPA-operatör och radiolog med erfarenhet av lungkärlsjukdom, och är en rekommendation med klass I, nivå C [4]. Läkemedelsförbehandling före PEA har inget klart visat värde och har förknippats med fördröjd remiss [14].

Ballongangioplastik av lungartärerna (BPA)

BPA innebär att förträngda eller slutna kärl i lungan vidgas med ballongkateter i flera omgångar (i ett register i median fem sessioner per patient) [24]. Metoden rekommenderas vid inoperabel CTEPH eller kvarstående pulmonell hypertension efter PEA (klass I, nivå B) [4]. Minst 40 procent av patienterna är inte kandidater för PEA [24], och BPA har förändrat behandlingen av dem.

Två randomiserade studier har jämfört BPA med riociguat som förstahandsbehandling vid inoperabel sjukdom. I den franska RACE-studien (105 patienter) minskade pulmonell vaskulär resistans till 39,9 procent av utgångsvärdet efter BPA och till 66,7 procent efter riociguat vid 26 veckor (kvot 0,60), men behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar förekom hos 42 procent respektive 9 procent, framför allt lungskada (35 procent) efter BPA. Patienter som fått riociguat före BPA hade färre BPA-relaterade allvarliga biverkningar (14 procent mot 42 procent) [22]. I den japanska MR BPA-studien (61 patienter) sjönk medeltrycket i lungartären med 16,3 mmHg efter BPA och 7,0 mmHg efter riociguat efter 12 månader. Blodiga upphostningar eller lungblödning drabbade 44 procent efter BPA mot 4 procent efter riociguat, och komplikationer sågs vid 12 procent av procedurerna [23].

Ett internationellt register med 484 patienter visade att medeltrycket sjönk med 38 procent och resistansen med 57 procent efter i median fem sessioner. Komplikationer, mest blodiga upphostningar, förekom vid 11,3 procent av sessionerna och hos 33,9 procent av patienterna, och ingen avled inom 30 dagar [24]. Centra med större erfarenhet uppnådde större resistansminskning [24]. BPA är en teknik för centra med stor erfarenhet, och ESC har publicerat ett konsensusdokument som standardiserar indikation, teknik, komplikationsdefinitioner och uppföljning [3,25].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Pulmonell vaskulär resistans som procent av utgångsvärdet i RACE (vecka 26) och MERIT-1 (vecka 16).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "RACE, vecka 26", "behandling": "BPA", "procent": 39.9},
      {"studie": "RACE, vecka 26", "behandling": "Riociguat", "procent": 66.7},
      {"studie": "MERIT-1, vecka 16", "behandling": "Macitentan", "procent": 71.5},
      {"studie": "MERIT-1, vecka 16", "behandling": "Placebo", "procent": 87.6}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "behandling", "type": "nominal", "sort": ["BPA", "Riociguat", "Macitentan", "Placebo"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 100]}, "title": "Resistans i lungkretsloppet (% av utgångsvärde, geometriskt medelvärde)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {"field": "studie", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["RACE, vecka 26", "MERIT-1, vecka 16"], "range": ["#b0442c", "#2e6fa7"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}},
        "tooltip": [
          {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
          {"field": "behandling", "type": "nominal", "title": "Behandling"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "% av utgångsvärde"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "right", "baseline": "middle", "dx": -6, "fontSize": 13, "color": "#ffffff"},
      "encoding": {"text": {"field": "procent", "type": "quantitative", "format": ".1f"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Resistans i lungkretsloppet som procent av utgångsvärdet i två randomiserade studier: RACE (BPA mot riociguat, 26 veckor) och MERIT-1 (macitentan mot placebo, 16 veckor). Studierna hade olika populationer och design och kan inte jämföras direkt [19,22].

Läkemedelsbehandling

Pulmonell vasodilaterande behandling vid CTEPH angriper småkärlskomponenten och används vid inoperabel sjukdom eller kvarstående pulmonell hypertension efter PEA. Riociguat har CTEPH-indikation i den svenska produktresumén [26] och är den substans som har bäst randomiserat stöd [4,17].

Dosering av riociguat enligt FASS: startdos 1 mg tre gånger dagligen i två veckor, därefter ökning med 0,5 mg varannan vecka till högst 2,5 mg tre gånger dagligen (högst 7,5 mg per dygn), förutsatt att systoliskt blodtryck är minst 95 mmHg. Rökare kan ha sämre behandlingssvar och kan behöva dosökning till maxdos. Kontraindikationer är samtidig behandling med PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil, vardenafil), alla former av nitrater och kväveoxidgivare, graviditet och svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). Kvinnor i fertil ålder måste använda säker preventivmetod och göra månatliga graviditetstest. Risken för hypotoni är större hos patienter över 65 år, och allvarlig hemoptys förekom hos 1 procent i studierna, varför riociguat undviks vid svår hemoptys eller tidigare bronkialembolisering [26].

Läkemedelsbehandling före BPA kan minska risken för allvarliga biverkningar av BPA, enligt RACE [22]. Hos patienter som är aktuella för BPA och har pulmonell vaskulär resistans över 4 Wood-enheter bör läkemedelsbehandling övervägas före ingreppet, men evidensen är begränsad [4].

Samlad behandlingsstrategi

flowchart TD
A["Bekräftad eller misstänkt CTEPH"] --> B["Livslång antikoagulation från start.<br>Remiss till CTEPH-center"]
B --> C["Multidisciplinär bedömning av operabilitet<br>(PEA-kirurg, PH-specialist,<br>BPA-operatör, radiolog)"]
C -->|Operabel| D["Pulmonell endarterektomi (PEA)"]
C -->|Inoperabel| E["Riociguat och/eller BPA<br>vid centrum med erfarenhet"]
D --> F["Kontroll 3 till 6 månader efter operation<br>med ekokardiografi och bedömning av<br>kvarstående pulmonell hypertension"]
F -->|Kvarstående PH| E
F -->|Normaliserad hemodynamik| G["Livslång uppföljning<br>och antikoagulation"]
E --> H["Omvärdering efter behandling.<br>Kombination av BPA och riociguat vid behov"]
H --> G

Figur 4. Behandlingsgång vid CTEPH, efter ESC/ERS 2022 och sjunde världssymposiet [1,4].

Särskilda situationer

Antifosfolipidsyndrom. Förekomst av antifosfolipidantikroppar bör efterfrågas hos alla patienter med CTEPH, eftersom VKA är förstahandsval vid antifosfolipidsyndrom. Se antifosfolipidsyndrom [4,14].

CTEPD utan pulmonell hypertension. Symtomatiska patienter med mismatchade perfusionsdefekter men normal hemodynamik i vila ska också bedömas på CTEPH-center. Naturalförloppet är oklart, och optimal handläggning är inte definierad [14]. Utvalda patienter kan få symtomlindring av PEA eller BPA [4]. Vid CTEPD utan pulmonell hypertension i vila kan trycket stiga onormalt vid ansträngning [3].

Kvinnor i fertil ålder och graviditet. Riociguat är kontraindicerat i graviditet [26]. Planerad eller pågående graviditet hos en kvinna med CTEPH bör planeras i samråd med CTEPH-centret. För allmänna principer för antikoagulation i graviditet, se venös tromboembolism under graviditet.

Cancer. Tidigare cancer var associerad med högre mortalitet bland både opererade (riskkvot 3,02) och inte opererade (2,15) patienter i det europeiska registret [13]. Cancerhistoria är alltså en prognostisk faktor.

Recidiv av lungemboli under behandling. Ny LE hos en patient med CTEPH bör leda till översyn av antikoagulationens kvalitet (VKA-nivå, följsamhet, DOAK-dos, interaktioner), av tumörsjukdom och av antifosfolipidantikroppar. Se lungemboli och riskstratifiering och behandling.

Uppföljning och prognos

Obehandlad CTEPH leder till progressiv högerkammarsvikt och för tidig död [4]. Prognosen beror på om patienten opereras. I det europeiska registret var överlevnaden vid 1, 2 och 3 år 93, 91 och 89 procent hos opererade patienter (n=404) och 88, 79 och 70 procent hos inte opererade (n=275). Hos opererade var funktionsklass IV och tidigare cancer kopplade till högre dödlighet. Hos inte opererade gällde detsamma, tillsammans med högt högerförmakstryck och samsjuklighet som kranskärlssjukdom, vänstersidig hjärtsvikt och KOL. Läkemedelsbehandling riktad mot pulmonell hypertension påverkade inte överlevnadsskattningarna signifikant i registret [13]. Registret speglar en tid före BPA och riociguat; med flerstegsbehandling vid expertcenter är treårsöverlevnaden numera över 90 procent hos patienter som får flerstegsbehandling [4].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Skattad överlevnad vid CTEPH hos opererade och inte opererade patienter, internationellt europeiskt register (Delcroix 2016).",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Opererade (n=404)", "ar": 1, "overlevnad": 93},
      {"grupp": "Opererade (n=404)", "ar": 2, "overlevnad": 91},
      {"grupp": "Opererade (n=404)", "ar": 3, "overlevnad": 89},
      {"grupp": "Inte opererade (n=275)", "ar": 1, "overlevnad": 88},
      {"grupp": "Inte opererade (n=275)", "ar": 2, "overlevnad": 79},
      {"grupp": "Inte opererade (n=275)", "ar": 3, "overlevnad": 70}
    ]
  },
  "encoding": {
    "x": {"field": "ar", "type": "ordinal", "title": "År efter diagnos", "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 13, "titleFontSize": 13}},
    "y": {"field": "overlevnad", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [60, 100]}, "title": "Skattad överlevnad (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5}},
    "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Opererade (n=404)", "Inte opererade (n=275)"], "range": ["#149e61", "#b0442c"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "line", "strokeWidth": 3, "point": {"size": 80, "filled": true}}},
    {
      "mark": {"type": "text", "dy": -12, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "overlevnad", "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 5. Skattad överlevnad efter 1, 2 och 3 år hos patienter med CTEPH som opererades respektive inte opererades i ett internationellt europeiskt register (inklusion 2007 till 2009) [12,13].

Uppföljning efter intervention bör ske efter 3 till 6 månader med klinisk bedömning, ekokardiografi och vid behov hjärtkateterisering, och därefter regelbundet vid CTEPH-centret. Patienten har livslång antikoagulation [4]. Kvarstående pulmonell hypertension efter PEA är den viktigaste prognostiska faktorn efter operation och skäl att lägga till BPA eller läkemedel [3,13].

När remittera

• Kvarstående eller ny andfåddhet efter minst tre månaders antikoagulation i kombination med förhöjd sannolikhet för pulmonell hypertension på ekokardiografi, eller med V/Q-fynd som talar för kronisk tromboembolisk sjukdom.
• Mismatchade perfusionsdefekter på V/Q-skintigrafi efter LE, även om ekokardiografin är normal och patienten är begränsad.
• Bekräftad eller misstänkt CTEPH: remiss till CTEPH-center (PEA, BPA och PH-kompetens) för multidisciplinär bedömning. Operabilitet avgörs inte i primärvården eller på den lokala kliniken.
• Tecken på högerkammarsvikt, synkope eller hemoptys hos känd CTEPH: akut kontakt med centret.
• Svårigheter med antikoagulation (recidiv, blödning, antifosfolipidsyndrom): diskussion med koagulationsspecialist och CTEPH-center.

Vanliga frågor

Hur ofta får man CTEPH efter en lungemboli?

Runt 3 procent av dem som överlever den akuta fasen, och 0,56 procent av alla som insjuknar i LE [7,8]. Risken är högre efter oprovocerad eller recidiverande LE [7].

Ska alla som haft lungemboli göra en ekokardiografi?

Nej. Alla ska bedömas kliniskt efter 3 till 6 månader, men ekokardiografi görs hos dem med kvarstående symtom eller hög klinisk misstanke. Rutinekokardiografi hos alla ger överdiagnostik [2,9].

Varför V/Q-skintigrafi och inte CT-pulmonalisangiografi?

V/Q-skintigrafi har högst känslighet för kronisk tromboembolisk sjukdom (90 till 100 procent), och en normal undersökning utesluter CTEPH [3]. CT-pulmonalisangiografi enligt akut protokoll kan missa kroniska förändringar, och dess känslighet varierar [3,14]. CT behövs däremot senare för att planera behandlingen.

Kan man ta DOAK vid CTEPH?

Evidensen är observationell, och översikter pekar på fler recidiv av LE med DOAK. VKA är förstahandsval vid antifosfolipidsyndrom. Valet görs lämpligen vid CTEPH-centret [4,15,16].

Kan CTEPH botas?

Ja, genom PEA vid operabel sjukdom, där trycket normaliseras hos 70 till 75 procent [4,14]. Inoperabla patienter kan förbättras kraftigt med BPA och riociguat.

Är all kvarstående andfåddhet efter lungemboli CTEPH?

Nej. Konditionsförlust är vanligast, och CTEPH ska uteslutas men misstänks inte hos alla [10,11].

Källor

1. Humbert M m.fl. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022. PMID: 36017548
2. Konstantinides SV m.fl. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020. PMID: 31504429
3. Kim NH m.fl. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019. PMID: 30545969
4. Kim NH m.fl. Chronic thromboembolic pulmonary disease. Eur Respir J 2024. PMID: 39209473
5. Delcroix M m.fl. ERS statement on chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021. PMID: 33334946
6. Klok FA m.fl. The post-PE syndrome: a new concept for chronic complications of pulmonary embolism. Blood Rev 2014. PMID: 25168205
7. Ende-Verhaar YM m.fl. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a contemporary view of the published literature. Eur Respir J 2017. PMID: 28232411
8. Zhang M m.fl. Incidence and risk factors of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Thorac Dis 2018. PMID: 30233847
9. Boon GJAM m.fl. Non-invasive early exclusion of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: the InShape II study. Thorax 2021. PMID: 33758073
10. Kahn SR m.fl. Functional and Exercise Limitations After a First Episode of Pulmonary Embolism: Results of the ELOPE Prospective Cohort Study. Chest 2017. PMID: 27932051
11. Cimini LA m.fl. Pulmonary perfusion defects or residual vascular obstruction and persistent symptoms after pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. ERJ Open Res 2024. PMID: 39076522
12. Pepke-Zaba J m.fl. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation 2011. PMID: 21969018
13. Delcroix M m.fl. Long-Term Outcome of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results From an International Prospective Registry. Circulation 2016. PMID: 26826181
14. Yang J m.fl. Evaluation and Management of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Chest 2023. PMID: 36990148
15. Salazar AM m.fl. Clinical outcomes between direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis. Curr Probl Cardiol 2024. PMID: 38184126
16. Ishisaka Y m.fl. Anticoagulation in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2023. PMID: 37839150
17. Ghofrani HA m.fl. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013. PMID: 23883377
18. Simonneau G m.fl. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J 2015. PMID: 25395036
19. Ghofrani HA m.fl. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 2024. PMID: 38548406
20. Ogo T m.fl. Selexipag for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2022. PMID: 34824052
21. Kim NH m.fl. Efficacy and safety of selexipag in patients with inoperable or persistent/recurrent CTEPH (SELECT randomised trial). Eur Respir J 2024. PMID: 39326918
22. Jaïs X m.fl. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3, open-label, randomised controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med 2022. PMID: 35926542
23. Kawakami T m.fl. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MR BPA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2022. PMID: 35926544
24. Lang IM m.fl. Balloon Pulmonary Angioplasty for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results of an International Multicenter Prospective Registry. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40499982
25. Lang IM m.fl. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a clinical consensus statement of the ESC working group on pulmonary circulation and right ventricular function. Eur Heart J 2023. PMID: 37470202
26. FASS. Adempas (riociguat) filmdragerad tablett, produktresumé. https://fass.se/health/product/20130314000053/smpc