Antiparasitära läkemedel

Antiparasitära läkemedel omfattar kemiskt och farmakologiskt skilda preparat mot protozoer, helminter och ektoparasiter. Effektiv och säker behandling förutsätter att läkemedlets verkningsmekanism och vävnadspenetration matchas mot parasitart, livscykelstadium, geografiskt resistensläge och patientens fysiologiska förutsättningar.

Avgränsning och klinisk klassifikation

Antiparasitära läkemedel dödar parasiter, hämmar deras tillväxt eller reproduktion eller förlamar dem så att de kan elimineras av värdens immunförsvar eller tarmmotorik. Gruppen är heterogen eftersom protozoer är encelliga eukaryoter, helminter är flercelliga organismer och ektoparasiter vanligen är leddjur. Preparat som är effektiva mot en grupp saknar därför ofta aktivitet mot de andra.

Det kliniska aktivitetsspektrumet är vanligen smalt. En substans kan vara verksam mot adulta maskar men inte mot ägg eller larver, eller mot malariaparasitens erytrocytära stadium men inte mot leverstadier. Även inom samma släkte kan läkemedelskänsligheten skilja sig mellan arter. Praziquantel har exempelvis god aktivitet mot adulta schistosomer men är inte förstahandsmedel mot Fasciola, medan triclabendazol är verksamt mot både omogna och adulta Fasciola.

Preparatvalet måste därför grundas på artdiagnostik, sannolikt utvecklingsstadium, vävnadslokalisation och parasitbörda. Geografiskt ursprung styr sannolikheten för resistens, särskilt vid malaria och leishmaniasis. Värdfaktorer som graviditet, ålder, immunosuppression, G6PD-aktivitet, njur- och leverfunktion, samtidig medicinering samt möjlig CNS- eller ögonlokalisation kan vara avgörande för både effekt och toxicitet.

Selektiv toxicitet och farmakologiska måltavlor

Selektiv toxicitet uppkommer när läkemedlet påverkar en struktur eller biokemisk process som saknas hos människan, är annorlunda uppbyggd hos parasiten eller är mer kritisk för parasitens överlevnad. Selektiviteten är ofta ofullständig eftersom både protozoer, helminter och människan är eukaryoter. Detta förklarar varför benmärg, lever, nervsystem och reproduktionsvävnad kan påverkas av läkemedel som angriper DNA-syntes, mikrotubuli eller membran.

Viktiga farmakologiska måltavlor är:

• hemoglobinnedbrytning, hemavgiftning och redoxkemi hos Plasmodium
• parasitär folatsyntes och dihydrofolatreduktas
• anaerob reduktion av nitrogrupper till DNA-skadande intermediärer
• ergosterolliknande membranlipider hos bland annat Leishmania
• β-tubulin och mikrotubuliberoende näringsupptag hos helminter
• maskens yttre tegument
• nikotinerga acetylkolinreceptorer och glutamatstyrda kloridkanaler
• spänningsstyrda natriumkanaler hos ektoparasiter.

Nitroimidazoler tas upp av anaeroba protozoer och reduceras genom lågpotential-elektrontransport. Kortlivade reaktiva metaboliter bildar addukter och strängbrott i DNA. Amfotericin B binder sterolliknande membrankomponenter och ökar membranets permeabilitet. Benzimidazoler har högre affinitet för parasitärt än humant β-tubulin och hämmar mikrotubulipolymerisering, medan praziquantel förändrar kalciumhomeostas och skadar tegumentet.

En parasiticid effekt innebär att organismen avdödas, medan parasitostatisk effekt främst stoppar tillväxt eller replikation och lämnar större ansvar åt värdens immunförsvar. Skillnaden är kliniskt viktig vid immunosuppression. Koncentrationsberoende aktivitet gynnas av hög toppkoncentration, medan tidsberoende aktivitet kräver tillräckligt lång exponering över den effektiva koncentrationen. IC50 anger den koncentration som hämmar 50 procent av en definierad parasitaktivitet in vitro; värdet kan inte direkt översättas till en klinisk dos. Selektivitetsindex, vanligen kvoten mellan cytotoxisk koncentration för värdceller och antiparasitär IC50, beskriver den experimentella terapeutiska marginalen.

Malaria – blodschizonticider och behandling av okomplicerad infektion

Malariamedel klassificeras efter vilket livscykelstadium de angriper. Blodschizonticider behandlar symtomgivande erytrocytinfektion, medan vävnadsschizonticider påverkar leverstadiet. Gametocytocid aktivitet minskar smittsamheten, och hypnozoiticider krävs för att förebygga relaps vid Plasmodium vivax och P. ovale.

Artemisininmolekylens endoperoxidbrygga aktiveras av tvåvärt järn och hem i den infekterade erytrocyten. Därvid bildas reaktiva radikaler som alkylerar parasitproteiner och lipider, stör proteostas och skadar flera metabola system samtidigt. Parasitemin sjunker snabbt, men artemisininderivat har kort halveringstid och eliminerar inte ensamma alla kvarvarande parasiter.

Artemisinin ska därför ges som fullständig artemisininbaserad kombinationsbehandling, ACT, vanligen under tre dygn. Artemeter–lumefantrin och artesunat kombinerat med exempelvis amodiakin, meflokin eller piperaquin förenar snabb avdödning med ett mer långverkande partnerläkemedel. Monoterapi eller avbruten kur lämnar kvar parasiter när artemisininkoncentrationen fallit och ökar risken för behandlingssvikt och resistensselektion.

Malaria – svår sjukdom, hypnozoiter och profylax

Svår malaria är ett medicinskt akuttillstånd med risk för cerebral malaria, acidos, hypoglykemi, njursvikt, lungödem, cirkulationssvikt och uttalad hemolys. Intravenöst artesunat är förstahandsbehandling. En etablerad regim är 2,4 mg/kg vid 0, 12 och 24 timmar och därefter en gång dagligen tills patienten kan övergå till och fullfölja en oral ACT-kur. Rektalt artesunat kan användas som pre-referral-behandling när parenteral behandling inte omedelbart är tillgänglig, men ersätter inte sjukhusvård.

Efter intravenöst artesunat kan fördröjd postartesunathemolys uppträda, ofta efter att den akuta infektionen förbättrats. Mekanismen innefattar elimination av tidigare infekterade, parasitrenade erytrocyter med förkortad överlevnad. Hemoglobin, retikulocyter, bilirubin, laktatdehydrogenas och haptoglobin bör följas efter svår malaria, ofta veckovis under cirka fyra veckor.

P. vivax och P. ovale kan bilda vilande hypnozoiter i levern. Radikalbehandling kräver primaquin eller det mer långverkande tafenoquin efter att blodinfektionen behandlats. Båda kan orsaka oxidativ hemolys vid G6PD-brist, varför kvantitativ G6PD-analys krävs. Tafenoquin förutsätter normalt minst 70 procent G6PD-aktivitet, medan primaquin kan användas vid lägre aktivitetsgräns enligt validerat doseringsprotokoll och övervakning; vid uttalad brist undviks 8-aminoquinoliner.

Kemoprofylax väljs efter destination och resistensläge. Atovakvon–proguanil kan startas kort före avresa men är olämpligt vid grav njurfunktionsnedsättning. Doxycyklin ger även skydd mot vissa andra vektorburna infektioner men undviks under graviditet och hos små barn. Meflokin kan startas i god tid för bedömning av tolerans men är olämpligt vid vissa psykiatriska eller neurologiska tillstånd. Ingen profylax ersätter myggskydd eller skyndsam diagnostik vid feber efter resa.

Intestinala och urogenitala protozoinfektioner

Metronidazol och tinidazol används mot giardiasis och urogenital trichomoniasis. Efter anaerob aktivering bildas reaktiva nitrointermediärer som skadar nukleinsyror. Gastrointestinala besvär och metallsmak är vanliga, och samtidig alkoholkonsumtion bör undvikas enligt produktinformation. Vid trichomoniasis måste sexualpartner bedömas och vanligen behandlas samtidigt för att förhindra reinfektion.

Nitazoxanid har aktivitet mot bland annat Giardia och Cryptosporidium. Vid kryptosporidios är immunrekonstitution och vätske-/elektrolytbehandling centrala, särskilt vid avancerad hivinfektion. Paromomycin absorberas dåligt från tarmen och verkar därför huvudsakligen intraluminalt genom bindning till ribosomer. Luminala preparat är användbara när parasiten eller cystorna finns kvar i tarmlumen.

Invasiv Entamoeba histolytica-infektion behandlas i två steg. Först ges en vävnadsaktiv nitroimidazol mot trofozoiter i tarmvägg eller leverabscess, därefter en luminal amebicid, exempelvis paromomycin, eftersom metronidazol inte tillförlitligt eliminerar intraluminala cystor. Utelämnad luminalbehandling medför risk för fortsatt bärarskap och recidiv.

Mikroskopi kan inte säkert skilja E. histolytica från morfologiskt liknande, vanligen icke-patogena arter som E. dispar. Artbestämning med antigenanalys eller molekylär diagnostik minskar risken för onödig behandling. Vid blodig diarré måste även bakteriell kolit och inflammatorisk tarmsjukdom övervägas; kortikosteroidbehandling av odiagnostiserad invasiv amebiasis kan få katastrofala konsekvenser.

Systemiska och opportunistiska protozoinfektioner

Aktiv toxoplasmos, särskilt cerebral toxoplasmos vid hiv, behandlas klassiskt med pyrimetamin och sulfadiazin. Pyrimetamin hämmar parasitens dihydrofolatreduktas och sulfadiazin hämmar ett tidigare steg i folatsyntesen. Folinsyra, kalciumfolinat, måste ges för att minska benmärgstoxicitet utan att kringgå den antiparasitära effekten på samma sätt som folsyra riskerar att göra.

Vid sulfonamidöverkänslighet kan sulfadiazin ersättas med klindamycin; trimetoprim–sulfametoxazol är ett annat kliniskt alternativ i vissa situationer. Akutbehandling ges med högre intensitet tills klinisk och radiologisk förbättring nåtts. Därefter behövs sekundärprofylax hos patienter med kvarstående svår immunosuppression. Under graviditet skiljer sig behandlingen beroende på gestationsålder, dokumenterad fosterinfektion och maternell sjukdom; handläggningen ska ske specialiststyrt.

Babesios behandlas vanligen med atovakvon–azitromycin. Vid svår infektion används ofta klindamycin–kinin, och utbytestransfusion kan bli aktuell vid hög parasitemi, betydande hemolys eller organsvikt. Aspleni, hög ålder och immunosuppression ökar risken för allvarligt och långdraget förlopp.

Mikrosporidios, granulomatös amöbaencefalit och keratit av fritt levande amöbor kräver art- och lokalstyrd behandling. Albendazol har effekt mot vissa mikrosporidier, medan andra arter är mindre känsliga. Naegleria, Acanthamoeba och Balamuthia behandlas med multidrugregimer där CNS- eller ögonpenetration är avgörande; infektions-, neurolog- och ögonspecialist bör involveras tidigt.

Leishmaniasis, Chagas sjukdom och afrikansk trypanosomiasis

Leishmaniasis omfattar kutan, mukokutan och visceral sjukdom. Behovet av systemisk behandling avgörs av art, geografiskt ursprung, lesionernas antal och lokalisation samt risk för slemhinnespridning. Liposomalt amfotericin B är centralt vid visceral leishmaniasis och ger genom liposomal distribution hög exponering i retikuloendoteliala organ med lägre njurtoxicitet än konventionellt amfotericin B.

Miltefosin är ett oralt membranaktivt alkylfosfokolin men är teratogent och resistens kan selekteras genom bland annat förändrat upptag. Pentavalenta antimonföreningar påverkar parasitens energi- och redoxmetabolism men begränsas av kardio-, lever- och pankreastoxicitet. Paromomycin kan ges lokalt eller parenteralt beroende på form och tillgänglighet. Känsligheten varierar betydligt mellan Leishmania-arter och regioner.

Chagas sjukdom orsakas av Trypanosoma cruzi och behandlas med benznidazol eller nifurtimox. Effekten är bäst vid akut, kongenital eller tidig kronisk infektion och mer osäker vid avancerad kronisk kardiomyopati eller gastrointestinal sjukdom. Långa kurer begränsas av dermatit, neuropati och benmärgspåverkan med benznidazol samt gastrointestinala och neurologiska biverkningar med nifurtimox.

Vid afrikansk trypanosomiasis styr underart och sjukdomsfas behandlingen. Pentamidin används vid tidig T. b. gambiense och suramin vid tidig T. b. rhodesiense. Fexinidazol är ett oralt alternativ vid utvalda fall av gambienseinfektion, inklusive viss icke-svår neurologisk sjukdom. Meningoencefalitisk gambienseinfektion behandlas ofta med nifurtimox–eflornitin, medan melarsoprol fortfarande kan krävas vid CNS-sjukdom orsakad av rhodesienseformen. Stadieindelning innefattar bedömning av cerebrospinalvätska.

Nematoder – benzimidazoler, makrocykliska laktoner och neuromuskulära medel

Albendazol och mebendazol binder parasitärt β-tubulin och blockerar mikrotubulipolymerisering. Därmed störs vesikeltransport, celldelning och glukosupptag; glykogenförråden töms och ATP-produktionen faller. Preparaten används bland annat vid ascariasis, hakmaskinfektion, trichuriasis och enterobiasis, men dosering och behandlingslängd varierar mellan arterna.

Pyrantel och levamisol aktiverar nematodens nikotinerga acetylkolinreceptorer och ger ihållande depolarisation, spastisk paralys och utstötning. Ivermektin öppnar glutamatstyrda kloridkanaler, vilket ökar kloridinflödet, hyperpolariserar nerv- och muskelceller och orsakar slapp paralys. Däggdjur saknar dessa perifera glutamatstyrda kanaler, och blod–hjärnbarriären begränsar normalt exponeringen för känsliga humana receptorer.

Ivermektin är förstahandsmedel vid strongyloidiasis och används vid kutan larva migrans och onchocerciasis. Vid onchocerciasis är effekten främst mikrofilaricid; upprepade behandlingar krävs eftersom adulta maskar överlever länge. Lymfatisk filariasis behandlas eller kontrolleras med kombinationer av albendazol, ivermektin och diethylkarbamazin beroende på samtidig onchocerciasis och Loa loa-förekomst.

Diethylkarbamazin påverkar filariers yta och gör dem mer tillgängliga för värdens immunsvar. Vid hög Loa loa-mikrofilaremi kan snabb avdödning efter ivermektin eller andra mikrofilaricider orsaka svår encefalopati. Mikrofilarkvantifiering är därför avgörande i relevanta geografiska områden. Doxycyklin kan genom eliminering av den endosymbiotiska bakterien Wolbachia ge långsam makrofilaricid och steriliserande effekt vid vissa filariaser.

Cestoder – intestinal infektion och vävnadslarver

Praziquantel används mot intestinal taeniasis och diphyllobothriasis. Ökad kalciumpermeabilitet ger kontraktion, paralys och tegumentskada, varefter masken bryts ned eller elimineras. Niclosamid verkar huvudsakligen i tarmlumen genom att störa cestodens energimetabolism och har begränsad systemisk absorption.

Vid neurocysticerkos och echinokockos används albendazol, vars aktiva sulfoxidmetabolit når systemcirkulationen och vävnadscystor. Behandlingen är längre än vid intestinal helminthiasis och kräver uppföljning av blodstatus och leverprover. Vid echinokockos kombineras läkemedel vid behov med kirurgi eller bildstyrd intervention, beroende på cysttyp, lokalisation och komplikationsrisk.

Avdödning av cysticerker i CNS frisätter antigen och utlöser inflammation, perifokalt ödem och ibland intrakraniell tryckstegring. Följden kan bli nytillkomna eller förvärrade epileptiska anfall och fokalneurologiska symtom. Antiparasitär behandling ska därför föregås av kartläggning med neuroradiologi, bedömning av cystornas antal och stadium samt uteslutning av okulär cysticerkos.

Kortikosteroider ges ofta före och under antiparasitär behandling för att dämpa inflammationen. Antiepileptika används vid anfall. Vid hydrocefalus, omfattande subaraknoidal sjukdom eller intraventrikulära cystor kan neurokirurgisk behandling vara viktigare än omedelbar cysticid behandling.

Trematoder – schistosomer och leverflundror

Praziquantel ökar kalciuminflödet över trematodens membran. Detta ger snabb spastisk paralys, vakuolisering och skada på tegumentet, varigenom parasitantigen exponeras för värdens immunförsvar. Aktiviteten är bäst mot adulta schistosomer och sämre mot tidiga utvecklingsstadier.

Vid färsk exposition kan omogna schistosomer därför överleva den första behandlingen och senare mogna. Ombehandling efter några veckor kan behövas, särskilt vid pågående eller nyligen avslutad exposition. Doseringen är artberoende, och behandlingssvaret följs med äggdiagnostik, antigenanalys eller andra relevanta metoder efter tillräckligt intervall.

Fascioliasis skiljer sig farmakologiskt från schistosomiasis. Triclabendazol är förstahandsmedel eftersom det har aktivitet mot både omogna och adulta Fasciola hepatica och F. gigantica. Praziquantel har otillräcklig effekt. Resistens mot triclabendazol är ett växande problem, framför allt dokumenterat inom veterinärmedicinen.

Klonorkiasis och opisthorkiasis behandlas vanligen med praziquantel; dessa leverflundror är associerade med kronisk gallvägsinflammation och ökad risk för kolangiokarcinom. Praziquantel används också mot paragonimiasis, som kan ge pulmonella eller ektopiska lesioner. Artbestämning, korrekt dosering och parasitologisk kontroll behövs vid kvarstående eosinofili eller symtom.

Ektoparasiter – skabb och pedikulos

Permetrin är en syntetisk pyretroid som förlänger det öppna tillståndet i spänningsstyrda natriumkanaler hos leddjur. Upprepade urladdningar följs av paralys och död. Vid skabb används vanligen 5-procentig beredning på hela hudytan enligt produktens instruktioner, med särskild noggrannhet mellan fingrar och tår, vid handleder, genitalt och under naglar.

Hårbotten behandlas också hos små barn, äldre och patienter med utbredd eller krustös skabb. Behandlingen upprepas vanligen efter 7–14 dagar eftersom ägg kan överleva första omgången. Nära kontakter behandlas samtidigt även om de ännu saknar symtom. Kvarstående klåda under flera veckor behöver inte betyda behandlingssvikt, eftersom postskabiös inflammation kan bestå efter att kvalstren avdödats.

Oralt ivermektin, ofta 200 mikrogram/kg, ges i minst två doser med 7–14 dagars intervall eftersom preparatet har begränsad ovicid effekt. Vid krustös skabb krävs tätare flerdosregim i kombination med topikal permetrin och ibland keratolytika. Smittskyddsåtgärder och vårdhygienisk handläggning är då centrala.

Vid huvudlöss används beroende på lokala rekommendationer permetrin, malation, ivermektin eller fysiskt verkande dimetikon. Bensylbensoat är ett alternativ mot skabb men kan irritera huden. Behandling ska kombineras med metodisk luskamning och kontroll av levande löss; enbart förekomst av fastsittande gnetter visar inte säkert aktiv infestation.

Farmakokinetik, administreringsvägar och vävnadspenetration

Administreringsvägen väljs efter infektionens lokalisation och allvarlighetsgrad. Oral behandling dominerar vid stabil systemisk eller intestinal infektion. Intravenös behandling krävs vid svår malaria, visceral leishmaniasis och vissa trypanosomiaser. Intramuskulära preparat används mer selektivt, rektalt artesunat kan ges före transport vid svår malaria och topikala preparat ger hög lokal exponering vid skabb och pedikulos.

Albendazol absorberas ofullständigt men omvandlas vid första passage till aktivt albendazolsulfoxid. Fet måltid ökar systemexponeringen och är därför önskvärd vid echinokockos och neurocysticerkos, medan hög intraluminal koncentration kan vara tillräcklig vid intestinal infektion. Praziquantel genomgår omfattande CYP-beroende första passage, vilket gör exponeringen känslig för enzyminducerare och leverfunktion.

Ivermektin är lipofilt, starkt proteinbundet och metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4. P-glykoprotein begränsar normalt CNS-inträdet; samtidig påverkan på transportproteiner eller blod–hjärnbarriären kan öka neurotoxiciteten. Utsöndringen sker framför allt fekalt.

Artemisininderivat har halveringstider på timmar och ger snabb men kortvarig effekt. Lumefantrin har däremot en terminal halveringstid på flera dygn och eliminerar kvarvarande parasiter efter artemisininkomponenten. Den farmakokinetiska skillnaden är själva grunden för ACT, men innebär också att subterapeutisk partnerkoncentration kan kvarstå och selektera resistens om kuren är ofullständig.

Toxicitet, interaktioner och särskilda patientgrupper

Antiparasitära läkemedel kan ge direkt dosberoende toxicitet, immunallergiska reaktioner eller sekundära inflammationsreaktioner när många parasiter dör samtidigt. Mazzotti-liknande reaktion efter behandling av filariasis, inflammatorisk försämring vid neurocysticerkos och feber efter praziquantel behöver skiljas från läkemedelsallergi och fortsatt infektion.

Flera antimalariamedel kan förlänga QT-tiden. Risken ökar vid hypokalemi, bradykardi, strukturell hjärtsjukdom och kombination med andra QT-förlängande preparat. Kinin kan dessutom stimulera insulinfrisättning och orsaka hypoglykemi, särskilt vid svår malaria och graviditet. Cinchonism omfattar tinnitus, hörselpåverkan, huvudvärk, yrsel och synstörningar.

CYP3A4-inducerare kan sänka exponeringen för bland annat lumefantrin, praziquantel och ivermektin, medan hämmare kan öka koncentrationen och toxiciteten. Inför behandling bör aktuell läkemedelslista granskas avseende enzyminduktion, enzymhämning, P-glykoprotein och additiv QT-effekt. Graviditetsstatus ska bedömas särskilt före teratogena eller embryotoxiska preparat som miltefosin.

Övervakningen anpassas efter behandlingstid och riskprofil. Kort intestinal behandling kräver sällan omfattande provtagning, medan långvarig vävnadsbehandling mot echinokockos, toxoplasmos eller Chagas sjukdom motiverar upprepade blodstatus- och leverprover. Vid svår systemsjukdom tillkommer kreatinin, elektrolyter, glukos, EKG och organspecifika kontroller.

Behandlingssvikt, resistens och framtida strategi

Kvarstående symtom eller positiv diagnostik efter behandling innebär inte automatiskt resistens. Vanligare förklaringar är reinfektion, bristande följsamhet, kräkning eller otillräcklig absorption, felaktig dos, läkemedelsinteraktion, fel artdiagnos eller behandling av fel livscykelstadium. Postinfektiös tarmdysfunktion och kvarstående inflammation efter skabb eller neurocysticerkos kan ge symtom trots parasitologisk utläkning.

Vid malaria kan förändringar i PfCRT minska klorokinansamlingen i parasitens digestiva vakuol, medan PfMDR1-förändringar påverkar känsligheten för flera partnerläkemedel. Mutationer i dihydrofolatreduktas och andra folatenzymer ger antifolatresistens. Kelch13-varianter är associerade med partiell artemisininresistens, kliniskt uttryckt som fördröjd parasitclearance snarare än omedelbar fullständig okänslighet.

Hos helminter kan β-tubulinmutationer minska benzimidazolbindningen; problemet är särskilt uttalat inom veterinärmedicinen men är relevant även för human massbehandling. Hos huvudlöss kan så kallade knockdown resistance-mutationer i spänningsstyrda natriumkanaler minska pyretroidkänsligheten. Resistens kan även bero på förändrat läkemedelsupptag, ökat utflöde, metabol inaktivering eller ändrad redoxkapacitet.

Kombinationsbehandling minskar sannolikheten att en enskild parasit samtidigt bär skyddande mekanismer mot samtliga komponenter. Principen förutsätter dock att båda preparaten har adekvat exponering och aktivitet. Molekylär resistensövervakning, standardiserad terapeutisk effektuppföljning och farmakokinetisk analys bör kombineras när behandlingssvikt misstänks.

På befolkningsnivå används massbehandling mot bland annat onchocerciasis, lymfatisk filariasis, schistosomiasis och jordöverförda helminter. Säsongsprofylax mot malaria kan minska sjuklighet hos barn i områden med koncentrerad transmission, men måste förenas med resistensövervakning, vektorkontroll och diagnostik. Forskningen inriktas bland annat på långverkande antimalariamedel, nya peroxider, monoklonala antikroppar, vaccin och kombinationer som kan ge fullständig behandling med få doseringstillfällen utan lång farmakokinetisk svans av funktionell monoterapi.

Källor

• Antiparasitic
• Antiparasitic
• Bild: File:22,23-dihydroavermectin B1a.svg — Fvasconcellos 22:29, 10 October 2007 (UTC), Public domain