Farmakologisk behandling av obesitas

Indikationer och patienturval

Obesitas är en kronisk, recidiverande sjukdom där biologiska försvarsmekanismer mot viktnedgång, bland annat ökad hunger och minskad energiförbrukning, försvårar långsiktig viktstabilitet. Farmakologisk behandling ska därför inte betraktas som en kort kur eller som ersättning för levnadsvanebehandling. Den är ett tillägg till individualiserad nutritionsbehandling, fysisk aktivitet, sömnstöd, psykologiska insatser och behandling av obesitasrelaterade komplikationer [1].

Läkemedelsbehandling kan vanligen övervägas hos vuxna med:

• BMI minst 30 kg/m².
• BMI minst 27 kg/m² och minst en viktrelaterad komplikation, exempelvis typ 2-diabetes, prediabetes, hypertoni, dyslipidemi, obstruktiv sömnapné, metabol dysfunktionsassocierad steatotisk leversjukdom, hjärt-kärlsjukdom, hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion eller belastningsrelaterad artros.
• Lägre BMI men tydlig central eller ektopisk fettansamling och påtagliga obesitasrelaterade komplikationer. Här behöver beslutet individualiseras, eftersom BMI inte beskriver fettfördelning eller kroppssammansättning.

Midjeomfång, kliniska komplikationer, funktionsnivå och patientens egen behandlingsmålsättning bör ingå i bedömningen. Ett strikt BMI-baserat synsätt riskerar att missa personer med hög metabol risk trots måttligt förhöjt BMI [1,2].

Inför behandling bör följande kartläggas:

• Viktutveckling, tidigare behandlingsförsök och läkemedel som kan bidra till viktuppgång.
• Ätbeteende, hunger, mättnad, hetsätning och nattligt ätande.
• Alkohol, nikotin, sömn och psykisk hälsa.
• Blodtryck, puls och midjeomfång.
• HbA1c eller fasteglukos, blodfetter, leverstatus och vid behov njurfunktion.
• Graviditetsönskemål och preventivmedel.
• Symtom på gallstenssjukdom, pankreatit eller uttalad gastrointestinal motilitetsstörning.
• Samtidig diabetesbehandling, särskilt insulin eller sulfonureid, eftersom doserna kan behöva reduceras när glukoskontrollen förbättras.
• Tecken på sekundär obesitas eller ovanlig genetisk obesitas, särskilt vid uttalad hyperfagi och obesitasdebut före fem års ålder.

Valet bör styras av det hälsoproblem som är viktigast att behandla, inte enbart av förväntad viktnedgång. Semaglutid har dokumenterade kardiovaskulära utfallsdata hos personer med etablerad hjärt-kärlsjukdom utan diabetes. Semaglutid och tirzepatid har också specifika data vid obesitasrelaterad hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. Tirzepatid har randomiserade data vid obstruktiv sömnapné och prediabetes. Orlistat kan vara ett alternativ när central aptitreglering inte är lämplig eller när injektionsbehandling inte accepteras. Naltrexon-bupropion kan övervägas när sug och belöningsstyrt ätande är framträdande, förutsatt att blodtryck, psykiatrisk situation och övrig läkemedelsbehandling tillåter det [1,3].

Farmakologisk behandling ska inte fördröja bedömning för metabol kirurgi när sådan behandling är indicerad. Vid svår obesitas, avancerade komplikationer eller otillräcklig effekt av läkemedel bör kirurgisk bedömning diskuteras parallellt.

Behandlingsmål och uppföljning av effekt

Målen ska formuleras tillsammans med patienten och kan omfatta:

• Minskad hunger, ökad mättnad och bättre kontroll över ätandet.
• Viktnedgång eller bibehållen tidigare viktnedgång.
• Förbättrat HbA1c, blodtryck, blodfetter eller leverstatus.
• Minskade symtom från sömnapné, hjärtsvikt eller artros.
• Förbättrad rörlighet, ork, livskvalitet eller möjlighet att genomföra annan behandling.
• Minskad läkemedelsbörda för diabetes eller hypertoni.

Redan omkring 5 procents viktnedgång kan förbättra flera metabola riskmarkörer. För remission eller tydlig förbättring av vissa komplikationer krävs ofta större viktnedgång. Behandlingsmålet ska dock inte automatiskt vara normalvikt. Målet är förbättrad hälsa med en behandling som är tolerabel och möjlig att fortsätta.

Praktisk uppföljning

Tidiga kontakter behövs under dostitreringen, ofta var fjärde till åttonde vecka. Följ:

• Vikt och midjeomfång, om patienten samtycker till vägning.
• Hunger, mättnad, portionsstorlek och ätmönster.
• Gastrointestinala biverkningar och vätskeintag.
• Blodtryck och puls, särskilt vid naltrexon-bupropion.
• Glukosvärden och hypoglykemier vid diabetes.
• Funktion, livskvalitet och den komplikation som motiverade behandlingen.
• Nutritionsintag, muskelstyrka och fysisk aktivitet.
• Följsamhet, tillgång och kostnad.

Utebliven tidig viktnedgång behöver inte omedelbart innebära behandlingssvikt om patienten fortfarande titrerar, har haft dosuppehåll eller upplever tydligt förbättrad aptitkontroll. Om kliniskt meningsfull effekt saknas efter tillräcklig tid på högsta tolererade dos bör diagnos, följsamhet, injektionsteknik, läkemedelsinteraktioner och behandlingsmål omprövas. Byte av läkemedel eller kirurgisk bedömning kan vara mer lämpligt än fortsatt ineffektiv behandling.

För naltrexon-bupropion finns ett etablerat stoppkriterium: behandlingen bör avslutas om patienten inte har minskat minst 5 procent av ursprungsvikten efter 16 veckor. För övriga läkemedel bör produktresumé och aktuella nationella rekommendationer följas. Ett generellt krav på exakt 5 procents viktnedgång kan vara missvisande om en lägre viktförändring samtidigt ger tydlig förbättring av exempelvis glukoskontroll eller hjärtsviktssymtom.

GLP-1-receptoragonister: liraglutid och semaglutid

GLP-1 frisätts efter födointag och påverkar både pankreas och centrala nervsystemet. GLP-1-receptoragonister ökar glukosberoende insulinfrisättning, minskar glukagonfrisättning, ökar mättnad och minskar energiintaget. De fördröjer också ventrikeltömningen, tydligast tidigt i behandlingen. Viktnedgången beror främst på minskad aptit och lägre energiintag, inte på en bevisad kliniskt betydelsefull ökning av energiförbrukningen [4].

Liraglutid

Liraglutid ges subkutant en gång dagligen. Sedvanlig titrering för obesitas är:

Långsammare titrering kan behövas vid illamående eller andra gastrointestinala biverkningar. Dosen 3,0 mg är den studerade måldosen vid obesitas. Lägre dos kan ge viss effekt men har svagare underlag som långsiktig obesitasbehandling.

I SCALE-programmet gav liraglutid 3,0 mg ungefär 8,0 procents genomsnittlig viktnedgång efter 56 veckor, jämfört med 2,6 procent med placebo. I en treårsstudie av personer med obesitas och prediabetes var viktnedgången 6,1 procent med liraglutid och 1,9 procent med placebo. Risken att utveckla typ 2-diabetes var lägre under pågående behandling, med hazardkvot 0,21, men bortfallet var stort och deltagare som avbröt följdes inte fullständigt [1,5].

Liraglutid kan vara aktuellt när:

• Daglig dosering underlättar försiktig titrering.
• En kortare verkningstid är önskvärd.
• Semaglutid eller tirzepatid inte tolereras eller är otillgängligt.
• Det finns prediabetes eller typ 2-diabetes och en måttlig viktnedgång är tillräcklig.

Semaglutid

Semaglutid ges subkutant en gång per vecka. Sedvanlig upptrappning vid obesitas är:

Dosökningen kan skjutas upp vid uttalade biverkningar. Det finns sällan skäl att öka dosen medan patienten fortfarande har betydande illamående, kräkningar eller svårt att få i sig vätska och näring.

I STEP 5 var den genomsnittliga viktnedgången efter 104 veckor 15,2 procent med semaglutid 2,4 mg och 2,6 procent med placebo. Effekten planade ut efter ungefär 60 veckor och bibehölls därefter under fortsatt behandling. Vid vecka 104 hade 61,8 procent minskat minst 10 procent och 36,1 procent minst 20 procent av ursprungsvikten [6].

I den direkta STEP 8-jämförelsen gav semaglutid 2,4 mg en viktnedgång på 15,8 procent efter 68 veckor, jämfört med 6,4 procent för liraglutid 3,0 mg. Gastrointestinala biverkningar var vanliga med båda läkemedlen, men fler avslutade liraglutidbehandlingen [7].

Semaglutid är därför vanligen mer effektivt än liraglutid för viktnedgång och har dessutom dokumentation för kardiovaskulär riskreduktion i en specifik högriskpopulation. Den genomsnittliga effekten är dock mindre hos personer med typ 2-diabetes än hos personer utan diabetes.

Diabetesdoser av semaglutid och obesitasdosen 2,4 mg ska inte betraktas som utbytbara. Kombinera inte semaglutid med en annan GLP-1-receptoragonist eller med tirzepatid.

GIP- och GLP-1-koagonister: tirzepatid

Tirzepatid aktiverar både GIP-receptorn och GLP-1-receptorn. Kombinationen förstärker glukosberoende insulinfrisättning och påverkar centrala aptit- och mättnadssignaler. Den exakta betydelsen av GIP-komponenten för viktregleringen är ännu inte fullständigt klarlagd.

Sedvanlig subkutan dosering är:

Startdosen 2,5 mg är avsedd för tillvänjning och är inte en full underhållsdos. Det finns inget krav på att nå 15 mg om ett lägre dossteg ger tillräcklig effekt och bättre tolerabilitet.

I SURMOUNT 1 gav tirzepatid efter 72 veckor i genomsnitt 15,0 procents viktnedgång med 5 mg, 19,5 procent med 10 mg och 20,9 procent med 15 mg, jämfört med 3,1 procent med placebo [1]. I treårsuppföljningen av deltagare med obesitas och prediabetes var viktnedgången efter 176 veckor 12,3 procent med 5 mg, 18,7 procent med 10 mg och 19,7 procent med 15 mg, jämfört med 1,3 procent med placebo. Typ 2-diabetes diagnostiserades hos 1,3 procent med tirzepatid och 13,3 procent med placebo, vilket motsvarade en hazardkvot på 0,07 under behandlingsperioden [8].

Tirzepatid ger i indirekta jämförelser den största genomsnittliga viktnedgången bland etablerade obesitasläkemedel. Direkta jämförelser mellan olika preparat är fortfarande färre än placebokontrollerade studier, och resultat från skilda studier ska inte jämföras som om populationer och analysmetoder vore identiska [3].

Tirzepatid är särskilt intressant vid:

• Behov av stor viktnedgång.
• Prediabetes eller typ 2-diabetes.
• Obstruktiv sömnapné.
• Obesitasrelaterad hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion.
• Metabol dysfunktionsassocierad steatohepatit, även om indikation och tillgång måste kontrolleras separat.

Nyare koagonister och pipeline

Utvecklingen går mot kombinationer av flera aptit- och metabolismreglerande hormonsystem. Dessa behandlingar ska inte användas utanför godkänd indikation eller klinisk studie innan effekt, långtidssäkerhet, dosering och regulatorisk kvalitet är fastställda.

Cagrilintid och semaglutid

Cagrilintid är en långverkande amylinanalog. Kombinationen med semaglutid påverkar delvis olika mättnadssystem. I REDEFINE 1 gav kombinationen cagrilintid 2,4 mg och semaglutid 2,4 mg en genomsnittlig viktnedgång på 20,4 procent efter 68 veckor, jämfört med 3,0 procent med placebo. Gastrointestinala biverkningar rapporterades av 79,6 procent och var vanligen övergående och milda eller måttliga [9].

Resultaten är lovande men ska inte likställas med etablerad rutinbehandling. Kardiovaskulära långtidsutfall och klinisk positionering behöver värderas.

Retatrutid

Retatrutid aktiverar receptorer för GLP-1, GIP och glukagon. I fas 2 har viktnedgång på upp till cirka 24 procent efter 48 veckor rapporterats. Glukagonreceptoraktivering kan öka energiförbrukning och leverns fettoxidation men kan också påverka aminosyrametabolism, puls och förlust av fettfri massa. Fas 3-program pågår [10].

Orala behandlingar

Oral semaglutid i hög dos och småmolekylära GLP-1-receptoragonister som orforglipron kan minska behovet av injektioner. Tidiga studier har visat viktnedgång i storleksordning med injicerbara GLP-1-receptoragonister, men oral biotillgänglighet, administreringskrav, tolerabilitet och långtidssäkerhet varierar mellan substanserna [10].

Preparat som säljs som oreglerade eller extemporeframställda kopior av semaglutid eller tirzepatid bör undvikas. Innehåll, koncentration, sterilitet och klinisk effekt kan inte förutsättas vara jämförbara med ett godkänt läkemedel [1].

Orlistat

Orlistat hämmar gastrointestinala lipaser och minskar upptaget av en del av kostens fett. Effekten är perifer och påverkar inte aptitcentrum direkt.

Standarddosen är 120 mg i samband med varje huvudmåltid som innehåller fett, högst tre gånger dagligen. Dosen ska utelämnas om måltiden hoppas över eller inte innehåller fett. Högre dos ger inte bättre effekt.

Den genomsnittliga placebojusterade viktnedgången är omkring 3 procent efter ett år. I en fyraårsstudie var skillnaden mot placebo cirka 2,7 kg, och förekomsten av ny typ 2-diabetes var 6,2 procent med orlistat och 9,0 procent med placebo [1]. Effekten är mindre än med inkretinbaserad behandling men kan vara kliniskt relevant, särskilt när kostnaden är lägre eller andra läkemedel är olämpliga.

Vanliga biverkningar är:

• Oljig avföring.
• Avföringsträngningar.
• Gasavgång med läckage.
• Ökad avföringsfrekvens.
• Fekal inkontinens.

Biverkningarna är starkt kopplade till måltidens fettinnehåll och kan därför också fungera som återkoppling på kosten. En alltför fettsnål kost är dock inte nödvändig. Målet är en balanserad fettfördelning över dagens måltider.

Orlistat kan minska absorptionen av fettlösliga vitaminer. Multivitamin med vitamin A, D, E och K kan övervägas och bör tas vid en annan tidpunkt, exempelvis vid sänggående. Interaktioner är kliniskt viktiga med bland annat warfarin, ciklosporin och levotyroxin. Leverpåverkan, oxalatnefropati och pankreatit är sällsynta men möjliga komplikationer.

Hos personer med hypertoni gav orlistat i en Cochraneöversikt en genomsnittlig ytterligare sänkning av systoliskt blodtryck med 2,6 mm Hg och diastoliskt blodtryck med 2,0 mm Hg jämfört med placebo. Underlaget för mortalitet och kardiovaskulära händelser var otillräckligt [11].

Naltrexon-bupropion

Bupropion hämmar återupptaget av noradrenalin och dopamin. Naltrexon blockerar opioidreceptorer och motverkar en autoinhibitorisk återkoppling i centrala aptitreglerande nervbanor. Kombinationen kan minska hunger, sug och belöningsdrivet ätande.

Varje depottablett innehåller naltrexon 8 mg och bupropion 90 mg. Sedvanlig titrering är:

Tabletten ska sväljas hel. Intag tillsammans med en mycket fet måltid bör undvikas eftersom exponeringen kan öka.

I randomiserade studier gav full dos i genomsnitt omkring 6 procents viktnedgång efter ett år, jämfört med cirka 1 till 2 procent med placebo. Illamående, huvudvärk, förstoppning, yrsel, kräkningar och muntorrhet är vanliga. Avbrott på grund av biverkningar är vanligare än med placebo [1].

Blodtryck och puls ska kontrolleras före och under behandlingen. Kombinationen kan höja systoliskt blodtryck och är olämplig vid okontrollerad hypertoni. Den ska inte användas vid pågående opioidbehandling, opioidberoende eller förväntat behov av opioidanalgesi. Naltrexon blockerar opioidernas effekt och kan utlösa abstinens.

Andra viktiga kontraindikationer eller försiktighetsområden är:

• Epilepsi eller annan tydligt ökad krampbenägenhet.
• Tidigare anorexia nervosa eller bulimia nervosa.
• Bipolär sjukdom eller pågående manisk episod.
• Samtidig behandling med monoaminoxidashämmare.
• Abrupt utsättning av alkohol, bensodiazepiner eller antiepileptika.
• Svår lever- eller njursjukdom.
• Samtidig behandling med andra läkemedel som innehåller bupropion eller naltrexon.

Det tidigare kardiovaskulära utfallsprogrammet blev metodologiskt komprometterat och kunde inte slutgiltigt fastställa kardiovaskulär säkerhet eller nytta. En Cochraneöversikt fann ingen säkerställd skillnad i kardiovaskulära händelser eller mortalitet, men underlaget var otillräckligt för att dra en definitiv slutsats [11]. Preparatet bör därför inte väljas med förväntan om dokumenterad kardiovaskulär riskreduktion.

Post hoc-data tyder på att patienter som svarar tidigt kan bibehålla viktnedgång under fortsatt behandling, men analysen ersätter inte prospektiva långtidsstudier [12].

Effektstorlek i jämförelse

Effekten varierar betydligt mellan individer. Tabellen visar ungefärlig genomsnittlig total viktnedgång i centrala studier, inte garanterad individuell effekt. Studierna skiljer sig i population, diabetesförekomst, behandlingslängd, livsstilsstöd och hantering av behandlingsavbrott.

En nätverksmetaanalys av 56 randomiserade studier med 60 307 deltagare fann att alla utvärderade obesitasläkemedel gav större viktnedgång än placebo. Endast semaglutid och tirzepatid gav mer än 10 procents genomsnittlig total viktnedgång. Tirzepatid hade högst sannolikhet att ge minst 25 procents viktnedgång. Underlaget för direkta jämförelser var samtidigt begränsat [3].

Viktnedgången är vanligen mindre vid typ 2-diabetes. Detta kan bero på skillnader i ålder, bakgrundsbehandling, glukosuri och inkretinfysiologi. Doser och realistiska förväntningar bör därför anpassas efter populationen.

Kardiovaskulära och metabola utfall

Etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom

SELECT inkluderade 17 604 personer som var minst 45 år, hade BMI minst 27 kg/m² och etablerad hjärt-kärlsjukdom men inte diabetes. Semaglutid 2,4 mg minskade risken för kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke dödlig stroke med 20 procent, hazardkvot 0,80. Efter fyra år var den genomsnittliga viktnedgången 10,2 procent med semaglutid och 1,5 procent med placebo [13].

Resultatet gäller sekundärprevention hos personer med etablerad hjärt-kärlsjukdom. Det ska inte utan vidare extrapoleras till primärprevention hos alla personer med obesitas.

I en prespecificerad njuranalys av SELECT inträffade det sammansatta njurutfallet hos 1,8 procent med semaglutid och 2,2 procent med placebo, hazardkvot 0,78. Skillnaden i skattad glomerulär filtrationshastighet var liten i hela populationen men större hos deltagare med nedsatt njurfunktion vid baslinjen [14].

För liraglutid, orlistat och naltrexon-bupropion saknas motsvarande övertygande kardiovaskulär utfallsdokumentation för obesitasdoser hos personer utan diabetes. Tirzepatid förbättrar många riskmarkörer, men viktnedgång och förbättrade riskfaktorer ska inte automatiskt likställas med bevisad minskning av aterosklerotiska händelser.

Hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion

I en poolad analys av STEP-HFpEF och STEP-HFpEF DM förbättrade semaglutid hjärtsviktssymtom, fysisk funktion och gångsträcka hos personer med obesitasrelaterad hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. Skillnaden i KCCQ-poäng var 7,5 poäng och skillnaden i sex minuters gångsträcka 17,1 meter. Sjukhusinläggning eller akutbesök för hjärtsvikt inträffade hos 1 procent med semaglutid och 5 procent med placebo [15].

I SUMMIT förbättrade tirzepatid hälsostatus, gångförmåga och hjärtsviktssymtom och minskade sammansatta utfall med kardiovaskulär död eller försämrad hjärtsvikt. Effekten gällde personer med BMI minst 30 kg/m² och ejektionsfraktion minst 50 procent [16].

Dessa resultat gäller inte automatiskt hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion.

Prediabetes och typ 2-diabetes

Liraglutid och tirzepatid har minskat progressionen från prediabetes till typ 2-diabetes under pågående behandling. Semaglutid ökar sannolikheten för återgång till normoglykemi. Effekten beror sannolikt både på viktnedgång och direkta glukosreglerande mekanismer [1,5,8].

Vid typ 2-diabetes kan GLP-1-receptoragonister och tirzepatid sänka HbA1c kraftigt. Hypoglykemi är ovanlig som monoterapi men risken ökar tillsammans med insulin eller sulfonureid. Glukossänkande behandling behöver därför omprövas när läkemedlet startas och under viktnedgången.

Obstruktiv sömnapné

I SURMOUNT-OSA minskade tirzepatid apné-hypopnéindex med cirka 20 till 24 händelser per timme mer än placebo efter 52 veckor. Effekten sågs både hos personer med och utan behandling med positivt luftvägstryck. Även kroppsvikt, hypoxisk belastning, systoliskt blodtryck och patientrapporterad sömn förbättrades [17].

Tirzepatid ersätter inte omedelbart etablerad behandling med positivt luftvägstryck. Sådan behandling ska omprövas först efter klinisk bedömning och vid behov förnyad sömnregistrering.

Knäartros

I STEP 9 minskade semaglutid vikten med 13,7 procent jämfört med 3,2 procent med placebo hos personer med obesitas och knäartros. Smärtan enligt WOMAC minskade mer med semaglutid, och fysisk funktion förbättrades. Det är oklart hur stor del av effekten som berodde på mekanisk avlastning respektive andra mekanismer [18].

Metabol dysfunktionsassocierad steatohepatit

Viktnedgång är central vid metabol dysfunktionsassocierad steatotisk leversjukdom. Tirzepatid har i en fas 2-studie förbättrat histologiska utfall vid steatohepatit med fibrosstadium 2 eller 3. Histologiskt svar var kopplat till större viktnedgång, förbättrad glukoskontroll och minskad leverfetthalt [19].

Leversjukdomens fibrosgrad ska bedömas och följas enligt hepatologiska principer. Normaliserade transaminaser utesluter inte avancerad fibros.

Biverkningar och hantering av dessa

Gastrointestinala biverkningar av inkretinbaserad behandling

Illamående, tidig mättnad, rapningar, reflux, diarré, förstoppning och kräkningar är vanligast under dosökning. Besvären är vanligen milda eller måttliga och avtar ofta med tiden.

Praktiska åtgärder:

• Ät långsamt och avsluta måltiden vid första tydliga mättnad.
• Minska portionsstorleken.
• Undvik mycket feta, starkt kryddade eller stora måltider under titrering.
• Fördela vätskeintaget över dagen.
• Öka inte dosen innan besvären är acceptabla.
• Förläng ett dossteg eller gå tillbaka till föregående tolererade dos.
• Behandla förstoppning tidigt med vätska, fysisk aktivitet och vid behov lämpligt laxermedel.
• Utred ihållande eller svåra symtom i stället för att enbart ordinera antiemetika.

Uttalade kräkningar eller diarréer kan orsaka dehydrering och akut njurfunktionsnedsättning. Patienten bör göra tillfälligt uppehåll och kontakta vården vid oförmåga att behålla vätska, betydande yrsel, oliguri eller allmänpåverkan.

Gallblåsa och pankreas

Snabb eller stor viktnedgång ökar risken för gallsten oberoende av behandlingsmetod. GLP-1-baserad behandling är dessutom associerad med en liten ökning av gallblåserelaterade händelser. Ihållande smärta under höger arcus, feber eller ikterus ska bedömas skyndsamt.

Akut pankreatit är ovanlig. Vid svår och ihållande epigastrisk smärta, särskilt med utstrålning mot ryggen och kräkningar, ska läkemedlet sättas ut och pankreatit utredas. En isolerad asymtomatisk ökning av amylas eller lipas är inte tillräcklig för diagnos.

Puls och blodtryck

GLP-1-receptoragonister och tirzepatid kan öka vilopulsen något. Vid ihållande uttalad takykardi, palpitationer eller nytillkommen arytmi bör dosen och andra orsaker bedömas.

Naltrexon-bupropion kan höja både puls och blodtryck. Kontroller ska göras före behandling, under titrering och därefter regelbundet.

Hypoglykemi

Semaglutid, liraglutid och tirzepatid orsakar sällan hypoglykemi utan annan glukossänkande behandling. Risken ökar i kombination med insulin och sulfonureid. Dosreduktion av dessa läkemedel kan behövas redan vid behandlingsstart, särskilt vid nära målvärde för HbA1c.

Psykisk hälsa

Randomiserade studier visar inte någon statistiskt säkerställd ökning av suicid eller självskada med GLP-1-receptoragonister. Händelserna var mycket sällsynta, med incidens 0,047 per 100 personår med GLP-1-behandling och 0,042 med placebo [20]. Patienter med svår psykiatrisk sjukdom var ofta exkluderade från studierna. Förändrat stämningsläge, suicidtankar eller snabbt försämrad ätstörning ska därför alltid tas på allvar.

Kontraindikationer och försiktighet

Graviditet och amning

Viktnedgångsbehandling ska inte användas under graviditet. Inkretinbaserade läkemedel ska sättas ut inför planerad graviditet med den framförhållning som anges i aktuell produktresumé. Semaglutid behöver på grund av sin långa halveringstid avslutas i god tid före befruktning. Tirzepatid kan påverka absorptionen av perorala läkemedel under dosökning, vilket kan vara relevant för perorala preventivmedel. Aktuell produktinformation ska följas.

Obesitasläkemedel bör inte användas under amning om inte en individuell specialistbedömning visar annat.

Gastrointestinal sjukdom

Försiktighet krävs vid:

• Kliniskt betydelsefull gastropares.
• Återkommande svåra kräkningar.
• Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom med nutritionsproblem.
• Tidigare omfattande gastrointestinal kirurgi.
• Uttalad gastroesofageal reflux som försämras av behandlingen.

Symtomgivande ventrikeltömningsstörning kan påverka såväl nutrition som absorption av andra läkemedel.

Pankreatit och gallvägssjukdom

Tidigare pankreatit är inte alltid en formell kontraindikation, men evidensen är begränsad och alternativ behandling bör övervägas. Vid aktiv gallstenssjukdom behöver risk och nytta bedömas.

Njursjukdom

Semaglutid, liraglutid och tirzepatid kräver vanligen inte dosjustering enbart utifrån lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion, men erfarenheten är mer begränsad vid avancerad njursvikt. Den största praktiska risken är dehydrering vid gastrointestinala biverkningar.

Orlistat kan i sällsynta fall bidra till oxalatnefropati. Försiktighet krävs vid njursten eller kronisk njursjukdom.

Retinopati

Snabb förbättring av glukoskontrollen kan tillfälligt försämra diabetisk retinopati. Personer med etablerad retinopati och högt HbA1c bör följas särskilt när potent glukossänkande behandling inleds.

Tyreoidea

GLP-1-baserade läkemedel har i djurstudier orsakat C-cellstumörer. Den kliniska betydelsen för människa är oklar och kontraindikationerna skiljer sig mellan regulatoriska regioner. Personlig eller familjär anamnes på medullär tyreoideacancer eller multipel endokrin neoplasi typ 2 ska uppmärksammas och aktuell svensk produktresumé följas.

Inför anestesi och sedering

Fördröjd ventrikeltömning kan öka mängden kvarvarande magsäcksinnehåll trots fasta. De flesta patienter kan enligt flerprofessionell vägledning fortsätta GLP-1-behandling inför elektiv kirurgi, men riskbedömningen ska individualiseras. Hög risk föreligger särskilt under dosupptrappning, vid pågående illamående eller kräkningar, hög dos och annan motilitetsstörning. Åtgärder kan innefatta flytande kost före ingreppet, ultraljud av magsäcken, ändrad anestesiplan eller uppskjutet ingrepp [21]. Patienten ska alltid informera kirurgi- och anestesiteamet om behandlingen.

Muskelmassa och nutrition under behandling

All större viktnedgång omfattar både fettmassa och fettfri massa. Minskad fettfri massa är därför inte i sig bevis för läkemedelsorsakad sarkopeni. Den kliniska risken är störst hos äldre, personer med låg muskelmassa från början, immobilitet, njur- eller lungsjukdom, mycket lågt energiintag eller snabb viktnedgång.

En systematisk översikt av randomiserade studier fann att fettfri massa i regel minskade proportionellt till den totala viktnedgången och att kliniskt betydelsefulla näringsbrister inte hade visats. Evidensen om optimal proteindos, muskelstyrka och skelettutfall var dock begränsad [22].

Praktiska åtgärder:

• Prioritera proteinrika livsmedel vid varje måltid.
• Säkerställ ett tillräckligt totalt energiintag, även när aptiten är kraftigt dämpad.
• Rekommendera styrketräning minst två gånger per vecka utifrån funktionsförmåga.
• Komplettera med vardagsaktivitet och konditionsträning.
• Följ muskelstyrka och funktion, inte enbart vikt.
• Överväg dietistkontakt vid snabb viktnedgång, hög ålder, vegansk kost, njursjukdom eller uttalade gastrointestinala symtom.
• Bedöm järn, vitamin B12, folat, vitamin D och andra näringsmarkörer vid klinisk misstanke, inte rutinmässigt hos alla.

Varningssignaler är uttalad trötthet, muskelsvaghet, yrsel, håravfall, återkommande fall, mycket lågt matintag eller snabb funktionsförlust. En hög läkemedelsdos är inte ett behandlingsmål i sig. Dosen bör reduceras om aptitdämpningen gör det omöjligt att upprätthålla tillräcklig nutrition.

Utsättning och viktåterfång

Obesitasläkemedel bör betraktas som långtidsbehandling när de är effektiva och tolereras. Utsättning leder ofta till ökad hunger, viktåterfång och försämring av metabola riskmarkörer.

I STEP 1 hade deltagarna minskat 17,3 procent i vikt efter 68 veckor med semaglutid. Ett år efter utsättning hade de återtagit ungefär två tredjedelar av viktnedgången, och flera kardiometabola förbättringar hade närmat sig utgångsvärdena [23].

I SURMOUNT 4 minskade deltagarna först 20,9 procent under 36 veckors öppen behandling med tirzepatid. De som fortsatte behandlingen minskade därefter ytterligare 5,5 procent, medan de som bytte till placebo ökade 14,0 procent från randomiseringstidpunkten. Av dem som fortsatte tirzepatid behöll 89,5 procent minst 80 procent av den initiala viktnedgången, jämfört med 16,6 procent efter byte till placebo [24].

Viktåterfång efter utsättning är inte ett tecken på bristande karaktär. Det speglar att läkemedlets aptitreglerande effekt har försvunnit samtidigt som biologiska försvarsmekanismer mot viktnedgång kvarstår.

När utsättning ändå behövs

Skäl kan vara:

• Graviditetsönskemål.
• Otillräcklig effekt.
• Oacceptabla biverkningar.
• Allvarlig komplikation.
• Kostnad eller bristande tillgång.
• Patientens önskemål.
• Övergång till annan farmakologisk eller kirurgisk behandling.

Nedtrappning är inte farmakologiskt nödvändig för GLP-1-receptoragonister eller tirzepatid, men en gradvis dosminskning kan ibland underlätta anpassning till återkommande hunger. Det finns inte tillräckligt starkt underlag för att rekommendera en specifik nedtrappningsmodell.

Inför utsättning bör en plan göras för:

• Tätare uppföljning.
• Hunger och portionsstorlek.
• Regelbundna måltider med protein och fiberrika livsmedel.
• Styrketräning och fysisk aktivitet.
• Viktintervall som ska utlösa ny kontakt.
• Alternativt läkemedel eller ny behandling vid tidigt återfall.

Om vikten ökar efter utsättning kan återinsättning eller byte av behandling vara medicinskt motiverat.

Subvention, tillgång och kostnad i Sverige

Svensk subvention och tillgång kan avvika betydligt från internationella riktlinjer och förändras snabbare än den publicerade litteraturen. De använda litteraturdatabaserna täcker inte aktuella beslut från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket eller detaljer i svenska produktresuméer. Förskrivaren måste därför kontrollera FASS, TLV och regionala rekommendationer vid varje behandlingstillfälle.

I praktiken gäller följande principer:

• Godkännande för typ 2-diabetes innebär inte automatiskt godkännande eller subvention för obesitas.
• Diabetesprodukter och obesitasprodukter med samma eller närbesläktad substans kan ha olika indikation, dosering, förpackning och subventionsstatus.
• Förskrivning utanför godkänd indikation ska inte användas som rutinmässig genväg runt begränsad tillgång.
• Patienten behöver före start få en realistisk bild av månadskostnad och att behandlingen sannolikt behöver vara långvarig.
• Påbörja inte en behandling som patienten sannolikt bara kan finansiera under några få månader utan att samtidigt diskutera risken för viktåterfång.
• Preparatval kan behöva omprövas om tillgången är instabil.
• Oreglerade nätprodukter och icke godkända kopior av semaglutid eller tirzepatid bör avrådas.

Hälsoekonomisk prioritering bör väga in sjukdomsgrad och komplikationer, inte enbart BMI. En dyrare behandling kan vara mer motiverad hos en person med etablerad hjärt-kärlsjukdom, svår sömnapné, prediabetes med hög progressionsrisk eller hjärtsvikt än hos en person utan medicinska komplikationer. Samtidigt ska behandlingsbeslutet vara jämlikt och inte förstärka viktstigma.

Källor

1. Pedersen SD m.fl. Pharmacotherapy for obesity management in adults: 2025 clinical practice guideline update. CMAJ 2025. PMID: 40789597
2. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Obesity. Pharmacologic treatment of obesity in adults: Standards of care in overweight and obesity. BMJ Open Diabetes Research and Care 2026. PMID: 41529914
3. McGowan B m.fl. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of pharmacological treatments for obesity in adults. Nature Medicine 2025. PMID: 41039116
4. Williams DM m.fl. Glucagon-like Peptide-1 Receptor Analogues for the Treatment of Obesity. TouchREVIEWS in Endocrinology 2022. PMID: 35975210
5. le Roux CW m.fl. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet 2017. PMID: 28237263
6. Garvey WT m.fl. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nature Medicine 2022. PMID: 36216945
7. Rubino DM m.fl. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA 2022. PMID: 35015037
8. Jastreboff AM m.fl. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 39536238
9. Garvey WT m.fl. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 40544433
10. Melson E m.fl. What is the pipeline for future medications for obesity? International Journal of Obesity 2025. PMID: 38302593
11. Siebenhofer A m.fl. Long-term effects of weight-reducing drugs in people with hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 33454957
12. le Roux CW m.fl. The relationship between early weight loss and weight loss maintenance with naltrexone-bupropion therapy. EClinicalMedicine 2022. PMID: 35747175
13. Ryan DH m.fl. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial. Nature Medicine 2024. PMID: 38740993
14. Colhoun HM m.fl. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nature Medicine 2024. PMID: 38796653
15. Butler J m.fl. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet 2024. PMID: 38599221
16. Zile MR m.fl. Effects of Tirzepatide on the Clinical Trajectory of Patients With Heart Failure, Preserved Ejection Fraction, and Obesity. Circulation 2025. PMID: 39556714
17. Malhotra A m.fl. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38912654
18. Bliddal H m.fl. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 39476339
19. Caussy C m.fl. Relationship Between Metabolic and Histological Responses in People With Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis With and Without Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2025. PMID: 41066427
20. Ebrahimi P m.fl. Suicide and Self-Harm Events With GLP-1 Receptor Agonists in Adults With Diabetes or Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Psychiatry 2025. PMID: 40105856
21. Kindel TL m.fl. Multisociety Clinical Practice Guidance for the Safe Use of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in the Perioperative Period. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2025. PMID: 39480373
22. de Paulo RS m.fl. Dietary Strategies and Nutritional Management in Patients Receiving GLP-1 and Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonists as Adjuncts to Lifestyle Interventions: A Systematic Review of Randomised Clinical Trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 42037117
23. Wilding JPH m.fl. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes, Obesity and Metabolism 2022. PMID: 35441470
24. Aronne LJ m.fl. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA 2024. PMID: 38078870