Marfans syndrom och ärftliga aortasjukdomar: diagnostik, uppföljning och behandling

Sammanfattning

Marfans syndrom är en autosomalt dominant bindvävssjukdom orsakad av patogena varianter i genen FBN1. Sjukdomen drabbar ögon, skelett och hjärta och kärl, och aortarotsdilatation med typ A-dissektion är den ledande orsaken till sjuklighet och död [1,4]. Diagnosen ställs med reviderade Ghent-kriterier, där aortarotsdilatation och ektopia lentis (linsluxation) är de två kardinaltecknen och där en genetisk analys och en poängsättning av systemiska drag kompletterar bilden [3]. Genpanel för ärftlig thorakal aortasjukdom (HTAD, heritable thoracic aortic disease) behövs för att skilja Marfans syndrom från Loeys-Dietz syndrom, vaskulärt Ehlers-Danlos syndrom och icke-syndromal familjär aortasjukdom, eftersom dessa har olika risknivåer och olika åtgärdsgränser [1,4].

Uppföljningen vilar på ekokardiografi av aortaroten vid diagnos, efter 6 månader och därefter årligen vid stabila mått, kompletterad med CT eller MR av hela thorakala aortan [1]. Läkemedelsbehandling med betablockerare eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) i högsta tolererade dos är rekommenderad vid Marfans syndrom för att sakta ned aortarotens tillväxt, och kombination är rimlig; ingen av klasserna har visat att dissektion eller död minskar i randomiserade studier [1,10,12,15,16]. Profylaktisk ersättning av aortaroten och aorta ascendens rekommenderas från 5,0 cm och är rimlig från 4,5 cm vid tilläggsriskfaktorer, och operationen har låg risk vid erfaret team [1,9].

Graviditet är möjlig men kräver planering före befruktning. Dissektionsrisken är låg vid aortarot under 4,0 cm och betydligt högre över 4,5 cm, och typ B-dissektion kan uppstå även utan dilatation. Betablockerare fortsätter genom graviditeten medan ARB är kontraindicerade [1]. Ungefär var fjärde person med Marfans syndrom har en nytillkommen variant och saknar släktanamnes, och mer än var tionde får diagnosen först efter sin första aortahändelse [4,6].

I primärvården gäller det framför allt att tänka på sjukdomen vid lång smal kroppsbyggnad med ledlöshet, trattbröst eller kölbröst, skolios, kraftig närsynthet eller linsluxation, spontan pneumotorax eller plötslig död eller aortadissektion i släkten, och att remittera för ekokardiografi och genetisk bedömning. Hos en patient med känd ärftlig aortasjukdom är plötslig kraftig bröst-, rygg- eller buksmärta aortadissektion tills motsatsen är visad (se aortadissektion: diagnostik och akut handläggning).

Bakgrund och epidemiologi

Marfans syndrom förekommer hos cirka 1 av 5 000 enligt ACC/AHA [1]. Registerbaserade skattningar med äldre diagnoskriterier har legat mellan 1,5 och 6,8 per 100 000, men de är osäkra eftersom kriterierna ändrats över tid och genetisk bekräftelse saknades [4]. Ungefär en av fyra som uppfyller kriterierna har ingen drabbad förälder, och sjukdomsbilden är då ofta svårare än hos ärftliga fall [4]. Sjukdomen finns i alla etniska grupper, men skelettdragen är sämre beskrivna hos icke-européer, vilket ökar risken för missad diagnos [4].

Överlevnaden har förbättrats påtagligt. I en amerikansk studie var medianöverlevnaden 48 år i data från 1972 och 72 år i data från 1993, vilket författarna kopplade till kirurgi, bättre diagnostik och behandling, men också till att fler lindriga fall upptäcks [8]. Även i modern tid är mortaliteten förhöjd: i det danska registret var dödsrisken 3,6 gånger högre än hos matchade kontroller (hazard ratio, 95 % konfidensintervall 2,8 till 4,7), med aortasjukdom som viktigaste orsak [7]. Drygt en tredjedel (36 procent av 412 patienter) hade haft en aortahändelse, antingen profylaktisk kirurgi eller dissektion, och 13 procent fick sin diagnos först efter den första aortahändelsen, oftast en dissektion [6]. Män hade aortahändelser tidigare än kvinnor [6].

Marfans syndrom är bara en av flera ärftliga orsaker till thorakal aortasjukdom. Cirka 20 procent av alla thorakala aortaaneurysm har en genetisk eller ärftlig bakgrund, och upp till 20 procent av personer med aortaaneurysm eller dissektion har minst en drabbad förstagradssläkting [1]. Hos 13 till 20 procent av patienter med thorakal aortasjukdom och utan drag av Marfans syndrom eller Loeys-Dietz syndrom finns drabbade förstagradssläktingar [1].

Marfans syndrom

Orsak

FBN1 kodar för fibrillin-1, en komponent i de mikrofibriller som fäster glatta muskelceller vid de elastiska lamellerna i aortaväggen. Varianterna är utspridda över hela genen och oftast unika för familjen. Missensevarianter som påverkar kalciumbindande EGF-lika domäner är vanligast, och haploinsufficiens (för lite fibrillin-1) orsakar sjukdomen hos en betydande andel; uppskattningarna varierar mellan 10 och 15 procent [4] och 30 och 40 procent [9]. Cirka 25 procent av varianterna har uppstått nytt [4,9]. Hypotesen att överaktiv TGF-β-signalering ensam driver aortasjukdomen har ifrågasatts, bland annat eftersom förlustvarianter i flera gener i den kanoniska TGF-β-signalvägen också ger aortasjukdom; sambandet förklarar ändå varför ARB har prövats [4].

Klinisk bild

Aorta. Aortarotsdilatation i sinus Valsalva är kännetecknet och finns hos 85 till 90 procent [4]. Den är oftast symmetrisk, ger inga symtom och kan finnas redan vid första ekokardiografin i späd ålder [4]. Aortarotens tillväxt hos vuxna är i genomsnitt 0,3 till 0,7 mm per år, snabbare hos män och vid större rot, jämfört med 0,1 mm per år hos friska [4]. I studier av betablockerare och ARB växte roten 1 till 1,5 mm på 3 år och 4 till 5 mm på 5 år, snabbare vid större aneurysm [1]. Dilatation av den tubulära aorta ascendens ses nästan alltid tillsammans med rotdilatation och innebär högre risk än rotdilatation ensam [4]. Typ A-dissektion orsakar de flesta plötsliga dödsfallen, ofta genom hjärttamponad [4]. Typ B-dissektion är den första aortahändelsen hos cirka 10 procent, kan uppstå utan stor aortadiameter eller efter tidigare rotersättning, och riskfaktorer är tidigare rotkirurgi, nedåtgående aorta över 27 mm och ökad aortatortuositet [1,4]. Primära aneurysm i bågen, nedåtgående aorta och buken är ovanligare [1].

Hjärta. Mitralisprolaps finns hos 40 till 68 procent av vuxna [4]. Marfan-patienter har högre risk för mitralisrelaterade händelser (endokardit, kirurgi, hjärtsvikt) än personer med idiopatisk prolaps, och disjunktion av mitralisannulus (MAD, mitral annular disjunction) är vanlig och markerar svårare sjukdom, med aortahändelser i yngre ålder och mitralklaffsjukdom som kräver kirurgi [4]. Aortaregurgitation uppstår när roten vidgas och är en viktig faktor när tidpunkten för klaffbevarande kirurgi vägs [4]. Hjärtsvikt är dödsorsak hos 5 till 30 procent, och livshotande kammararytmier har rapporterats hos 7 till 9 procent, där NT-proBNP var den starkaste prediktorn [4]. Se mitralisprolaps för handläggning av klaffdelen.

Öga. Närsynthet utvecklas ofta före tio års ålder. Cirka 60 procent får linsluxation under livet, vanligen diagnostiserad i tonåren, och tidigt grå starr, glaukom och näthinneavlossning kan ge synnedsättning [4]. Barn med uttalad närsynthet och marfanoida drag ska därför remitteras till ögonläkare.

Skelett och övrigt. Överväxt av långa rörben ger lång kroppslängd med långa armar och ben, arachnodaktyli, trattbröst eller kölbröst, ledlöshet och skolios; protrusio acetabuli och durektasi är vanliga fynd [4]. Spontan pneumotorax ingår i poängsystemet. Sömnapné, tidigt ledslitage och psykosocial belastning är vanliga hos äldre [4].

Diagnos enligt reviderade Ghent-kriterier

Den reviderade Ghent-nosologin från 2010 lägger störst vikt vid aortarotsdilatation och ektopia lentis, som tillsammans räcker för diagnos när släktanamnes saknas [3]. FBN1-analys är inte obligatorisk men har större tyngd än tidigare, och ett nytt poängsystem för systemiska drag (max 20 poäng) ersätter äldre huvud- och bikriterier [3,5]. Z-värdet för aortaroten anger antalet standardavvikelser från förväntad diameter för ålder, kön och kroppsyta. Skelettdragen kan vara ofullständigt utvecklade tills tillväxten är avslutad, och i släktkriteriet (7) krävs Z-värde på minst 3 före 20 års ålder [4,5].

Figur 1. Reviderade Ghent-kriterier (2010) för diagnos av Marfans syndrom. Kriterium 1, 3, 6 och 7 gäller om särskiljande drag för Shprintzen-Goldbergs syndrom, Loeys-Dietz syndrom eller vaskulärt Ehlers-Danlos syndrom saknas. Z-värdet är justerat för kroppsyta [3,5].

Systempoängen sätts av läkaren utifrån kroppsundersökning och enkel bilddiagnostik. Poängsumman är högst 20, och 7 poäng eller mer räknas som betydande systempåverkan [3,4].

Figur 2. Systempoäng i reviderade Ghent-kriterier [3,5].

Andra tillstånd som delvis liknar Marfans syndrom i Ghent-sammanhang är ektopia lentis-syndrom (isolerad linsluxation, utan FBN1-variant eller med variant som inte är kopplad till aortadilatation), MASS-fenotyp (mitralisprolaps, stabil lätt aortadilatation vid övre normalgräns, hudstriae och minst ett skelettdrag, utan ektopia lentis) och marfanoid habitus (systempoäng ≥7 utan andra drag) [5]. Dessa personer behöver inte uppfylla kriterierna för Marfans syndrom men bör bedömas av specialist.

flowchart TD
A["Misstänkt ärftlig aortasjukdom:<br>aortarotsdilatation, ektopia lentis,<br>marfanoid habitus, dissektion eller<br>aneurysm hos yngre, släktanamnes"] --> B["Ekokardiografi med Z-värde för aortaroten,<br>ögonundersökning, systempoäng,<br>släktträd över minst tre generationer"]
B --> C["Uppfyller Ghent-kriterier<br>för Marfans syndrom?"]
C -->|Ja| D["Genpanel (FBN1 och övriga HTAD-gener)<br>för att bekräfta och utesluta annan orsak"]
C -->|Nej eller oklart| E["Genpanel för ärftlig<br>thorakal aortasjukdom"]
D --> F["Patogen eller sannolikt patogen variant?"]
E --> F
F -->|Ja| G["Diagnos efter gen: Marfan, Loeys-Dietz,<br>vaskulärt Ehlers-Danlos eller icke-syndromal HTAD.<br>Genetisk vägledning och kaskadtestning"]
F -->|Nej eller VUS| H["Bilddiagnostisk screening av<br>förstagradssläktingar utifrån fenotyp"]
G --> I["Baslinje: TTE och CT eller MR av hela aortan<br>(huvud till bäcken vid Loeys-Dietz och vEDS)"]
H --> I
I --> J["Läkemedel, aktivitetsråd,<br>uppföljning och kirurgi enligt syndrom"]

Figur 3. Utredningsgång vid misstänkt Marfans syndrom eller annan ärftlig thorakal aortasjukdom. VUS: variant av osäker betydelse. Schematisk, efter ACC/AHA 2022 och Milewicz m.fl. [1,4].

Andra ärftliga aortasjukdomar

Genpanelen vid ärftlig thorakal aortasjukdom omfattar enligt ACC/AHA elva gener med höggradig risk: FBN1, LOX, COL3A1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, ACTA2, MYH11, MYLK och PRKG1 [1]. ClinGen har klassificerat nio gener som definitiva och två som starka, tillsammans de elva "HTAAD-generna" som motiverar rutinmässig aortauppföljning och släktscreening [18]. Genpanel med samtliga gener är enligt ACC/AHA det mest kostnadseffektiva och kliniskt användbara sättet att testa, och endast patogena eller sannolikt patogena varianter ska användas för kaskadtestning; varianter av osäker betydelse (VUS) ska inte styra släktscreening eller behandling [1].

Figur 4. Översikt över ärftliga och syndromrelaterade orsaker till thorakal aortasjukdom [1,4,17,19,21,22].

Loeys-Dietz syndrom

Loeys-Dietz syndrom karakteriseras av triaden artärtortuositet med aneurysm, hypertelorism samt kluven uvula eller gomspalt, och beskrevs ursprungligen som orsakat av varianter i TGFBR1 och TGFBR2 [17]. Fem gener är nu kända: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 och TGFB3 [1]. De flesta uppgifter finns för TGFBR1 och TGFBR2. Aortadissektion kan uppkomma vid mindre diameter än vid Marfans syndrom, och risken är högre hos kvinnor med TGFBR2-variant och vissa extraaortala drag [1]. Svår kraniofacial fenotyp ledde tidigare till rekommendation om kirurgi vid rotdiameter över 4,0 cm, och ACC/AHA 2010 angav 4,2 till 4,6 cm beroende på metod [1]. Av 90 patienter med TGFBR1/2 hade 78 procent aneurysm i aorta ascendens, 10 procent i bågen, 10 procent i nedåtgående aorta, 17 procent i bukaorta och dess grenar, och 10 procent i halskärl [1]. SMAD3-relaterad sjukdom ger tidig artros och senare debut av aortasjukdom. TGFB2 och TGFB3 verkar ge en mindre aggressiv aortafenotyp, men underlaget är begränsat [1]. Bikuspid aortaklaff är vanligare än i befolkningen [1].

Loeys-Dietz syndrom kan likna både Marfans syndrom och vEDS: i originalstudien från 2006 hade 12 av 40 patienter med klinisk bild av vaskulärt Ehlers-Danlos men utan typiska kollagenavvikelser varianter i TGFBR1 eller TGFBR2 [17]. Därför anser ACC/AHA att genetisk analys är rimlig även hos den som uppfyller Ghent-kriterier utan ektopia lentis [1].

Vaskulärt Ehlers-Danlos syndrom

Vaskulärt Ehlers-Danlos syndrom (vEDS) beror på varianter i COL3A1 och drabbar 1 av 50 000 till 100 000 [1]. I en klassisk kohort om 220 indexpatienter hade en fjärdedel en första komplikation före 20 års ålder och över 80 procent minst en komplikation före 40, och mediantiden till död var 48 år; de flesta dog av arteriell ruptur, medan tarmruptur (ofta sigmoideum) svarade för cirka en fjärdedel av komplikationerna men sällan ledde till död [21]. En senare serie med 1 231 personer visade medianöverlevnad 51 år, lägre hos män och beroende av variantens typ [22]. Aorta och grenkärl kan brista eller dissekera utan stor dilatation [1]. I den största jämförelsen av artärhändelser (Montalcino Aortic Consortium, 1 780 personer) förekom artärhändelser utanför aorta hos 20,8 procent med COL3A1-variant mot 1,5 procent med FBN1-variant, och COL3A1-patienterna fick händelserna tidigast [20].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med artärhändelse utanför aorta efter gen (Calderon-Martinez 2025).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"gen": "COL3A1", "n": 125, "procent": 20.8},
      {"gen": "TGFBR2", "n": 168, "procent": 7.7},
      {"gen": "TGFBR1", "n": 137, "procent": 7.3},
      {"gen": "TGFB2", "n": 126, "procent": 6.4},
      {"gen": "SMAD3", "n": 196, "procent": 5.6},
      {"gen": "FBN1", "n": 1028, "procent": 1.5}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "format(datum.procent, '.1f') + ' % (n=' + datum.n + ')'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "gen", "type": "nominal", "sort": ["COL3A1", "TGFBR2", "TGFBR1", "TGFB2", "SMAD3", "FBN1"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 30]}, "title": "Artärhändelse utanför aorta (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 6, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "tooltip": [
          {"field": "gen", "type": "nominal", "title": "Gen"},
          {"field": "n", "type": "quantitative", "title": "Antal"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur 5. Andel med dissektion, ruptur eller aneurysm i artär utanför aorta som krävt öppen eller endovaskulär åtgärd, efter gen, i en retrospektiv kohort om 1 780 personer med patogen variant. Källa: Calderon-Martinez 2025 [20].

Behandling är i första hand specialistcentrumuppgift. Celiprolol, en betablockerare med β2-agonistisk verkan, prövades i den öppna randomiserade studien BBEST (Beta-Blockers in Ehlers-Danlos Syndrome Treatment) på 53 patienter, varav 33 hade bekräftad COL3A1-variant; studien avbröts i förtid. Arteriella händelser (ruptur eller dissektion) inträffade hos 20 procent i celiprololgruppen och 50 procent i kontrollgruppen (hazard ratio 0,36; 95 % konfidensintervall 0,15 till 0,88) efter i medeltal 47 månaders uppföljning [23]. Dosen trappades upp i steg om 100 mg var sjätte månad till högst 400 mg per dag [23]. I en svensk kohort från Uppsala, nationellt referenscentrum, fick 40 patienter celiprolol; ungefär två av tre nådde 400 mg per dag, och den årliga risken för större kärlhändelse var 4,7 procent, att jämföra med 5 procent respektive 12 procent i behandlings- och kontrollarmen i BBEST [24]. En randomiserad placebokontrollerad studie på 57 patienter med stabil celiprololbehandling visade att tillägg av irbesartan (150 mg per dag, upptitrat till 300 mg) minskade andelen med primär händelse (arteriell händelse eller ny eller förvärrad kärlskada vid DT-angiografi) från 53,6 till 27,6 procent (hazard ratio 0,42; 95 % konfidensintervall 0,17 till 0,99), med hypotoni som biverkan [25]. Studierna är små, och ACC/AHA bedömde före irbesartanstudien att underlaget för celiprolol var otillräckligt för godkännande i USA och att andra betablockerare ofta används [1].

Rekommendationen vid vEDS är att undvika invasiva ingrepp när det går, eftersom kärlväggen är skör [1]. Rutinen är baslinje-MR eller -DT från huvud till bäcken, därefter årlig bilddiagnostik av dilaterade eller dissekerade segment och var annat år om första undersökningen var normal, men intervallet är osäkert [1]. Inga diametergränser finns för profylaktisk kirurgi; snabb tillväxt eller dissektion är indikation, och beslutet tas i multidisciplinärt aortateam [1].

Icke-syndromal familjär aortasjukdom

Hos 13 till 20 procent av patienter med thorakal aortasjukdom utan Marfan- eller Loeys-Dietz-drag finns drabbade förstagradssläktingar, och sjukdomen nedärvs vanligen autosomalt dominant med nedsatt penetrans, särskilt hos kvinnor [1]. Genen avgör mönstret: TGFBR2-varianter ger aneurysm och dissektion även i andra artärer och i hjärnan, medan ACTA2-varianter ger aortasjukdom tillsammans med ocklusiv kärlsjukdom, inklusive stroke i ung ålder och kranskärlssjukdom [1,19]. Eftersom syndromdrag saknas kan första tecknet vara en akut dissektion, och i en serie med ACTA2-varianter var 20 procent av dissektionerna graviditetsrelaterade [1]. Dissektion vid diameter under 5,0 cm förekommer i flera familjer [1]. Hos patient med aneurysm i aortaroten eller aorta ascendens utan identifierad variant styrs åtgärdstidpunkten av aortadiametern vid dissektion eller kirurgi hos drabbade släktingar; saknas sådan information gäller 5,0 cm, och kirurgi är rimlig från 4,5 cm vid högriskdrag eller samtidig hjärtkirurgi [1].

Turners syndrom och bikuspid aortaklaff

Turners syndrom (cirka 1 av 2 500 flickor) har kardiovaskulära missbildningar hos cirka hälften, bland annat bikuspid klaff (15 till 30 procent), koarktation (7 till 18 procent) och ascendensdilatation (cirka 33 procent), och dissektion är kopplad till hypertoni, bikuspid klaff, koarktation och dilatation [1]. Eftersom flickorna är små används aortastorleksindex (ASI, aortadiameter i cm dividerad med kroppsyta i m²): ASI över 2,0 cm/m² är onormalt och ASI från 2,5 cm/m² ger klart ökad dissektionsrisk [1]. Bilddiagnostik med TTE och hjärt-MR ska göras vid diagnos, därefter vart femte år hos barn och vart tionde år hos vuxna utan riskfaktorer, årligen vid ASI över 2,3 cm/m², och alltid före planerad graviditet [1]. Se Turners syndrom: diagnostik och behandling. Bikuspid aortaklaff med aortopati handläggs enligt egna riktlinjer; se bikuspid aortaklaff och aortadilatation.

Genetisk testning och familjescreening

ACC/AHA rekommenderar följande, alla med klass 1. Evidensnivåerna anges i tabellen: B-NR står för icke-randomiserade studier, C-LD för begränsade data och C-EO för expertopinion [1].

Figur 6. Rekommendationer för genetisk testning och familjescreening vid ärftlig thorakal aortasjukdom (ACC/AHA 2022) [1].

Några praktiska poänger: ungefär var fjärde person med Marfans syndrom har en nytillkommen variant och ingen drabbad förälder, men friska föräldrar kan ha gonadmosaicism, och barn till en anlagsbärare har 50 procents risk att ärva varianten [1,4,9]. Principerna för kaskadtestning liknar dem vid ärftlig kardiomyopati; se kardiomyopatier: klassificering, utredning och familjescreening. Om första screeningundersökningen är normal kan ny bilddiagnostik övervägas efter fem år hos yngre och tio år hos äldre släktingar [1]. Den specifika varianten styr behandlingen, och VUS får inte användas för att identifiera släktingar i riskzonen [1]. Asymtomatiska barn som identifieras genom kaskadtestning erbjuds heltäckande bedömning vart eller vartannat år [9].

Europeiska referensnätverket VASCERN har en arbetsgrupp för ärftlig thorakal aortasjukdom (HTAD) som tagit fram bland annat konsensus för barn med Marfans syndrom [9]. ESC publicerade 2024 en riktlinje för perifera artärsjukdomar och aortasjukdomar som också behandlar genetiska aortasjukdomar [2]; rekommendationsstyrkor i denna artikel är hämtade från ACC/AHA 2022 [1].

Bilddiagnostik och uppföljning

Ekokardiografi är första metoden för aortaroten. Hos vuxna mäts aortaroten i sinus Valsalva vinkelrätt mot aortans längdaxel i parasternal långaxelvy med "leading edge to leading edge" i slutdiastole; hos barn används innerkant till innerkant i systole [4,9]. Resultatet anges som absolut diameter och som Z-värde enligt validerade nomogram (till exempel Campens eller Devereux), där Z-värde på 2 eller mer anses onormalt [4]. Z-värden kan vara missvisande vid fetma eller undervikt; aortarotskvoten (diameter i mm dividerad med längd i cm, gånger 100) kan då användas, där 18 eller mer tyder på dilatation, men kvoten är inte validerad hos små barn [4]. Bröstkorgsdeformiteter försvårar TTE, och CT eller MR behövs då [1].

CT och MR. Vid diagnos är kompletterande CT eller MR av thorakala aortan rimlig för att verifiera måtten och bedöma de övriga segmenten [1]. MR är att föredra framför CT vid upprepade undersökningar för att undvika strålning, särskilt hos barn [4,9]. Hos barn och unga kan det vara motiverat med bilddiagnostik från hals till bäcken för att bedöma tortuositet [9].

Figur 7. Uppföljning av aortan vid ärftliga aortasjukdomar [1,4,9].

Akut buk-, ryggsmärta eller bröstsmärta hos en patient med ärftlig aortasjukdom handläggs som misstänkt aortadissektion med akut DT-angiografi; se aortadissektion: diagnostik och akut handläggning och akuta aortasyndrom.

Behandling

Läkemedel vid Marfans syndrom

ACC/AHA rekommenderar att personer med Marfans syndrom behandlas med antingen betablockerare eller ARB i högsta tolererade dos för att minska aortarotens tillväxttakt (klass 1, evidensnivå A), och att kombination av båda är rimlig (klass 2a, C-LD) [1]. Vid Loeys-Dietz syndrom är betablockerare, ARB eller båda rimliga (klass 2a, C-EO), med tillägget att inga randomiserade studier finns [1]. Vid hypertoni gäller de allmänna blodtrycksmålen för thorakalt aortaaneurysm, där betablockerare är rimliga för att nå målet och ARB kan läggas till; se thoraxaortaaneurysm.

Evidensen sammanfattas i tabellen.

Figur 8. Randomiserade studier och metaanalys av betablockerare och ARB vid Marfans syndrom [10,11,12,13,14,15].

Slutsatsen är att båda läkemedelsklasserna bromsar tillväxten av aortaroten med liknande effekt. ARB-effekten var densamma oavsett samtidig betablockad, och under antagande att effekterna är additiva skulle kombination ge större minskning än någon klass ensam [15]. Ingen randomiserad studie har visat att dissektion, kirurgi eller död minskar, och en systematisk översikt konstaterade att båda klasserna saknar meningsfulla resultat på kliniska aortamått [16]. Valet mellan klasserna avgörs därför av tolerans, blodtryck, puls, graviditetsplaner och patientens preferens.

Figur 9. Läkemedel i studier av ärftlig aortasjukdom. Doserna är de som användes i studierna.

Att undvika. Kalciumantagonister har i konsensus för barn kopplats till fler akuta aortahändelser och bör inte användas vid Marfans syndrom [9]; ACC/AHA anger att de om möjligt undviks, utifrån begränsade data och musmodeller [1]. Fluorokinoloner diskuteras i avsnittet nedan.

Barn. Konsensus från VASCERN och AEPC föreslår att behandling startas när aortarotens Z-värde är 2 eller högre (och kan övervägas redan vid normal storlek om särskilt aggressiv fenotyp eller släkthistoria med tidig dissektion finns) [9]. Kombination är vanlig vid måttlig dilatation (rot ≥40 mm eller Z ≥5) eller snabb tillväxt (över 5 mm per år med Z-värdesökning på 1 per år) [9]. Hos tonårsflickor är ARB relativt kontraindicerat utan säker prevention [9].

Fluorokinoloner

I en svensk registerstudie med 360 088 behandlingsepisoder med fluorokinolon (78 procent ciprofloxacin) och matchade episoder med amoxicillin var förekomsten av aortaaneurysm eller aortadissektion (sjukhusinläggning, akutbesök eller död) inom 60 dagar 1,2 respektive 0,7 per 1 000 personår (hazard ratio 1,66; 95 % konfidensintervall 1,12 till 2,46), motsvarande 82 extra fall per miljon behandlingsepisoder [26]. Sambandet drevs av aneurysm (hazard ratio 1,90) snarare än dissektion (0,93; ej signifikant) [26]. En metaanalys av sju observationsstudier gav oddskvoter på 2,26 mot ingen behandling och 1,56 mot betalaktamantibiotika, men säkerheten i bevisen var mycket låg [27]. Studierna avser befolkningen i stort och redovisar inte separata data för ärftlig aortasjukdom. Eftersom dessa patienter redan har förhöjd baslinjerisk är det en rimlig försiktighetsåtgärd att välja ett annat antibiotikum när alternativ finns.

Kirurgi

Profylaktisk ersättning av aortaroten och aorta ascendens förebygger typ A-dissektion och förbättrar överlevnaden vid Marfans syndrom [1]. Hela aorta ascendens ersätts samtidigt med roten, eftersom dissektion i distala ascendens kan uppstå efter isolerad rotersättning [1]. Operationsrisken är låg vid elektiv kirurgi på erfarna centrum, enligt konsensus för barn lägre än 1 procent [9].

Figur 10. Åtgärdsgränser för aorta vid ärftlig thorakal aortasjukdom [1]. Högriskdrag vid Loeys-Dietz syndrom (TGFBR1 och TGFBR2) är bland annat vissa varianter, TGFBR2 hos kvinnor med liten kroppsstorlek, uttalade extraaortala drag, dissektion i släkten och tillväxt över 0,3 cm per år. Gränserna avser rot och aorta ascendens om inte annat anges, och för personer med avvikande längd kan diametern indexeras. Hos Loeys-Dietz syndrom med TGFB2 och TGFB3 samt vid nsHTAD påverkas gränsen även av släktanamnes, ålder och tillväxthastighet.

Riskfaktorer som motiverar tidigare operation vid Marfans syndrom är snabb tillväxt (0,3 cm eller mer per år), släktanamnes på dissektion, uttalad klaffinsufficiens och graviditetsönskemål [1]. Cirka 20 procent har opererats vid aortarot under 5,0 cm [1]. Snabb tillväxt definieras vid ärftlig aortasjukdom och bikuspid klaff som 0,3 cm eller mer på ett år, medan 0,5 cm på ett år eller 0,3 cm per år två år i rad gäller sporadiska aneurysm [1]. Hos personer som är mycket kortare eller längre än genomsnittet kan diametern indexeras mot kroppsyta eller längd [1].

Figur 11. Aortarotsdiameter vid Marfans syndrom, graviditet och kirurgi. Schematisk sammanställning av ACC/AHA 2022 [1].

Två huvudtekniker används. Vid klaffbevarande rotersättning (David-operation, reimplantation av den egna aortaklaffen i en protes) kan patienten undvika livslång antikoagulation, och tekniken föredras om klaffen går att bevara; vid Bentall-operation sätts ett komposittransplantat med protesklaff in, vanligen mekanisk [1,9]. Reimplantation föredras framför remodellering (Yacoub) eftersom den senare ger fler reoperationer för aortainsufficiens [9]. Personaliserat externt rotstöd (PEARS) har låg dödlighet hos vuxna men saknar långtidsdata hos barn [9]. Efter rotersättning kvarstår risk för pseudoaneurysm, graftinfektion, aneurysm i distala aorta och dissektion distalt om graftet [1], vilket motiverar den fortsatta bilddiagnostiken ovan.

Graviditet

Graviditet är en riskfaktor för aortadissektion vid ärftlig aortasjukdom. Dissektion kan inträffa under hela graviditeten och upp till tolv veckor efter förlossningen, oftast under tredje trimestern eller postpartum [1]. Typ A-dissektion hänger samman med aortadilatation, men typ B kan uppstå utan dilatation och svarar för 20 till 40 procent av graviditetsrelaterade dissektioner vid Marfans syndrom, även efter tidigare rotersättning [1]. Vid Marfans syndrom är risken cirka 1 procent om aortaroten är under 4,0 cm och betydligt högre över 4,5 cm; modifierad WHO-klass är III vid 4,0 till 4,5 cm och IV över 4,5 cm [1].

Figur 12. Graviditet vid ärftlig aortasjukdom [1].

Labetalol föreslås som förstahandsbetablockerare vid hypertoni i graviditet, och ACE-hämmare och ARB är kontraindicerade på grund av teratogenicitet [1]. Kalciumantagonister undviks när det går vid Marfans syndrom [1]. Betablockerare kan påverka fostertillväxten, men i registret ROPAC skilde sig födelsevikterna inte signifikant åt mellan behandlade och obehandlade [1]. Behandlingen fortsätter minst några veckor efter förlossningen, eftersom dissektion kan inträffa postpartum [1]. Information om dissektionssymtom bör ges till både patient och vårdpersonal [1]. Se även hjärtsjukdom och graviditet.

Fysisk aktivitet och livsstil

ACC/AHA rekommenderar att patienter med betydande aortasjukdom får utbildning och vägledning om att undvika intensiv isometrisk träning (tunga lyft eller aktiviteter med Valsalva), plötslig maximal ansträngning och kontaktsporter (klass 1, C-EO) [1]. Tunga lyft med Valsalva kan ge systoliskt tryck över 300 mmHg [1]. Vid väl kontrollerat blodtryck är det rimligt att uppmuntra 30 till 60 minuter lätt till måttligt intensiv aerob aktivitet minst 3 till 4 dagar per vecka (klass 2a, C-LD) [1]. Dessutom bör ångest, depression och posttraumatisk stress efterfrågas (klass 2a, C-LD) [1]. Efter aortakirurgi rekommenderas hjärtrehabilitering (klass 1, C-EO) [1].

För barn med Marfans syndrom föreslår konsensus att tävlingsidrott inte rekommenderas, utom lågintensiva färdighetsidrotter som bowling, curling och golf; barn upp till tio år kan delta i all idrott på rekreationsnivå, medan barn över tio år bör avstå från styrkesporter; vid Z-värde under 3 kan färdighets-, blandade eller uthållighetssporter övervägas på rekreationsnivå, och vid Z-värde på 3 eller mer eller diameter på 40 mm eller mer på måttlig intensitet (kunna föra ett samtal under aktiviteten) [9]. Rekommendationerna bygger på expertkonsensus snarare än studier. Rökstopp och blodtryckskontroll bör betonas, eftersom författarna till den största jämförelsen av artärhändelser drar den slutsatsen [20].

Praktisk handläggning i primärvården

Misstanke. Tänk på ärftlig aortasjukdom vid kombinationen lång kroppsbyggnad med långa extremiteter, trattbröst eller kölbröst, skolios, plattfot, kraftig närsynthet eller linsluxation, spontan pneumotorax och hjärtblåsljud. Fråga efter släktingar med aneurysm eller dissektion, hjärtkirurgi eller plötslig död i ung ålder. Aortarot eller aorta ascendens över 4,0 cm hos en kvinna i fertil ålder är ovanligt och bör föranleda utredning för genetisk aortopati [1]. Remittera till kardiolog och klinisk genetiker.

Hos känd diagnos. Kontrollera blodtryck och puls, följsamhet till betablockad och ARB, att årlig eller enligt schema planerad bilddiagnostik görs, att kvinnor i fertil ålder har säker prevention om de får ARB, och att antibiotika väljs med hänsyn till fluorokinolonrisken. Påminn om att undvika tunga lyft och kontaktsporter. Ögonläkarbedömning vid diagnos behövs för att kartlägga linsstatus och ögonkomplikationer [4].

Akut. Patienter med känd ärftlig aortasjukdom och plötsligt insättande kraftig smärta i bröst, rygg eller buk, neurologiska bortfall eller synkope ska utredas direkt med DT-angiografi. Samma gäller gravida och kvinnor inom tolv veckor efter förlossning [1].

När remittera

• Alla med misstänkt eller bekräftad Marfans syndrom, Loeys-Dietz syndrom, vEDS eller familjär thorakal aortasjukdom: kardiolog med aortaexpertis, klinisk genetik och vid behov ögonläkare.
• Aortarot eller aorta ascendens större än förväntat vid ekokardiografi hos yngre person utan känd orsak, särskilt över 4,0 cm hos kvinna i fertil ålder [1].
• Närmar sig en diameter på 4,5 cm, snabb tillväxt (0,3 cm eller mer på ett år), betydande aortaregurgitation eller graviditetsönskemål: remiss till multidisciplinärt aortateam inför beslut om kirurgi.
• Planerad graviditet vid ärftlig aortasjukdom: förkonceptionell bedömning med TTE, MR, genetisk vägledning och beslut om kirurgi före graviditet.
• vEDS: specialistcentrum för uppföljning, celiprololbehandling och rådgivning; undvik elektiva invasiva ingrepp.

Vanliga frågor

Hur ställs diagnosen Marfans syndrom?

Med reviderade Ghent-kriterier. Utan släktanamnes räcker aortarotsdilatation (Z ≥2) tillsammans med ektopia lentis, patogen FBN1-variant eller systempoäng ≥7, eller ektopia lentis tillsammans med en FBN1-variant känd för att ge aortadilatation. Med släktanamnes räcker ektopia lentis, systempoäng ≥7 eller aortarotsdilatation [3]. Genpanel utesluter Loeys-Dietz och andra orsaker [1,4].

Ska alla med Marfans syndrom stå på både betablockerare och ARB?

ACC/AHA anser att antingen betablockerare eller ARB i högsta tolererade dos rekommenderas, medan båda tillsammans är rimligt [1]. Individdatametaanalysen talar för att effekterna är additiva [15], men det finns inga studier som visar att kombinationen minskar dissektion eller död.

Vid vilken storlek opereras aortaroten vid Marfans syndrom?

Från 5,0 cm rekommenderas kirurgi, och från 4,5 cm är det rimligt vid riskfaktorer såsom snabb tillväxt, släktanamnes på dissektion, uttalad klaffinsufficiens eller graviditetsönskemål [1]. Vid Loeys-Dietz syndrom bestäms gränsen individuellt och är ofta lägre [1].

Får personer med Marfans syndrom motionera?

Ja, lätt till måttlig aerob aktivitet rekommenderas om blodtrycket är väl kontrollerat. Tunga lyft, Valsalva, plötslig maximal ansträngning och kontaktsporter bör undvikas [1].

Kan en kvinna med Marfans syndrom bli gravid?

Ofta ja, men planering före befruktning är nödvändig. Vid aortarot under 4,0 cm är dissektionsrisken låg, vid 4,0 till 4,5 cm krävs delat beslut, och över 4,5 cm rekommenderas kirurgi före graviditet. Betablockerare fortsätter, ARB sätts ut före befruktning, och typ B-dissektion kan uppstå även utan dilatation [1].

Ska släktingar undersökas?

Ja. Vid känd patogen variant erbjuds kaskadtestning och ekokardiografi till anlagsbärare. Om ingen variant identifieras screenas förstagradssläktingar med bilddiagnostik [1].

Källor

1. Isselbacher EM m.fl. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022. PMID: 36322642
2. Mazzolai L m.fl. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J 2024. PMID: 39210722
3. Loeys BL m.fl. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010. PMID: 20591885
4. Milewicz DM m.fl. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers 2021. PMID: 34475413
5. Pollock L m.fl. The Musculoskeletal Manifestations of Marfan Syndrome: Diagnosis, Impact, and Management. Curr Rheumatol Rep 2021. PMID: 34825999
6. Groth KA m.fl. Aortic events in a nationwide Marfan syndrome cohort. Clin Res Cardiol 2017. PMID: 27550511
7. Groth KA m.fl. Causes of Mortality in the Marfan Syndrome (from a Nationwide Register Study). Am J Cardiol 2018. PMID: 30149886
8. Silverman DI m.fl. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995. PMID: 7810492
9. Muiño-Mosquera L m.fl. Management of aortic disease in children with FBN1-related Marfan syndrome. Eur Heart J 2024. PMID: 39250726
10. Groenink M m.fl. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2013. PMID: 23999449
11. van Andel MM m.fl. Long-term clinical outcomes of losartan in patients with Marfan syndrome: follow-up of the multicentre randomized controlled COMPARE trial. Eur Heart J 2020. PMID: 32548624
12. Lacro RV m.fl. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. N Engl J Med 2014. PMID: 25405392
13. Forteza A m.fl. Efficacy of losartan vs. atenolol for the prevention of aortic dilation in Marfan syndrome: a randomized clinical trial. Eur Heart J 2016. PMID: 26518245
14. Teixido-Tura G m.fl. Losartan Versus Atenolol for Prevention of Aortic Dilation in Patients With Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30261963
15. Pitcher A m.fl. Angiotensin receptor blockers and β blockers in Marfan syndrome: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet 2022. PMID: 36049495
16. Pavasini R m.fl. Drug-based cardiovascular prevention in patients with Marfan Syndrome: a systematic review. Minerva Cardiol Angiol 2023. PMID: 36939732
17. Loeys BL m.fl. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006. PMID: 16928994
18. Renard M m.fl. Clinical Validity of Genes for Heritable Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30071989
19. Guo DC m.fl. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and Moyamoya disease, along with thoracic aortic disease. Am J Hum Genet 2009. PMID: 19409525
20. Calderon-Martinez E m.fl. Differences in Arterial Events in Vascular Ehlers-Danlos, Loeys-Dietz, and Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40533124
21. Pepin M m.fl. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. N Engl J Med 2000. PMID: 10706896
22. Pepin MG m.fl. Survival is affected by mutation type and molecular mechanism in vascular Ehlers-Danlos syndrome (EDS type IV). Genet Med 2014. PMID: 24922459
23. Ong KT m.fl. Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet 2010. PMID: 20825986
24. Baderkhan H m.fl. Celiprolol Treatment in Patients with Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg 2021. PMID: 33223285
25. Jeunemaitre X m.fl. Efficacy of Irbesartan in Celiprolol-Treated Patients With Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Circulation 2025. PMID: 39906986
26. Pasternak B m.fl. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ 2018. PMID: 29519881
27. Vouga Ribeiro N m.fl. Fluoroquinolones Are Associated With Increased Risk of Aortic Aneurysm or Dissection: Systematic Review and Meta-analysis. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2021. PMID: 33181305