Akut interstitiell nefrit: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Akut interstitiell nefrit (AIN, akut tubulointerstitiell nefrit) är en immunmedierad inflammation i njurens interstitium och tubuli som ger akut njurskada. Tillståndet påträffas i cirka 13 till 27 procent av njurbiopsierna som tas vid oförklarad akut njurskada (beroende på material), och läkemedel ligger bakom ungefär 70 procent av fallen [1,2,3]. De vanligaste utlösarna är antibiotika, NSAID, protonpumpshämmare (PPI) och immunkontrollpunktshämmare [3]. Diagnosen missas ofta, eftersom feber, utslag och eosinofili oftast saknas och urinfynden är ospecifika [4,5].

Inget prov kan i dag ersätta njurbiopsin. Eosinofiler i urinen har i biopsiverifierade material en sensitivitet på 31 procent och en specificitet på 68 procent [6], och läkarens bedömning före biopsi hade i en studie en AUC på bara 0,62 [7]. Handläggningen bygger därför på misstanke: tänk på AIN vid kreatininstegring som inte förklaras av volymförlust, hypotension eller avflödeshinder hos en patient med nytt eller långvarigt läkemedelsintag, och särskilt vid PPI-behandling. Sätt ut det misstänkta läkemedlet och andra läkemedel som kan orsaka AIN, och kontakta njurmedicin tidigt för ställningstagande till biopsi.

Utsättning av läkemedlet är grundbehandlingen. Kortikosteroider bör övervägas när njurfunktionen inte förbättras efter utsättning och vid biopsiverifierad AIN. Evidensen är observationell och motstridig: flera studier talar för bättre återhämtning när behandlingen startas tidigt, inom en till två veckor, men en av de största serierna fann ingen skillnad. Randomiserade studier vid läkemedelsorsakad AIN saknas, och dos och behandlingstid är inte standardiserade [1,8,9,10,11,14]. Vanlig praxis är prednisolon 0,5 till 1 mg/kg och dygn (i den spanska serien i genomsnitt 0,8 mg/kg), vanligen högst 60 mg, i en till två veckor och sedan nedtrappning över totalt 4 till 6 veckor. Beslutet fattas tillsammans med nefrolog. Vid AIN som utlösts av immunkontrollpunktshämmare (till exempel pembrolizumab [Keytruda], nivolumab [Opdivo] eller ipilimumab [Yervoy]) sker handläggningen gemensamt med onkolog.

I primärvården gäller fyra saker: fråga alltid efter receptfria läkemedel och kosttillskott, ompröva PPI- och NSAID-behandling vid oförklarad kreatininstegring, se till att misstänkt AIN utreds och handläggs inom dagar och inte veckor, samt kontrollera kreatinin och albumin-kreatininkvot efter tre månader. Uppskattningsvis 40 till 60 procent av dem som drabbas av AIN utvecklar kronisk njursjukdom, och fördröjd diagnos och behandling ökar risken [5,12]. Läkemedelsorsakad AIN återkommer vid ny exponering, och läkemedlet ska normalt inte återinsättas [13].

Bakgrund och epidemiologi

Terminologi

Akut interstitiell nefrit (AIN) och akut tubulointerstitiell nefrit (ATIN) används ofta synonymt. Tillståndet kännetecknas av inflammatoriska celler och ödem i interstitiet och av tubulit, det vill säga inflammatoriska celler som tränger in i tubulusepitelet och bryter igenom basalmembranet. Det skiljer sig från akut tubulär skada (ATN, akut tubulär nekros), där skadan i första hand sitter i tubuluscellerna och ödem och inflammatoriskt infiltrat är mindre framträdande [2]. Den engelska förkortningen AIN används här genomgående, eftersom den är den vanliga i litteraturen. Läkemedelsorsakade former av njurskada i övrigt, som hemodynamisk skada och kristallnefropati, beskrivs i artikeln om läkemedelsorsakad njurskada. Den här artikeln fördjupar AIN.

Förekomst

AIN diagnostiseras i omkring 1 till 10 procent av alla njurbiopsier (genomsnitt 2,8 procent) och i 6,5 till 35 procent av biopsierna som tas på grund av oförklarad akut njursvikt (genomsnitt 13,5 procent), enligt en genomgång av stora biopsiregister [2]. Praga och González anger 15 till 27 procent av biopsierna vid akut njurskada [1]. Siffrorna beror på vem som biopseras, och den verkliga förekomsten är sannolikt högre, eftersom många patienter med lindrig njurpåverkan eller klar läkemedelskoppling aldrig biopseras [2,3]. I en retrospektiv serie med 2 598 njurbiopsier var AIN 2,6 procent av alla och 10,3 procent av dem som togs vid akut njursvikt, och andelen ökade med åren [14]. En australisk serie visade en ökning från 2,2 till 6,7 procent av biopsierna mellan 2000 och 2015 [15].

Orsaksfördelningen har förskjutits från överkänslighetsreaktioner mot betalaktamantibiotika och sulfapreparat mot NSAID, PPI och immunkontrollpunktshämmare [5]. I Mayo Clinics serie med 133 biopsiverifierade fall 1993 till 2011 berodde 70 procent på läkemedel, 20 procent på autoimmun eller systemisk sjukdom och 4 procent på infektion. Bland läkemedelsfallen orsakades 49 procent av antibiotika, 14 procent av PPI och 11 procent av NSAID [12]. Hos patienter över 65 år var läkemedel orsaken i 87 procent (64 procent hos yngre), PPI i 18 procent (6 procent hos yngre) och autoimmun eller systemisk sjukdom bara i 7 procent (27 procent hos yngre) [16].

Patogenes i korthet

Läkemedelsorsakad AIN är en T-cellsmedierad fördröjd överkänslighetsreaktion. Läkemedlet eller en metabolit kan binda till tubulära proteiner som hapten, efterlikna ett normalt antigen i tubulär basalmembran eller interstitium, eller avsättas i interstitiet som ett planterat antigen. Dendritiska celler presenterar antigenet för CD4-positiva T-celler, och de cytokiner som frisätts lockar till sig makrofager, eosinofiler och CD8-positiva T-celler [3,13]. Njuren är särskilt utsatt eftersom blodflödet är högt, läkemedel koncentreras i njuren och njuren är en viktig utsöndringsväg för läkemedel och metaboliter [13]. Reaktionen är inte dosberoende, och bara en liten andel av dem som får ett läkemedel utvecklar AIN, vilket talar för en individuell känslighet. I en studie bar 58 procent av patienterna med läkemedelsorsakad AIN vissa HLA-varianter mot 7,5 procent av kontrollerna [3].

Orsaker

Mer än 120 läkemedel har rapporterats orsaka AIN, men antibiotika, NSAID, PPI och immunkontrollpunktshämmare är de vanligaste [3]. Latenstiden mellan läkemedelsstart och njurskada skiljer sig tydligt mellan grupperna och påverkar både när misstanken väcks och hur lång exponeringen hunnit bli.

Tabell 1. Läkemedelsgrupper som orsakar akut interstitiell nefrit, med typisk latenstid och kliniska drag. Latenstiderna är hämtade ur serier och är inte gränsvärden.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Antibiotika", "lo": 8, "hi": 15, "est": null, "matt": "Intervall 8 till 15 dagar"},
    {"grupp": "NSAID", "lo": null, "hi": null, "est": 76, "matt": "Värde 76 dagar"},
    {"grupp": "PPI", "lo": null, "hi": null, "est": 234, "matt": "Värde 234 dagar"},
    {"grupp": "Immunkontrollpunktshämmare", "lo": 56, "hi": 224, "est": 112, "matt": "Median 16 veckor (kvartilavstånd 8 till 32 veckor)"}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Antibiotika", "NSAID", "PPI", "Immunkontrollpunktshämmare"],
      "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 200, "ticks": false, "domain": false}
    }
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "color": "#7fb7c4", "size": 14},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "title": "Dagar från läkemedelsstart till njurskada", "scale": {"domain": [0, 250]}, "axis": {"values": [0, 50, 100, 150, 200, 250], "grid": true, "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}},
        "x2": {"field": "hi"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "color": "#0e7490", "size": 110},
      "encoding": {
        "x": {"field": "est", "type": "quantitative"},
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "title": "Läkemedelsgrupp"},
          {"field": "matt", "title": "Uppgift i källan"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Figur 1. Typisk tid från läkemedelsstart till njurskada vid AIN. Antibiotika: intervall (8 till 15 dagar). NSAID och PPI: ett värde per grupp. Immunkontrollpunktshämmare: median (punkt) och kvartilavstånd (stapel). Måtten är inte direkt jämförbara eftersom de kommer från olika serier [5,18].

Antibiotika

Antibiotika orsakar nästan hälften av alla läkemedelsorsakade fall [3,12]. Betalaktamer, sulfapreparat, rifampicin och fluorokinoloner leder klassiskt till snabb debut och ibland allergiska drag, vilket ofta ger tidig diagnos och bättre återhämtning [3]. Andra mekanismer för antibiotikaorsakad nefrotoxicitet (glomerulär och tubulär skada, cylinderobstruktion) sammanfattas i en översikt [20]. De vanligaste enskilda substanserna i Mayo-serien var omeprazol (12 procent), amoxicillin (8 procent) och ciprofloxacin (8 procent) [12].

NSAID

NSAID orsakar 10 till 15 procent av läkemedelsfallen [3]. Till skillnad från antibiotika debuterar AIN vid NSAID ofta veckor till månader efter start och utan allergiska symtom, vilket ökar behovet av biopsi. Proteinuri i nefrotisk nivå är sällsynt vid AIN men förekommer vid NSAID-orsakad AIN, medan proteinuri annars sällan överstiger 2 gram per dygn [2]. Fördjupning om samverkan med RAAS-hämmare och diuretika (triple whammy) finns i artikeln om läkemedelsorsakad njurskada.

Protonpumpshämmare

PPI är en stor och ofta förbisedd orsak. I en nationell fall-kontrollstudie från Nya Zeeland (572 661 nya PPI-användare) var oddskvoten för AIN vid pågående jämfört med tidigare användning 5,16 (95 procents konfidensintervall 2,21 till 12,05), med en incidens på 11,98 mot 1,68 per 100 000 personår [21]. Risken är alltså låg i absoluta tal men viktig eftersom PPI används av så många. AIN vid PPI är en klasseffekt, så byte till en annan PPI är inte ett säkert alternativ [3]. Långvarig PPI-användning har i observationsstudier förknippats med 36 procent högre risk för kronisk njursjukdom och 42 procent högre risk för njursvikt, vilket delvis antas bero på oupptäckt AIN; sambanden är observationella [3]. I Mayo-serien hade PPI-orsakad AIN längre exponeringstid och senare biopsi och steroidstart än antibiotikaorsakad AIN [12]. Indikationen för PPI och möjligheten till utsättning beskrivs i artikeln om protonpumpshämmare.

Mesalazin och andra 5-aminosalicylater

En systematisk översikt av 41 biopsiverifierade fallrapporter vid inflammatorisk tarmsjukdom fann att nästan alla gällde mesalazin, med en mediantid till diagnos på 2,3 år. Eftersom debuten kan komma långt efter start föreslår författarna njurfunktionskontroll minst var sjätte månad, eftersom nuvarande råd om årlig kontroll kan vara otillräckliga [19].

Immunkontrollpunktshämmare

Gruppen är växande och har ett eget förlopp och en egen handläggning, som beskrivs i avsnittet om AIN orsakad av immunkontrollpunktshämmare längre ned.

Infektioner, systemsjukdomar och idiopatisk AIN

Infektioner (direkt invasion eller reaktiv inflammation), autoimmuna sjukdomar och idiopatiska former svarar tillsammans för ungefär en fjärdedel till en tredjedel av fallen i serierna, med en större andel autoimmunitet hos yngre [12,16]. Systemsjukdomar som ger tubulointerstitiell nefrit är bland annat primärt Sjögrens syndrom, sarkoidos (se extrapulmonell sarkoidos), IgG4-relaterad sjukdom och lupusnefrit. En särskild form är syndromet tubulointerstitiell nefrit och uveit (TINU), som beskrivs i avsnittet om särskilda situationer. Idiopatisk AIN kan vara en lymfoplasmacytisk form med IgG4-positiva plasmaceller, som svarar väl på kortikosteroider [2].

Klinisk bild

Bilden varierar från symtomfri kreatininstegring till systemsjukdom med feber, utslag och ledvärk. Den klassiska trion feber, utslag och eosinofili ses hos en minoritet: hos cirka 10 procent vid antibiotikaorsakad AIN och inte alls vid PPI-orsakad AIN i en serie [5]. I en serie med 60 biopsiverifierade fall hade 51 procent oliguri, 45 procent artralgi, 30 procent feber, 21 procent utslag och 21 procent flanksmärta [14]. Förloppet kan också vara smygande: i en studie av biopsiverifierad AIN uppfyllde bara hälften kriterierna för AKI (kreatininstegring inom 48 timmar till sju dagar), medan över 90 procent hade stigande kreatinin under mindre än tre månader, alltså akut njursjukdom i vidare mening [5]. Det är en vanlig förklaring till att diagnosen blir sen.

Tubulär dysfunktion föregår vanligen fallet i glomerulär filtration och kan vara ett tidigt tecken, särskilt hos icke-oligurisk patient med långsamt stigande kreatinin [2]. Distal tubulär acidos är ett exempel som kan kvarstå trots förbättrad njurfunktion [22]. Misstänk därför AIN hos patienter med långsamt stigande kreatinin och måttlig proteinuri som får läkemedel som är kända utlösare, och glöm inte receptfria NSAID och kosttillskott.

Äldre patienter, som ofta har många läkemedel, har vid AIN oftare högre toppvärde för kreatinin, dialysbehov och underliggande kronisk njursjukdom än yngre [16].

Utredning och diagnostik

Vem ska utredas

Gör en riktad utredning hos alla med akut njurskada eller akut njursjukdom där orsaken inte är uppenbar. KDIGO definierar AKI som kreatininstegring på minst 26,5 µmol/L (0,3 mg/dL) inom 48 timmar, kreatinin som stigit till minst 1,5 gånger utgångsvärdet inom sju dagar eller urinproduktion under 0,5 ml/kg och timme i sex timmar [23]. Utred dessutom stigande kreatinin under veckor till månader som inte passar kriterierna men som kan vara AIN, särskilt hos PPI-användare och vid pågående immunterapi. Allmän handläggning vid AKI beskrivs i akut njurskada och i lathunden för handläggning.

Basal utredning

1. Läkemedelsanamnes med fokus på nystartade läkemedel och dosökningar de senaste dagarna till månaderna, men även långvarig PPI-, NSAID- eller mesalazinbehandling. Fråga om receptfritt, naturläkemedel och kosttillskott.
2. Volymstatus, blodtryck och infektion för att bedöma prerenal orsak och sepsis.
3. Urinsticka, urinsediment och albumin-kreatininkvot (se urinsediment). Glukosuri trots normalt blodsocker, lågt fosfat eller urat i serum hos en patient med nedsatt njurfunktion och bikarbonatbrist talar för tubulär dysfunktion, som kan föregå fallet i filtration [2].
4. Blodprover: kreatinin, urea, elektrolyter inklusive kalium och bikarbonat, CRP, blodstatus med differentialräkning. Vid misstänkt systemsjukdom: ANA, anti-SSA, IgG-subklasser, kalcium och ACE.
5. Ultraljud av njurarna för att utesluta avflödeshinder och bedöma njurstorlek.
6. Kontakta njurmedicin om patienten inte förbättras efter utsättning, om fynden är atypiska eller om steroidbehandling planeras.

Urinfynd

Urinfynd är vägledande men inte specifika. Fynden vid AIN och vid akut tubulär skada överlappar kraftigt: i den prospektiva Yale-studien (32 patienter med AIN och 41 med akut tubulär skada) skilde sig inte urinsedimentet, graden av njursvikt eller blodeosinofilerna åt, och leukocytcylindrar fanns hos 3 procent i båda grupperna [5].

Tabell 2. Urinfynd vid akut interstitiell nefrit och deras diagnostiska värde.

I en kohort av 429 patienter med AKI orsakad av immunkontrollpunktshämmare (AIN i 83 procent av de biopsierade) hade en stor andel ingen pyuri, hematuri eller proteinuri, så ett normalt urinfynd utesluter inte AIN:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {"values": [
    {"fynd": "Protein-kreatininkvot minst 0,3 g/g", "andel": 61.7},
    {"fynd": "Pyuri (minst 10 leukocyter per synfält)", "andel": 57.8},
    {"fynd": "Leukocytesteras minst 1+ på sticka", "andel": 41.3},
    {"fynd": "Blod minst 1+ på sticka", "andel": 39.7},
    {"fynd": "Blodeosinofiler minst 500 per µL", "andel": 16.5}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "fynd", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Protein-kreatininkvot minst 0,3 g/g", "Pyuri (minst 10 leukocyter per synfält)", "Leukocytesteras minst 1+ på sticka", "Blod minst 1+ på sticka", "Blodeosinofiler minst 500 per µL"],
      "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 280, "ticks": false, "domain": false}
    },
    "x": {"field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel av patienterna (procent)", "scale": {"domain": [0, 100]}, "axis": {"grid": true, "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "color": "#0e7490", "size": 18}, "encoding": {"tooltip": [{"field": "fynd", "title": "Fynd"}, {"field": "andel", "title": "Andel (procent)"}]}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 6, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "andel", "type": "quantitative", "format": ".1f"}}}
  ]
}

Figur 2. Urin- och blodfynd hos 429 patienter med AKI orsakad av immunkontrollpunktshämmare. Ingen av markörerna förekom hos mer än två tredjedelar [18].

Blodfynd och biomarkörer

Blodeosinofili är inte diagnostisk: i Yale-materialet var medianantalet 234 per µL vid AIN och 198 vid akut tubulär skada, utan signifikant skillnad [5]. Hos patienter med immunkontrollpunktshämmare hade 16,5 procent minst 500 eosinofiler per µL [18].

Gallium-67-scintigrafi har varit föreslagen men har begränsad diagnostisk nytta [4]. FDG-PET kan visa ökat upptag i njurbarken vid AIN orsakad av immunkontrollpunktshämmare, men det finns bara fallrapporter och otillräckliga data om träffsäkerheten [24].

Urinmarkörer är under utveckling. Urin-TNF-alfa och urin-interleukin-9 förbättrade i en kohort med 218 biopsierade patienter diskrimineringen från AUC 0,62 (läkarens bedömning före biopsi) till 0,84 [7]. Urin-CXCL9 hade AUC 0,94 i två externa valideringskohorter [25], och en prediktionsmodell byggd på rutinmässiga journaldata (kreatinin, urea-kreatininkvot, urinens specifika vikt och proteinuri) nådde AUC 0,73 till 0,74, med 0,84 när markörerna lades till [26]. Ingen av dessa markörer är i dag tillgänglig i klinisk rutin, och de ersätter inte biopsi.

Njurbiopsi

Njurbiopsi är den enda säkra diagnostiken. Histologiskt ser man ett interstitiellt infiltrat av främst lymfocyter och monocyter/makrofager, ofta med eosinofiler och plasmaceller, interstitiellt ödem och tubulit. Tubulär skada och fibros förekommer i varierande grad [2,5]. Eosinofiler saknas ofta vid NSAID-orsakad AIN, och granulom ses ibland, framför allt vid antibiotika [3]. Bedömningen är inte entydig: i Yale-studien var tre patologer eniga om AIN i 41 procent av de 79 fall som hade AIN i det officiella biopsisvaret, och en majoritet omklassificerade 30 procent som icke-AIN [5].

När biopsi är aktuellt. Beslutet fattas av nefrolog och vägs mot risken. Biopsi är motiverad när diagnosen är oklar, när fynden är atypiska (nefrotisk proteinuri, hematuri med erytrocytcylindrar, extrarenala tecken på systemsjukdom), när njurfunktionen inte förbättras efter utsättning av läkemedlet och när kortikosteroider eller annan immunsuppression planeras och diagnosen behöver säkras [2,5]. Vid AKI orsakad av immunkontrollpunktshämmare är empirisk steroidbehandling utan biopsi acceptabel enligt riktlinjer om andra orsaker är uteslutna och glomerulär sjukdom inte misstänks, medan biopsi främst övervägs vid steroidrefraktär sjukdom eller atypisk bild [22,24]. Fördröjd diagnos och behandling ger mer interstitiell fibros [8].

Risken för komplikationer är större hos inneliggande patienter med akut njursjukdom än vad som tidigare angetts. I Yale-kohorten med 159 inneliggande patienter behövde 8 procent transfusion, 2 procent angiografisk eller annan intervention och 7 procent hade medelstort eller stort hematom; kvinnligt kön, lågt trombocytantal och högt urea var förknippade med transfusion [27].

Differentialdiagnoser

Tabell 3. Differentialdiagnoser till akut interstitiell nefrit.

Handläggning

flowchart TD
A["Stigande kreatinin över dagar till veckor<br>utan uppenbar orsak"] --> B["Bedöm volymstatus och blodtryck,<br>ultraljud för avflödeshinder"]
B --> C["Läkemedelsanamnes: nystartade läkemedel, PPI, NSAID,<br>antibiotika, receptfritt och kosttillskott"]
C --> D["Urinsticka, sediment, albumin-kreatininkvot,<br>elektrolyter, bikarbonat, blodstatus"]
D --> E["Sätt ut misstänkt läkemedel och andra läkemedel<br>som kan orsaka AIN"]
E --> F["Kontakta njurmedicin tidigt"]
F -->|Kreatinin förbättras snabbt efter utsättning| G["Sannolik läkemedelsorsakad AIN utan steroider:<br>tät uppföljning av kreatinin"]
F -->|Ingen förbättring, atypiska fynd<br>eller steroider övervägs| H["Njurbiopsi om inga hinder<br>och diagnosen påverkar behandlingen"]
H -->|AIN bekräftad eller starkt misstänkt| I["Kortikosteroid, helst inom en vecka<br>från diagnos, tillsammans med nefrolog"]
H -->|Annan diagnos| J["Handläggning enligt diagnos"]
I --> K["Utvärdera svar efter 1 till 2 veckor,<br>trappa ned över totalt 4 till 6 veckor"]
G --> L["Kontrollera njurfunktion och urin efter 3 månader"]
K --> L

Figur 4. Handläggning vid misstänkt akut interstitiell nefrit. Förenklad efter Perazella och Markowitz, Praga och González samt Raghavan och Eknoyan [1,2,4].

Behandling

Utsättning av läkemedlet

Att identifiera och sätta ut det misstänkta läkemedlet är den viktigaste åtgärden [2,4]. Sätt samtidigt ut andra kända utlösare där det går (PPI, NSAID, antibiotika), eftersom flera läkemedel ofta samverkar och ett byte inom samma klass inte är säkert [3]. Behandla underliggande infektion och systemsjukdom. Undvik vidare nefrotoxiner och justera doser efter njurfunktionen. Dialys behövs hos de patienter som utvecklar uremi, hyperkalemi eller överhydrering.

Notera läkemedlet som misstänkt biverkning i journalen, och rapportera biverkningen till Läkemedelsverket. Reaktionen är inte dosberoende och kan återkomma vid ny exponering, så patienten bör informeras om att undvika preparatet och, vid misstanke om klasseffekt, läkemedelsklassen [3,13].

Kortikosteroider

Evidensen för kortikosteroider är observationell och motstridig. Randomiserade studier vid läkemedelsorsakad AIN saknas [28].

Tabell 4. Studier av kortikosteroider vid akut interstitiell nefrit.

Samlad bedömning: kortikosteroider förefaller hjälpa åtminstone en del av patienterna, särskilt när de startas tidigt, men urvalsbias är sannolik, eftersom det ofta är de som inte förbättras efter utsättning som får steroider [2]. Praga och González anger att steroidstart inom sju dagar från diagnos förbättrar återhämtningen, och Raghavan och Eknoyan anger att steroider särskilt bör övervägas vid kvarstående njurskada efter utsättning och vid fibros, makrofaginfiltrat eller granulom i biopsin [1,2].

Rekommenderad praxis i översikter, med hänvisning till att evidensen är svag, är därför:

Tabell 5. Behandling av läkemedelsorsakad akut interstitiell nefrit. Doser enligt studier och översikter, inte enligt en enhetlig riktlinje.

Fördelen vägs mot biverkningarna. Uteslut aktiv infektion innan start, särskilt när infektionen kan vara orsaken till AIN [2]. Kortikosteroider ger bland annat hyperglykemi, infektionsrisk och blodtrycksstegring, och patienter med diabetes behöver tätare glukoskontroll; se glukokortikoider hos vuxna. I den colombianska kohorten förekom biverkningar hos 20 procent, något oftare i steroidgruppen, och biverkningar är sannolikt underrapporterade i studierna [10,11].

Steroidsparande behandling

Mykofenolatmofetil har rapporterats hos åtta patienter med steroidresistent AIN, varav fem kunde avsluta behandlingen; underlaget är litet [30]. Vid TINU har immunsuppressiva läkemedel som azatioprin använts, mest vid steroidresistens eller som steroidsparande alternativ [31].

Stödjande behandling

Korrigera volymstatus, undvik nefrotoxiner och hypotension, behandla elektrolyt- och syrabasrubbningar och dosjustera läkemedel efter njurfunktionen. Se artikeln om akut njurskada.

AIN orsakad av immunkontrollpunktshämmare

Immunkontrollpunktshämmare (PD-1-hämmare som pembrolizumab [Keytruda], nivolumab [Opdivo] och cemiplimab [Libtayo], PD-L1-hämmare som atezolizumab [Tecentriq], durvalumab [Imfinzi] och avelumab [Bavencio], samt CTLA-4-hämmaren ipilimumab [Yervoy]) har blivit en viktig orsak till AIN. Preparaten förstärker T-cellsaktiviteten och kan bryta självtoleransen, så att T-celler angriper njuren. Samtidig exponering för PPI, NSAID eller antibiotika kan fungera som en andra träff [24].

Förekomst och riskfaktorer. AKI orsakad av immunkontrollpunktshämmare drabbar omkring 2 till 5 procent, högre vid kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare (cirka 5 procent) [22,32]. Lägre eGFR vid start, PPI-användning och kombinationsbehandling var oberoende riskfaktorer i en kohort med 138 fall [17]. I den största kohorten (429 fall från 30 centra) var lägre eGFR, PPI och tidigare eller samtidiga extrarenala immunrelaterade biverkningar riskfaktorer [18]. De flesta fall av AKI hos patienter med cancer har dock inte immunologisk orsak: volymförlust, sepsis och andra nefrotoxiner är vanligare [22].

Klinisk bild och histologi. Mediantiden till njurskada var 14 till 16 veckor efter start, men 11 procent drabbades efter mer än ett år, och AKI kunde debutera från dagar till långt efter sista dos [17,18,22]. Ungefär hälften hade pyuri, de flesta hade subnefrotisk proteinuri, 43 procent hade extrarenala immunrelaterade biverkningar och 69 procent fick samtidigt ett annat läkemedel som kan orsaka AIN [17]. PPI var vanligast bland dem [18]. Akut tubulointerstitiell nefrit var den vanligaste skadan (83 procent av de 151 biopsierade i den största kohorten, 93 procent av 60 i den tidigare), men cirka 1 av 6 hade annan primär skada, till exempel glomerulonefrit [17,18]. I en tidig serie om 13 biopsierade patienter hade 3 av de 12 med tubulointerstitiell nefrit granulomatösa drag [33].

Behandling. Gör uppehåll i immunterapin, sätt ut samtidiga AIN-framkallande läkemedel (framför allt PPI) och inled kortikosteroider [24,32]. Handläggningen följer onkologiska riktlinjer (ASCO 2021, ESMO 2022), som graderar njurpåverkan efter kreatininstegring [34,35]. Doserna nedan kommer från två översikter [22,24]. I den ena anges prednison 0,5 till 1 mg/kg och dygn vid grad 2 och 1 till 2 mg/kg vid grad 3 (NCCN), med nedtrappning över 4 till 6 veckor, medan den andra anger 0,8 till 1 mg/kg upp till 60 mg i 1 till 2 veckor och intravenös pulsbehandling vid stadium 3 [22,24]. I den stora kohorten behandlades 82 procent med kortikosteroider (median startdos 60 mg prednisonekvivalenter), 100 fick intravenös pulsdos, och tiden till nedtrappning till 10 mg var i median 41 dagar [18].

Tidig behandling hänger ihop med bättre utfall: steroider inom 14 dagar efter AKI-diagnos gav en justerad oddskvot för njurfunktionsåterhämtning på 2,64 (95 procents konfidensintervall 1,58 till 4,41), och bland dem som fick steroider gav start inom tre dagar bättre chans till återhämtning än senare start (oddskvot 2,09) [18]. Av patienterna återhämtade sig 64 procent; i Cortazars kohort sågs full, partiell och utebliven återhämtning hos 40, 45 respektive 15 procent [17,18]. Vid relaps eller refraktär sjukdom har infliximab (80 procent varaktig remission i en serie om tio) och mykofenolat använts på specialistbeslut, men underlaget är litet [22,24].

Återupptagande av immunterapi. ASCO rekommenderar permanent utsättning vid grad 3 eller högre, medan NCCN medger återupptagande efter minst två månaders uppehåll vid avläkt grad 2 till 3 [24]. I den stora kohorten återinsattes immunterapi hos 121 av 429 (28 procent), och 16,5 procent av dem fick ny AKI. I den tidigare kohorten återinsattes 22 procent, och 23 procent av dessa fick ny AKI [17,18]. Överlevnaden skilde sig inte mellan dem som återinsattes och dem som inte gjorde det, men patienterna valdes ut, och dem med ny AKI hade högre dödlighet (60 mot 32 procent) [18]. Beslutet fattas av onkolog och nefrolog tillsammans. Om dubbelblockad var orsaken föredras enkelblockad, och byte från PD-(L)1-hämmare till CTLA-4-hämmare avråds [24]. Hos patienter med immunterapi hade AKI som bedömdes bero på AIN lägre dödlighet än annan AKI (justerad riskkvot 0,44), men AIN definierades där med en prediktionsmodell och inte med biopsi [36].

Särskilda situationer

Äldre. Äldre har mer läkemedelsorsakad AIN, oftare PPI och penicillin som utlösare, högre toppvärde för kreatinin, oftare dialysbehov och mer samtidig kronisk njursjukdom. Ändå återhämtade sig 86 procent delvis eller fullständigt inom sex månader, och kortare tid till steroidstart hängde ihop med bättre återhämtning [16].

Tubulointerstitiell nefrit och uveit (TINU). TINU är en sällsynt form med både njur- och ögoninflammation, utan annan systemsjukdom. I en systematisk översikt av 592 fall var medianåldern 17 år, 65 procent var kvinnor, uveiten kom efter njurdebuten hos 52 procent och var oftast främre (65 procent) och bilateral (88 procent). Vuxen ålder och bakre uveit eller panuveit hängde ihop med högre risk för kronisk njursjukdom [37]. I en metaanalys hade 40 procent eGFR under 90 ml/min/1,73 m² vid uppföljning, och 70 procent behandlades med glukokortikoid som monoterapi, men prospektiva studier saknas [31]. Uveiten kan vara symtomfri, så vid idiopatisk AIN bör man överväga ögonundersökning [2].

Systemsjukdomar. Hos patienter med Sjögrens syndrom, sarkoidos, IgG4-relaterad sjukdom eller SLE styrs behandlingen av grundsjukdomen enligt respektive artikel (Sjögren, sarkoidos, IgG4-relaterad sjukdom).

Pågående behandling med mesalazin. Rutinmässig njurfunktionskontroll är viktig, och författarna till en översikt föreslår kontroll minst var sjätte månad [19].

Uppföljning och prognos

Prognosen är i regel god om diagnosen ställs tidigt. I en översikt går njurfunktionen tillbaka till utgångsnivån hos 60 till 65 procent, delvis kvarstående nedsättning ses hos 10 till 20 procent och oåterkallelig skada hos 5 till 10 procent, och ungefär var tredje patient behöver dialys [2]. I Mayo-serien hade 49 procent av de steroidbehandlade patienterna med läkemedelsorsakad AIN fullständig återhämtning efter sex månader, 39 procent partiell och 12 procent ingen, och längre läkemedelsexponering och längre tid till steroidstart gav sämre utfall [12]. Andra prognostiska faktorer är hög ålder, oliguri och dialysbehov, förekomst av fibros eller granulom i biopsin och befintlig kronisk njursjukdom [2,9]. Uppskattningar av andelen som utvecklar kronisk njursjukdom ligger kring 40 till 60 procent [5].

Praktisk uppföljning:

• Följ kreatinin tätt under behandling och nedtrappning.
• Kontrollera kreatinin, eGFR och albumin-kreatininkvot efter tre månader efter akut njurskada, enligt KDIGO [23], och därefter vid kvarstående nedsättning enligt riktlinjerna för kronisk njursjukdom.
• Fortsatt tubulär dysfunktion, till exempel distal tubulär acidos, kan kvarstå trots förbättrad filtration och kräver bikarbonatkontroll [22].
• Dokumentera läkemedelsöverkänsligheten i journal och informera patienten.
• Undvik återinsättning av misstänkt läkemedel och, när det finns en klasseffekt, hela läkemedelsklassen [3].
• Kontrollera blodtryck och behandla enligt riktlinjer för njursjukdom.

När remittera eller kontakta njurmedicin

• Misstänkt AIN hos patient med AKI, särskilt vid stigande kreatinin trots utsättning av misstänkt läkemedel.
• Kvarstående eller försämrad njurfunktion trots utsättning.
• Behov av biopsi eller start av kortikosteroider eller annan immunsuppression.
• Nefrotisk proteinuri, dysmorfa erytrocyter eller erytrocytcylindrar, eller tecken på systemsjukdom (uveit, artrit, kutana fynd).
• Pågående immunterapi mot cancer: kontakta njurmedicin och onkolog tidigt, så snart misstanken väcks.
• Dialysbehov, hyperkalemi, uremi eller överhydrering.

Vanliga frågor

Kan man ställa diagnosen AIN utan njurbiopsi?

Inte säkert. Ingen klinisk bild eller något laboratorieprov kan ersätta biopsi: läkares bedömning före biopsi har låg träffsäkerhet, och urinfynd och eosinofiler skiljer inte AIN från akut tubulär skada [5,7]. Ibland behandlas patienter empiriskt, särskilt vid AKI orsakad av immunkontrollpunktshämmare där riktlinjerna accepterar det när andra orsaker uteslutits, men beslutet tas av nefrolog [24].

Hjälper det att mäta eosinofiler i urinen?

Nej. I ett material med 566 biopsierade patienter hade testet vid gränsen 1 procent en sensitivitet på 31 procent och en specificitet på 68 procent, och sannolikhetskvoterna låg nära 1 [6]. Det flyttar inte sannolikheten för AIN åt något håll. Beställ det inte rutinmässigt.

Hur länge ska prednisolon ges vid AIN?

Tidsramen anges i översikter till cirka 4 till 6 veckor med nedtrappning, men underlaget är observationellt [2,9,24]. I en spansk serie gav högdosbehandling i tre veckor eller total behandlingstid över åtta veckor inte bättre återhämtning [9]. Om ingen förbättring ses efter ungefär fyra veckor bör behandlingen avbrytas eller trappas ned snabbt [2].

Får patienten ta läkemedlet igen?

Nej, normalt inte. Läkemedelsorsakad AIN är en överkänslighetsreaktion som återkommer vid ny exponering, och för vissa grupper (NSAID, PPI) är det en klasseffekt [3,13]. Undantaget är immunterapi mot cancer, där onkolog och nefrolog gemensamt kan välja att återinsätta efter vägning av nytta och risk [18,24].

Ska patienter på immunterapi ha PPI?

Samtidig PPI är en riskfaktor för AIN under immunterapi, så indikationen bör omprövas och PPI sättas ut om den saknar tydlig indikation [17,18].

Hur skiljer man AIN från akut tubulär skada?

Med tillgängliga kliniska prover går det inte: sedimentet, urinproteinet, blodeosinofiler och graden av njursvikt överlappar [5]. Misstanken stärks av nytt eller långvarigt läkemedelsintag med känd risk, extrarenala tecken (feber, utslag, ledvärk) och avsaknad av hypotension eller sepsis, men biopsi avgör.

Källor

1. Praga M, González E. Acute interstitial nephritis. Kidney Int 2010. PMID: 20336051
2. Raghavan R, Eknoyan G. Acute interstitial nephritis: a reappraisal and update. Clin Nephrol 2014. PMID: 25079860
3. Perazella MA, Rosner MH. Drug-induced acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2022. PMID: 35273009
4. Perazella MA, Markowitz GS. Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol 2010. PMID: 20517290
5. Moledina DG, Parikh CR. Differentiating acute interstitial nephritis from acute tubular injury: a challenge for clinicians. Nephron 2019. PMID: 31203275
6. Muriithi AK, Nasr SH, Leung N. Utility of urine eosinophils in the diagnosis of acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2013. PMID: 24052222
7. Moledina DG m.fl. Urine TNF-α and IL-9 for clinical diagnosis of acute interstitial nephritis. JCI Insight 2019. PMID: 31092735
8. González E m.fl. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008. PMID: 18185501
9. Fernandez-Juarez G m.fl. Duration of treatment with corticosteroids and recovery of kidney function in acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2018. PMID: 30397027
10. Yu Y m.fl. A systematic review of treatment for acute interstitial nephritis. Kidney Int Rep 2025. PMID: 40814598
11. Rodelo-Ceballos J m.fl. Effect of glucocorticoid use in patients with biopsy-proven acute interstitial nephritis: insights from a Colombian cohort. Int J Nephrol 2025. PMID: 40291954
12. Muriithi AK m.fl. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis 2014. PMID: 24927897
13. Raghavan R, Shawar S. Mechanisms of drug-induced interstitial nephritis. Adv Chronic Kidney Dis 2017. PMID: 28284381
14. Clarkson MR m.fl. Acute interstitial nephritis: clinical features and response to corticosteroid therapy. Nephrol Dial Transplant 2004. PMID: 15340098
15. Wilson GJ m.fl. The increasing rates of acute interstitial nephritis in Australia: a single centre case series. BMC Nephrol 2017. PMID: 29089041
16. Muriithi AK m.fl. Clinical characteristics, causes and outcomes of acute interstitial nephritis in the elderly. Kidney Int 2015. PMID: 25185078
17. Cortazar FB m.fl. Clinical features and outcomes of immune checkpoint inhibitor-associated AKI: a multicenter study. J Am Soc Nephrol 2020. PMID: 31896554
18. Gupta S m.fl. Acute kidney injury in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer 2021. PMID: 34625513
19. Moss JG m.fl. 5-ASA induced interstitial nephritis in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review. Eur J Med Res 2022. PMID: 35488310
20. Campbell RE, Chen CH, Edelstein CL. Overview of antibiotic-induced nephrotoxicity. Kidney Int Rep 2023. PMID: 38025228
21. Blank ML m.fl. A nationwide nested case-control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump inhibitor use. Kidney Int 2014. PMID: 24646856
22. Seethapathy H, Herrmann SM, Sise ME. Immune checkpoint inhibitors and kidney toxicity: advances in diagnosis and management. Kidney Med 2021. PMID: 34939017
23. Kellum JA, Lameire N. Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (Part 1). Crit Care 2013. PMID: 23394211
24. Rao Ullur A m.fl. Immunotherapy in oncology and the kidneys: a clinical review of the evaluation and management of kidney immune-related adverse events. Clin Kidney J 2023. PMID: 37261008
25. Moledina DG m.fl. Identification and validation of urinary CXCL9 as a biomarker for diagnosis of acute interstitial nephritis. J Clin Invest 2023. PMID: 37395276
26. Moledina DG m.fl. Development and external validation of a diagnostic model for biopsy-proven acute interstitial nephritis using electronic health record data. Nephrol Dial Transplant 2022. PMID: 34865148
27. Moledina DG m.fl. Kidney biopsy-related complications in hospitalized patients with acute kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2018. PMID: 30348813
28. Quinto LR, Sukkar L, Gallagher M. Effectiveness of corticosteroid compared with non-corticosteroid therapy for the treatment of drug-induced acute interstitial nephritis: a systematic review. Intern Med J 2019. PMID: 30129289
29. Badurdeen Z m.fl. Randomized control trial of prednisolone and doxycycline in patients with acute interstitial nephritis of unknown aetiology. Trials 2023. PMID: 36600250
30. Preddie DC m.fl. Mycophenolate mofetil for the treatment of interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2006. PMID: 17699278
31. Southgate G, Clarke P, Harmer MJ. Renal outcomes in tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Nephrol 2023. PMID: 36396848
32. Barbir EB, Kitchlu A, Herrmann SM. Immune checkpoint inhibitor-associated nephritis: treatment standard. Nephrol Dial Transplant 2024. PMID: 39138117
33. Cortazar FB m.fl. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int 2016. PMID: 27282937
34. Schneider BJ m.fl. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol 2021. PMID: 34724392
35. Haanen J m.fl. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022. PMID: 36270461
36. Baker ML m.fl. Mortality after acute kidney injury and acute interstitial nephritis in patients prescribed immune checkpoint inhibitor therapy. J Immunother Cancer 2022. PMID: 35354588
37. Regusci A m.fl. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2022. PMID: 33561271